Metabolik Aciller Tümör Lizis

TPHD Pediatrik Hematoloji Destek ve Aciller Eğitim Programı Metabolik Aciller Tümör Lizis 14 Ocak 2012 Ankara Çocuk Hematolojisi ve Onkolojisi Prof. Dr. Murat SÖKER Dicle Üni. Tıp Fakültesi Çocuk Hematolojisi/Onkolojisi msoker@dicle.edu.tr 1

Hiperlökositoz Metabolik Aciller Tümör Lizis Sendromu 2

Hiperlökositoz/Akış Şeması Tanım Sıklık Risk Faktörleri Patogenez Klinik Laboratuvar Tedavi Prognoz Sonuç 3

Tanım Perifer Beyaz Küre > 100.000/mm³ Klinik hiperlökositoz > 200.000/mm³ AML >300.000 /mm³ ALL & KML Lösemik blastlar ve anormal endotel arasında adezif reaksiyon, lökostaz, tromboz ve sekonder kanama görülebilen tablo *Cortelaz et al. J Clin. Onc. 843;550-62,1990. 4

Sıklık Pediatrik % 9-13 ALL % 5-22 AML % 100 KML Adult % 10-30 ALL % 5-13 AML *Lanzkowsky P.M of Ped. Hematol and Oncol, 2011,p:120. **Porcu P et al. Leuk Lymphoma 2000; 39:1 18. Hoelzer et al.. Blood 1988; 71:123 131. 5

Risk Faktörleri AML Yaş<1 FAB M4,M5 APL mikrogranüler varyant (M3v) İnv(16)(p13q22) 11q23 Kromozom 6 anomalileri ALL Yaş<1 (infant ALL) t(1;19) Erkek cinsiyet T-cell fenotip (mediastinal kitle) Lösemik hücre ploidy < 50 11q23 Ph (+) ALL *Porcu P et al. Ther Apher. 2002;6:15-23 **Majhail NS, Cleveland J of Medicine 71, 8, 2004 ** *Cuttnerr J et al. Am J Med 1980,69:555 6

Risk ERKEN (ilk hafta) MORTALİTE & MORBİDİTE (% 20-40*) Pulmoner lökostaz SSS kanaması/tromboz Metabolik düzensizlik, TLS. *Porcu P. Ther Apher 2002; 6:15 23. **Bug et al. Transfusion 2007; 47:1843 7

Patogenez Hiperlökositoz Kan viskozitesi artış Lökosit kümelenmesi Lokal hipoksemi Trombus oluşumu Endotel hasarı Kanama İnfarkt *Azaulay et al. Am J Respir Crit Care Med 2003; 167:1329 8

Patofizyoloji İki Ana Teori 1. Artmış kan viskositesi, blastların deforme özelliği, kan akımı bozulması (diüretik ve eritrosit tx tabloyu ağırlaştırır) 2. Lokal hipoksemi, metabolik aktivite artışı, sitokin salınımı( TnF-a,IL1-b,CD56) ve dolayısı ile endotel hasarı oluşumu, blastların invazyonu. *Stucki, A, et al Blood 2001; 97:2121 9

O2 tüketimi, dolaşım yavaşlaması: Doku hipoksisi Akım yönü 10

Hipoksi kanamaya yol açabilir 11

Klinik-Patoloji Lökostaz ve trombus oluşumu Hiperviskozite Tümör lizis sendromu 12

Lökostaz (Semptomatik hiperlökositoz) Klinikopatolojik sendrom Lösemik blastların membranında adezyon moleküllerinin fazla miktarda bulunması blastları yapışkan hale getirir. Lökosit sayısal yüksekliği kapiller düzeyde kan akışkanlığı ciddi ölçüde bozar. Çevre kanındaki akışkanlığın hiperlökositoz sırasında değişmesi, Hücre sayısının fazla miktarda olması, Hücre membranının şekil değiştirebilme özelliği ile ilişkili 13

Myeloblast Lenfoblast Myeloblast ve monoblastlar, lenfoblastlara göre daha az deforme,daha büyük ve damara adezyon yeteneği daha fazla 14 olması lökostaz ve tromboz riskini AML de ALL ye göre artırır. -50

Lökostaz Miyeloid lösemide lenfositik lösemiye göre daha düşük lökosit sayısına rağmen kan akışkanlığı daha hızla bozulur. AML: İKK,tromboz, pulmoner kanama, lökostaz ALL: Metabolik değişiklikler,tls. Hücrelerin sayıca fazla olmaları ve şekil değiştirmemeleri nedeni ile kümeleşerek kapillerde kan akımına engel oluşturmaları kapillerin suladığı organda gerekli malzemelerin temininde aksama (hipoksi ) Metabolik açığa çıkan maddelerin uzaklaştırılamamasına (hiperasidite ) yol açar. *Stucki A, Blood 2001; 97:2121 2129. * * Nathan D. Hematology of Infancy and Childhood,1998. 15

Beyaz Pıhtı Hipoksemi Kanama LÖKOSTAZ (Beyaz pıhtı) Hipoksemi ile ilişkili doku düzeyinde toksisite Endotel Hasarı Blast endotel invazyonu 16

Hiperviskozite Sendromu Lökostaz özellikle kapiller kan akımından hızla etkilenen organlarda Beyin (%40) Akciğer (%30) Kalp kan akımının bozulması, hiperviskozite sendromu olarak isimlendirilen klinik tablo *Lester et al. Am J Med 1985; 79:43. 17

Hiperviskozite Viskozite artışına neden olan faktörler Hematokrit Viskozite Plazma proteinleri Lökokrit 18

Hiperviskozite Semptomları A- Kan akımının yavaşlaması Doku hipoksisi ve asidoz Halsizlik, yorgunluk Eklem, kemik ve karın ağrıları Baş dönmesi, baş ağrısı Dispne Görme bulanıklığı, Papilödem, Nistagmus İşitme kayıpları Konfüzyon, Ajitasyon Siyanoz B- Kalbin iş yükünün artması, kalp yet. bulguları 19

Anemi Lökositozlu bir hastada anemi de bulunması kan akışkanlığını kısmen düzeltmeye yönelik tamamlayıcı bir mekanizma olarak yardımcı olur. Eritrositlerin şekil değiştirebilme özellikleri lökositlere göre daha fazladır. Ancak eritrosit tx, hiperlökositoz nedeniyle varolan hiperviskoziteyi daha da tehlikeli hale getirir. 20

Hiperviskosite Sendromu SSS Asemptomatik Baş ağrısı, uyanıklık kusuru, konvulziyon, kafa içi kanama, stroke Göz Görme keskinliğinin azalması, papilla ödemi, retina kanaması, Böbrek serum kreatinin ve üre artışı, Oliguri,anuri Akciğer Nefes darlığı, takipne Dispne,asidoz,siyanoz Grafi: Emboli veya pnömoni bulguları Diğer Priapizm daktilit Lowe EJ. Pediatr Blood Cancer 2005; 44:1-6 21

Serebral lökostaz Bulgular Mental durum değişik. Konfüzyon-somnolans-stuporkoma Konvülsiyonlar Fokal nörolojik defisit İKK İnme 22

Pulmoner lökostaz Semptomlar Hafif dispne- ciddi resp. distres Takipne, Hipoksemi, siyanoz Asidoz, Korpulmonale Grafi bulguları Diffüz interstisyelalveolar infiltratlar 23

Olgu -1 24

Olgu-1 25

Olgu-2 26

Olgu-2 27

Olgu-3 28

Olgu-3 29

Laboratuvar Beyaz küre artışı Trombositopeni Kuagulopati (DIC) %40 Tümör lizis sendromu (spontan %10) Serum Elektrolit Ürik Asit, fosfat, kalsiyum düzeyleri Böbrek fonksiyon testleri Kuagulasyon profili *Porcu P. Ther Apher 2002; 6:15 23. 30

Laboratuvar 31

Tedavi Hiperlökositoz TLS Hiperlökositoz acil durumdur 32

Tedavi Optimal Tedavi Açık değil? DESTEKLEYİCİ TEDAVİ LÖKOSİTOREDÜKSİYON KRANİYAL IŞINLAMA 33

Destekleyici Tedavi İntravenöz hidrasyon 3 Lt/m²/gün. Aldığı-çıkardığı izlenerek artırılabilir. Allopurinol veya rekombinant urat oksidaz (rasburicase) Metabolik, elektrolit ve pıhtılaşma kusurunu düzeltmek 34

Destekleyici Tedavi-Tx Platelet <20.000/mm3 Tx. Hb seviyesi 7-8 gr/dl Kanama riski ve bu kanama ile gelişebilecek aneminin yaşamla bağdaşabilirliği göz önüne alınmak koşulu ile anemi lökosit sayısı azaltılmadan önce düzeltilmemelidir!. Pıhtılaşma faktör eksik. TDP önerilir 35

1. Kemoterapi Lökositoredüksiyon İndüksiyon kemoterapisi Prednizonla sitoredüksiyona başlanır: (0.1)-0.2 - (0.5) mg/kg/gün. Tedavi, klinik yanıt, TLS ve metabolitlerin idrarla itrah edilişine göre düzenlenir. Hidroksiure (50-100mg/kg/g 3-4 doz, 24-48 saat içinde Beyaz Küre %50-60 azalma) 2. Lökoferez / Exchange tx. *Porcu P, et al.leukocytoreduction for acute leukemia. Ther Apher 2002; 6:15 23. 36

İnduksiyon Kemoterapisi * Ozdemir MA. et al. Acta Haematol. 121(1):56-62, 2009. 37

Beyaz küresi 100 000/mm3 üzerinde 15 ALL hastası * Ozdemir MA. et al. Acta Haematol. 121(1):56-62, 2009. 38

WBC Counts of Patients İnduksiyon Kemoterapisi Düşük-doz prednizone: 1. gün 6 mg/m2/gün devamlı infüzyon 2. gün 12mg/m2/gün devamlı infüzyon 3. gün 24mg/m2/gün devamlı infüzyon 4. gün 48mg/m2/gün devamlı infüzyon 5. Gün (60 mg/m2/g) B 400 350 300 250 200 150 100 50 0 Initial 1 2 3 5 7 1. Gün %34.4 Days from Start of Treatment 2. Gün %56.9 3.Gün %76.6 5. Gün %93.1 * Ozdemir MA. et al. Acta Haematol. 2009;121(1):56-62. 39

Lökoferez Lökositoredüksiyon Acil Lökostaz, TLS önleme ve tedavi Terapötik lökoferez Profilaktik lökoferez Lökosit sayısının aferez cihazı aracılığı ile azaltılması blastlardan arındırılmış plazmanın geri verilmesi Ne zaman başlanmalı? Lösemik blast tipi (blast sayısı, büyüklüğü, şekil değiştirebilme özelliği, lökostaz oluşturabilme özelliği) Lökostaz *Porcu P, et al.leukocytoreduction for acute leukemia. Ther Apher 2002; 6:15 23. Beşışık S.Turkiye Klinikleri J Int Med Sci 2005, 1(19):45-49 40

Lökoferez işlemi Kateter Diyaliz tipi kateterler: (Quinton, Broviac vb ) Periferik venöz yollar çocuklarda nadiren kullanılabilir. Antikoagulan: ACD 41

Lökositoredüksiyon Lökoferez : % 48-62 Standart tedavi şekli mi? Hiperlökositoz sırasında kan akışkanlığını bozmamak için verilemeyen kan ürünlerinin infüzyonuna kolaylık sağlar Pahalı Küçük çocuklarda uygulama zorluğu (yüksek vücut dışı dolaşım hacmi gereksinimi) Her hastanede olmaması (ekip,alt yapı ) ve her saatte uygulanamaması Kanamaya eğilim artışı (trombositopeni ) Aynı anda sitoredüktif ted. uygulanmaz ise ribaund olabilir. APML de önerilmez (Kuagulopati artışı, venöz tromboz) Uzun süreli sağ kalım üzerine etkisi yok *Porcu P, et al.leukocytoreduction for acute leukemia. Ther Apher 2002; 6:15 23. 42

Maurer HS, The effect of initial management of hyperleukocytosis on early complications and outcome of children with acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol. 1988 ;6(9):1425-32. Elektrolit anormallikleri lökoferez uygulanan hastalarda daha az. 43

70/297 AML-83 4 ( 2 lökoferez, 2 exchange tx) 36/282 AML-83 sonrası dönem. 20 ( 16 lökoferez, 4 exchange tx) *İnaba H. Cancer 2008, 113(3):522-9. 44

Exchange transfüzyon % 52-66 Çocukluk çağında, yenidoğanın hemolitik hastalığında uygulanan kan değişimi gibi tek damar yoluna bağlı üçlü yollu musluk sistemi ile, el ile uygulama önerilmekte. Toplam exchange volümü: Ort: 100-150 ml/kg Exchange kanı: Uygun gruptaki taze eritrosit süspansiyonu. (5 günden eski olmamalı, CMV (-), 30 Gy ile ışınlanmış olmalı). İşlem süresi uzun Enfeksiyon riski.. *Creutzig U,et al. J Clin Oncol 2004;22:4384-93. 45

Exchange Tx 46

Exchange Tx 47

Exchange Tx K 48

Exchange Tx 49

Exchange tx? Lökoferez? Bunin ve arkadaşları exchange tx 12 çocuk, lökoferez 23 çocuk Her iki işlem eşit etkili (periferik lökositozda median %60 azalma) ve emniyetli İntraserebral ve pulmoner komplikasyonlar üzerine olan etkileri hakkında yeterli bilgi yok. * Bunin et al. Med Pediatr Oncol. 1987;15(5):232-5. 50

Endikasyon? Hastaya göre Lökosit sayısı klinik duruma göre daha az önem taşır. Özellikle hipoksi gibi pulmoner ve/veya serebral semptomların varlığında erkenden uygulanmalıdır. Semptom yoksa ve prednizona çabuk yanıt alındı ise lökosit sayısı çok yüksek hastalarda konzervatif tedavi başarı ile uygulanabilir. Lökosit sayısının < 500.000 /mm3 olduğu hallerde prednizon ile kontrollü bir sitoredüksiyon sağlanabilir. Endikasyon (+) küçüklerde exchange tx lökofereze tercih edilmeli. *Lester et al. Am J Med 1985; 79:43. **Porcu P. Ther Apher 2002; 6:15 23. 51

Kraniyal Işınlama Kraniyal ışınlama Düşük Doz: 400cGy tek fraksiyon Amaç: SSS kanaması önleme Endikasyon tartışmalı? Nelson SC, Am J Pediatr Hematol Oncol 1993;15:351-5. 52

Prognoz 53

Beyaz küresi 200 000/mm3 üzerinde 178 ALL hastası Lowe EJ, Pui CH. Pediatr Blood Cancer. 2005;44:1-6. 54

Beyaz küresi 200 000/mm3 üzerinde 178 ALL hastası %38 hastaya lökoferez, %14 hastaya exchange tx uygulanmış. Lowe EJ, Pui CH. Pediatr Blood Cancer. 2005;44:1-6. 55

Beyaz küresi 200 000/mm3 üzerinde 178 ALL hastası Lowe EJ, Pui CH. Pediatr Blood Cancer. 2005;44:1-6. 56

Prognoz 47 ALL, Ort. Yaş: 5, BK: 495000/mm3 % 5 Res. distress, %6 Nörolojik komp., %3 ABY, %12 Kuagulopati, %32 Metabolik boz. Mortalite: %11 (ilk 15 gün) *Irken G ve ark. Turk J Hematol 2006;23:142-146 57

Sonuç Hiperlökositoz acil yaklaşım İntravenöz sıvı, allopurinol, kuagulopati ve trombositopeniyi düzeltme standart yaklaşım. İnduksiyon kemoterapisi en kısa sürede başlanmalı. Lökoferez uygulanmalı (merkezde mevcut ise) Başlama, devamlılık ve durdurma zamanı için kanıta dayalı klavuz 58

Tümör Lizis Sendromu (TLS)/Akış Şeması Tanım İnsidans Risk faktörleri Sınıflama ve Dereceleme Klinik ve Laboratuvar Takip Tedavi Profilaksi Sonuç ve Öneri 59

TLS 60

Tümör Lizis Sendromu (TLS) Tosi P. Haematologica 2008;10:3324. 61

TLS 62

Tümör Lizis Sendromu (TLS) Hücrelerin yıkımı sonucu, İntrasellüler metabolitlerin, böbreğin ekskresyon kapasitesinin üzerine çıkacak düzeylerde ortama çıkması sonucu Spontan veya çoğunlukla tedaviye bağlı TLS önemli mortalite ve morbiditeye neden olur İlk defa 1929 adult Kronik lösemi+ RX 63

TLS-İnsidans NHL; (BFM verileri) 1791 hasta % 4.4 ( % 8.4 Burkitt lenfoma) AML 130/772 hasta, % 17 1. Montesinos, 2008; 2. Wossmann 2003. 64

TLS Yaş, Tümör tipi, Tümör yükü (Evre/LDH) Hiperlökositoz Kemoterapötiklere artmış duyarlılık Renal etkilenme Cairo MS, BMJ, 2010 65

Tümör Lizis Sendromu 66

Tümör Lizis Sendromu/Metabolik değişiklik 67

TLS-Metabolik değişiklik Hiperpotasemi Hiperürisemi Hiperfosfatemi Hayatı tehdit eden bir komplikasyonudur Parestezi, Gevşek felç. Aritmiler, kardiyak arrest, EKG de Hipokalsemi ABY Sivri T, PR uzama ve QRS genişleme 68

TLS-Metabolik değişiklik Hiperpotasemi Hiperürisemi Hiperfosfatemi Hipokalsemi ABY Pürin yıkım ürünleri: Ürik asit, ksantin, hipoksantin Letarji, Bulantı, Kusma Yüksek kan düzeyleri ve Asidik ph: kristalleşirler Kanallarda : ürik asit çökeltileri. Sonuç: obstrüksiyon ve oligüri Sonuç: Ürik asit Nefropatisi 69

TLS-Metabolik değişiklik Hiperpotasemi Hiperürisemi Hiperfosfatemi Hipokalsemi Hiperfosfatemi ( 6.5 mg/dl) Kalsiyum-fosfat kristalleri, renal yetmezlik, göz, deri veya eklemlerde inflamatuar değişiklikler (özellikle CaxP>60) ABY 70

TLS-Metabolik değişiklik Hiperpotasemi Hiperürisemi Hiperfosfatemi Konvülsiyonlar.. Tetani Trousseau + ve Chovsteks+ Karpopedal spazm EKG de Hipokalsemi ABY QT intervalinde uzama 71

TLS-ABY Hiperpotasemi Hiperürisemi Hiperfosfatemi Hipokalsemi ABY Ürik asit birikimi İdrar Ph>7.5 hipoksantin birikimi Kalsiyum fosfat renal birikimi Oligüri, Anüri, 10 mg/kg/gün IV furosemid ve 130-200 ml/m2/saat hidrasyona rağmen 50ml/m2/saat'ten az idrar çıkışının olmasıdır. Sıvı yüklenmesi, Ödem ve Hipertansiyon 72

1-Hasta ilişkili -Dehidratasyon -Hiponatremi -Renal Bozukluklar -Renal tutulum -Renal yetmezlik -Obstrüktif üropati -Hiperürisemi 2-Tedavi ilişkili -Yoğun kemoterapi -Sisplatin -ARA-C -Etoposid -Metotreksat TLS Risk Faktörleri Tosi P. Haematologica 2008;10:3324, J Clin Oncol 2008;28:2767-2778 73

3-Hastalık ilişkili TLS Risk Faktörleri Tedavi öncesi yüksek LDH seviyesi (2x üzeri) veya 1500 IU üzeri 74 J Clin Oncol 2008;28:2767-2778

TLS- Risk Faktörleri 1. L-TLS varlığı 2. Hastalığa bağlı risk değerlendirmesi 3. Renal tutulum ve/veya fonksiyon bozukluğuna bağlı TLS risk düzenlenmesi Pension A, 2011; Cario MS 2010. 75

TLS-Risk Sınıflaması Düşük risk (LRD) : Orta risk (IRD): Yüksek risk (HRD): Cario MS, 2011, Ckoi 2009, Coiffier 2008 76

Tümör Lizis Sendromu-(Cario Bishop Tanımlaması) Laboratuvar TLS tanısı: (> 2 anormallik) (Başlangıç tedavisinden 3 gün önce, 7 gün sonra) Ürik asit > 8 mg/dl Potasyum > 6 mg/dl Fosfor > 6.5 mg/dl (çocuk), 4.5 mg/dl (erişkin) Kalsiyum <7mg/dl altında olması veya Hastanın bazal değerlerinin %25 bozulması olarak tanımlanır Klinik TLS tanısı: Laboratuvar TLS tanısı+ aşağıdakilerden biri veya birden fazlası Böbrek yetmezliği: Kreatinin 1.5 kat yükselmesi Kardiyak aritmi veya ani ölüm Konvülziyon Cario MS, Bishop M. BJH 2004;127:3-11, Tosi P. Haematologica 2008;10:3324 77

Klinik TLS Dereceleri 1 2 3 4 Böbrek yetmezliği Serum Cr x1.5 Cr Klirensi 30-45 ml/dk Serum Cr x1.5-3 Cr Klirensi 10-30 ml/dk Serum Cr x3-6 Cr Klirensi 10-20 ml/dk Serum Cr x6 üzeri Cr Klirensi 10 ml/dk altı Kardiyak aritmi müdahele yok Acil olmayan müdahele Semptomatik, iyi kontrol edilemeyen Hayatı tehdit eden aritmi,senkop Konvülsiyon yok Jeneralize İyi kontrollü Zor kontrol edilen Uzun süren tekrarlayan konvülsiyon status 78 Tosi P. Haematologica 2008;10:3324

TLS/Malignensi Risk Değerlendirmesi Cario MS, Coiffier B et al. Br J Haematol,2010; 149:578-586 79

TLS/Lenfoma Risk Değerlendirmesi Cario MS, Coiffier B et al. Br J Haematol,2010; 149:578-586 80

TLS/Akut Lösemi Risk Değerlendirmesi Cario MS, Coiffier B et al. Br J Haematol,2010; 149:578-586 81

TLS/Renal fonk. Risk Değerlendirmesi Cario MS, Coiffier B et al. Br J Haematol,2010; 149:578-586 82

TLS Takip Özellikle risk altında olan hastalarda; İlk 3 gün 8-12 saat, sonra günlük Lökosit sayımı Ürik asit, sodyum, potasyum, kreatinin, BUN, fosfor ve kalsiyum, LDH,idrar ph, osmalarite TLS hastalarında ; 6 saatte bir; Ürik asit, sodyum, potasyum, kreatinin, BUN, fosfor ve kalsiyum, LDH,idrar ph, osmalarite Ek olarak; kan gazı,ekg,va (24 saatte bir) 83

TLS TEDAVİ Hidrasyon İdrarın Alkalizasyonu Diüretikler Ürik Asit Azaltılması Potasyum Azaltılması Fosfat Azaltılması Hipokalseminin Düzlt. Tedavide en önemli adım a.hastanın yeterli derecede hidrasyonunun sağlanması 3-5 L/m2/gün, %0,45 NaCl, %5 dekstroz Potasyum içermez. Profilakside 24 saat önce başlanmalı b.gerekli idrar çıkışının devam ettirilmesi c.hidrasyon ürik asit ve fosfatın atılımını artırır. 84

TLS TEDAVİ Hidrasyon İdrarın Alkalizasyonu Diüretikler Ürik Asit Azaltılması Potasyum Azaltılması Fosfat Azaltılması Hipokalseminin Düzlt. Ürik asit, ksantin, hipoksantin çökmesini azaltmak ve atılımını arttırmak İdrar dansitesi <1010 ve ph sı 7.0-7.5 olmalı NaHCO3, 40-80mmol/L iv Alkalinizasyon sağlanamaz ise; Asetolazamid (5 mg/kg/gün, 2-3 dozda) Serum HCO3>30mmol/lt veya idrar ph sı > 8 ise;. NaHCO3 azalt, fazla alkalizasyon hipokalsemiye ve tetanilere, ayrıca kalsiyum-fosfat ve hipoksantin kristalleri şeklinde böbrekte birikime neden olur. 85

TLS TEDAVİ Hidrasyon İdrarınAlkalizasyonu Diüretikler Ürik Asit Azaltılması Potasyum Azaltılması Fosfat Azaltılması Hipokalseminin Düzlt. Diürez sağlanamaz ise (idrar çıkışı verilen sıvının %65 inden az ise) Furasemid 1-10mg/kg/gün Mannitol 0.5 g/kg iv inf, (furusemide ve hidrasyona rağmen anuri var ise) İyi idrar akımı 3ml/kg/saat 86

TLS TEDAVİ Hidrasyon İdrarınAlkalizasyonu Diüretikler Ürik Asit Azaltılması Potasyum Azaltılması Fosfat Azaltılması Hipokalseminin Düzlt. Hidrasyon Allopurinol (Ürikoliz PO:300mg/m2/gün veya 10mg/kg/gün, Max: 800mg/gün IV:200mg/m2/gün, Max: 600mg/gün mümkünse 3 gün önceden başla Rekombinant Ürat oksidaz (rasbirukaz 0.2 mg/kg/gün I.V. 30 dk inf.) 87

TLS-Hiperürisemi Ksantin Oksidaz Allantoin ürik asitten 5-10 kat daha fazla çözünür Allopürinol ve Rasburicase uygulamasından 4 saat Sonra ürik asit düzeylerinde %12 ve %85 lik düşüşler izlenmiştir. Ksantin Oksidaz 88

ÜRAT OKSİDAZ *Rekombinant ürat oksidaz (Rasburicase) TLS önlenmesi ve tedavisinde klavuzlara girmiştir. Diğer memeli türlerinde bulunan bir enzimdir. Ürik asidin allantoine dönüşümünü katalizler. Böylece daha soluble olan allantoin böbrekten kolayca atılır. Ksantin ve hipoksantin birikimi olmaz ve çok hızlı ürik asit düzeyi düşürülür. 0.2 mg/kg/gün 30 dk iv inf ile kemoterapiden 4 saat önce başlayıp 3-5 gün devam edilmesi önerilir. İdrarın alkalizasyonuna gerek yoktur. G6PD eksikliği, methemoglobinemi, kontrendikedir. 89

TLS 90

SOSYAL GÜVENLİK KURUMU SAĞLIK UYGULAMA TEBLİĞİ 6.2.4. Rasburicase Kullanım İlkeleri Myeloablatif dozda çoklu ajanlı kemoterapi uygulanan, tümör yükü olan hematolojik maligniteli veya akut lösemi tanısı almış ve beyaz küre sayısı 100.000/mm3 den fazla olan, allopurinol ve hidrasyon tedavisine rağmen böbrek fonksiyonları bozulmuş (kreatin > 2 mg/dl, kreatin klerensi < 50 ml/dakika) veya allopurinolün kontrendike olduğu hastalarda; prospektüs şartlarına (en fazla 5 günlük tedavi) göre yatan hastalarda kullanılır. Hematoloji, tıbbi onkoloji veya nefroloji uzman hekimlerinden biri tarafından düzenlenen, laboratuar sonuçlarının yer aldığı, uzman hekim raporuna dayanılarak bu uzman hekimlerce reçete edilebilir. 91

TLS TEDAVİ Hidrasyon İdrarın Alkalizasyonu Diüretikler Ürik Asit Azaltılması Potasyum Azaltılması Fosfat Azaltılması Hipokalseminin Düzlt. Hayatı tehdit edici olabilir Mayide potasyum varsa kes, potasyumlu yiyecekleri durdur EKG bulgusu.. %10 luk Ca glukonat 0.5-1-2ml/kg, yavaş IV Asidoz varlığında.. Bikarbonat i.v 1-2mEql/kg IV puşe Hücre içi potasyum geçişi; Salbutamol:25 kg üstü 5 mg, altı 2.5 mg Glukoz + Regüler İnsülin:0.1U/kg insulin 2ml/kg %25 dextroz IV bolus Potasyum yükünü azaltıcı tedaviler; Furasemid Sodyum polisteren sulfonat: 1g/kg 50-150cc sorbitol PO/rektal 92

TLS TEDAVİ Hidrasyon İdrarınAlkalizasyonu Diüretikler Ürik Asit Azaltılması Potasyum Azaltılması Fosfat Azaltılması Hipokalseminin Düzlt. Hiperfosfatemiye sekonder olarak hipokalsemi (İyonize kalsiyum < 1,5 meq/l) görülebilir. Semptomatik hipokalsemi varlığında %10 luk Ca glukonat 0.5-1- 2ml/kg, yavaş IV Alüminyum hidroksit 50mg/kg/8st 10mg/dl üzeri Hemodiyaliz 93

TLS 94

TLS TEDAVİ Hidrasyon İdrarınAlkalizasyonu Diüretikler %10 luk Ca glukonat 0.5-1-2ml/kg, yavaş IV Ürik Asit Azaltılması Potasyum Azaltılması Fosfat Azaltılması Hipokalseminin Düzlt. Diyaliz Gerekli durumlarda 95

Diyaliz Endikasyonları: Oligüri 10mg/kg/gün IV furosemid ve 130-200ml/m2/h hidrasyona rağmen 50ml/m 2 / saatten az olması Hiperpotasemi Potasyum> 7 meq/l olması Azotemi Kreatinin yasa göre normal değerinin 10 katından fazla olması, BUN > 100 mg/dl Hiperfosfatemi Fosfat> 10mg/dl veya Ca x P > 64 mg/dl Refrakter hiperürisemi Ürik asit> 10mg/dl olması Diyaliz gereken durumlarda hemodiyaliz veya devamlı hemofiltrasyon yapılması daha efektiftir. 96

TLS-Profilaksi LRD: Monitorizasyon+Hidrasyon±Allopurinol IRD: Monitorizasyon+Hidrasyon+Allopurinol HRD: Monitorizasyon+Hidrasyon+Rasbirukaz 1. Cario MS,BJH, 2010; 2. Will A, BJH, 2011 97

SONUÇ ve ÖNERİ TLS multidisipliner yaklaşım gerektirir ( nefroloji, hematoloji-onkoloji,yoğun bakım vb.) Risk sınıflaması ve hastaya özgü yaklaşım Yeni ilaçlar; Daha ucuz ve PO rekombinant ürat oksidaz Uriner fosfat atılımı ve tübullerde kalsiyum fosfat birikimine etkili. 98