Behçet Hastalığının Deri ve Mukoza Bulguları

Kitap Bölümü DERMAN Behçet Hastalığının Deri ve Mukoza Bulguları Göknur Kalkan Giriş Behçet hastalığı alevlenme ve remisyonlarla seyreden sistemik vaskülitik inflamatuvar bir hastalıktır. Tanı koydurucu bir test bulunmayan hastalıkta, karakteristik deri ve mukoza bulgularının tespiti tanının temelini oluşturur [1,2]. Deri ve mukoza bulguları, hastalığının başlangıcında veya klinik seyrinde en sık görülen, hastalık süresince sistemik bulgulara da sıklıkla eşlik veya öncelik edebilen belirtilerdir. Bu nedenle detaylı dermatolojik muayene, hastalığın erken teşhisinde ve hastalık takibinde en hayati aşamayı teşkil etmektedir. Behçet hastalığında en sık görülen deri ve mukoza belirtileri oral ve genital ülserler, papülopüstüler lezyonlar, eritema nodozum benzeri lezyonlar ve yüzeyel tromboflebittir [1-4]. Bunun dışında daha çok olgu sunumları şeklinde olmak üzere daha nadir görülen diğer deri bulguları ile de birliktelikler bildirilmiştir. Oral ülserler Behçet hastalığının en sık görülen karakteristik lezyonlarıdır. Klinik pratikte hastaların %97-100 ünde görüldüğü bildirilmiştir. Hastaların %75-90 inda başlangıçta ilk belirti olarak çıkabileceği gibi, hastalık seyrinde DOI: 10.4328/DERMAN.3614 Received: 17.05.2015 Accepted: 23.05.2015 Published Online: 24.05.2015 Corresponding Author: Göknur Kalkan, Dermatoloji ABD, Yıldırım Beyazıt Üniversitesi Tıp Fakültesi, 06800, Ankara, Türkiye. T.: +90 3122912525 F.: +90 3122912525 E-Mail: goknurkalkan@yahoo.com 24 Derman Tıbbi Yayıncılık

diğer belirtiler çıktıktan sonra da görülebilir [5-7]. Behçet tanısı ilk oral ülser atağından yaklaşık 6-7 yıl sonra konmaktadır [3,5-7]. Oral ülserler ağzın keratinize olmayan herhangi bir yerinde lokalize olabilirler, ancak dudakların iç yüzü, bukkal mukoza, yumuşak damak, dil laterali ve ventral kısmı en yaygın yerleşim yerleridir. Nadiren sert damak, diş etleri, dil dorsal yüzeyi, tonsil, uvula ve farenks arka bölgesine de yerleşebilir. Ağrılı bir papül olarak başlayıp, hızlıca ülsere olur. Yuvarlak veya oval olan lezyonu çevreleyen eritematöz bir halo ve ülser yüzeyini kaplayan sarı-beyaz renkli pseudomembran mevcuttur. Minör, major ve herpetiform ülserler olmak üzere 3 değişik şekilde gözlenirler [2,4,6,8]. En sık görülen tip 10 mm den küçük olan minör aftöz ülserlerdir. Genelde kendiliğinden 7-10 gün içinde skar bırakmadan iyileşirler. Oral ülserlerin %80-85 ini oluştururlar. Major aftöz ülserler, çapları 10 mm den büyük, derin, ağrılı ülserlerdir. İyileştikten sonra skar bırakabilirler, %15 oranında görülürler. Bir başka alt grup ise herpetiform aftöz ülser olarak adlandırılan, 1-2 mm çapında, sayıları 10-100 arasında değişen, görülme oranı %5 civarında olan, çok sayıda yüzeysel oral ülserlerdir. Uluslararası Behçet hastalığı çalışma grubu tanı kriterlerine göre, 1 yıl içinde en az 3 kez tekrarlayan, doktor veya hasta tarafından gözlenen minör, major veya herpetiform ülser olması gerekli kriterdir [ 2,6-9]. Diş fırçalama, sakız çiğneme ve pürüzlü/ kesici maddelerle olan önemseyen travmalar rekürren aftöz stomatit gelişimini tetikleyebilir [10]. Bu bulgu paterji reaksiyonunun mukozadaki karşılığıdır. Oral mukozaya yapılan paterji testi %47 oranında pozitiflik gösterirken, bunların %15 inde de ülser gelişimi tespit edilmiştir [11]. Behçet hastalarında sigara içimi ile oral aft sıklığında azalma şeklinde bağlantı tespit edilmiş ve sigara bırakıldıktan sonra oral aftöz ülserlerin sıklığında artış görülmüştür [ 12,13]. Ayırıcı tanıda rekürren aftöz stomatit öncelikli olarak düşünülmelidir. Yapılan çalışmalarda Behçet hasta- Behçet Hastalığı Tanı ve Tedavisi 25

lığındaki oral ülserlerin daha sık tekrarladığı ve oral mukozanın daha fazla bölgesini etkileyerek, daha yaygın bir klinik gösterdiği gözlenmiştir [14]. İnflamatuvar barsak hastalıkları, Reiter sendromu (reaktif artirit), sistemik lupus eritematozus, Çölyak hastalığı, nötropeni, vitamin B12, demir ve folik asit eksikliği gibi hematolojik eksiklikler, otoinflamatuvar sendromlar ve MAGIC sendromu tekrarlayan oral aftlara yol açtığı için ayırıcı tanıda düşünülmelidir [8,15]. Genital ülserler Behçet hastalarının %50-85 inde, oral ülserlerden sonra en sık olarak gözlenen bulgudur. Önce ağrılı bir papül veya püstül şeklinde başlayıp, zamanla tabanında nekrotik sarımsı fibrin tabakası bulunan, ödematöz keskin sınırları olan, zımba deliği görünümünde ağrılı derin ülserlere dönüşürler. Bir veya daha fazla olabilen ülserler, genelde 2-4 hafta içinde iyileşirler. Oral ülserlere göre daha az tekrarlarlar ve skarlaşma eğilimleri vardır [2,3,6,7,16]. Özellikle çapı 1cm den büyük ülserlerin %90 ında skar gelişimi gözlenirken, küçük ülserlerde bu oran %49 civarında bulunmuştur. Skar varlığı tanı kriterleri içinde yer aldığından aktif lezyon olmazsa bile genital bölge muayenesi dikkatle yapılmalıdır [17]. Genital ülserler erkeklerde en sık skrotumda ve inguinal bölgede görülürken, peniste çok nadiren rastlanırlar. Üretrit, reaktif artritin aksine Behçet hastalığında gözlenmez. Kadında ise sık görülen yerleşimler vulvada sıklıkla labium major ve minörler, femoral ve inguinal bölgeler, nadiren vajina ve servikstir [1-6]. Kadınlarda özellikle labium major ve femoral-inguinal bölgelerdeki lezyonlarda skar gelişimi görülürken, labium minor ve vestibulumda skar oluşumu gözlenmemiştir [17]. Kadınlarda genital ülserlerin büyük ve derin olması vulvar bölgede doku kayıplarına, mesane ve üretral fistülizasyona, idrar yapamama, cinsel ilişki ve hareket sırasında zorlanmaya neden olabilmektedir [1-3,6,7,16]. Behçet hastalığında görülen genital ülserlerin ayırıcı 26 Derman Tıbbi Yayıncılık

tanısında herpes enfeksiyonu başta olmak üzere, sifiliz, yumuşak şankır ve HIV enfeksiyonu gibi cinsel yolla ile bulaşan hastalıklar, eritema multiforme, fiks ilaç erüpsiyonu, eroziv liken planus, büllü hastalıklar bulunmaktadır [18]. Diğer deri lezyonları Papülopüstüler lezyonlar Behçet hastalarının yaklaşık olarak %30-96 sında görülürler, hastalığın sık görülen bulgularından biridir. Klinikte akne benzeri lezyonlar ve follikülitler şeklinde gözlenirler. Akneiform lezyonlar polimorfik bir yapıdadır; papül püstül, kistler gibi inflamatuvar lezyonların yanı sıra inflamatuvar olmayan komedon benzeri lezyonlar da görülebilir. Bu tür akneiform lezyonlar sırt, göğüs, omuz bölgesinde sıkça görülürken, yüzde daha nadiren rastlanır [3,6,7,16,19]. Papülopüstüler lezyonların çoğunluğunu foliküler lezyonlar oluşturur. Follikülitlerde, ortasında kıl folikülü bulunan püstüller lezyonun etrafında eritematöz bir halo bulunur. Bu foliküler lezyonların daha önceki çalışmalarda steril olduğu düşünülürken, yeni çalışmalarda koagülaz negatif stafilokok ve provotella türlerinin kolonizasyonu gösterilmiştir [20]. Papülopüstüler lezyonlarla artrit arasında güçlü bağlantıyı ortaya koyan birçok çalışma vardır [21,22]. Histopatolojik olarak damar duvarında belirgin fibrinoid nekroz ile birlikte olan nekrotizan vaskülitten, belirgin bir interstisyel infiltratın olduğu perivasküler inflamasyona kadar değişen özellikte bulgular izlenir. Bazı otörler papülopüstüler lezyonların, özellikle genç yaş grubunda akne vulgaris ile ayırımının güç olduğu için, düşük tanı koydurucu özelliğinin bulunduğunu ve bu nedenle tanı kriteri olarak kullanılmaması gerektiğini savunmaktadırlar [23-27]. Bu amaçla papülopüstüler lezyonların tanısal değerini anlamak için çeşitli histopatolojik çalışmalar yapılmıştır. Bu konuda en geniş hasta serisi ile yapılan çalışmada, 42 Behçet hastası ve kontrol grubu olarak akne hastaları alınmıştır. Papülopüstüler lezyonlarının histopatolojik incelenmesin- Behçet Hastalığı Tanı ve Tedavisi 27

de her iki grupta süperfisiyel ve derin perivasküler ve/ veya interstisyel infiltrasyon, folikülit veya perifolikülit gibi vaskülitik olmayan bulgular izlenirken, vaskülit bulguları sadece Behçet hastalarında gözlenmiş, akne hastalarının hiç birinde ise vaskülit bulgularına rastlanılmamıştır. Buradan hareketle, papülopüstüler lezyonların tanı kriteri olarak kabul edilmesinin, patolojik incelemede vaskülit bulgusunun saptanması durumunda mümkün olabileceği görüşü ortaya atılmıştır [26]. Ayrıca lezyon bölgesindeki dermal kan damar duvarlarında belirgin bir Ig M, G, A ve C3 ve fibrin birikimi şeklinde immunreaktan depolanması olduğu gösterilmiştir. Gövde, üst ve alt ekstremite gibi seboreik bölge dışı yerlere lokalize olan ve foliküler yerleşim göstermeyen papülopüstüler lezyonların hastalık için daha spesifik olduğu düşüncesi ön plana çıkmaktadır [23]. Eritema nodozum benzeri lezyonlar Genelde alt ekstremitelerde, çapları 1-5 cm arasında değişen, kırmızı, ağrılı nodüller lezyonlar şeklindedir. Behçet hastalarının yaklaşık olarak yarısında (%15-78) gözlenirler. Genelde simetrik bir paternde alt ekstremitede pretibial bölgede yer alırlar. Bunun dışında kol, bacak ve kalça tutulumu da görülebilir. Daha sık olarak kadınlarda görülür ve 1-6 haftada pigmentasyon bırakarak iyileşirler [2,5-7,16]. Histopatolojik olarak septal pannikülit özellikleri izlenir. Bazı vakalarda, vaskülitli lobüler pannikülit de gözlenebilimektedir. Nötrofilik infiltrasyonun eşlik ettiği vasküler bir inflamasyon hemen hemen tüm vakalarda gözlenir [28]. Diğer hastalıklarda görülen eritema nodozumdan klinik olarak ayırt edici bir özelliği yoktur. Ancak histopatolojik inceleme yapılırsa, Behçet teki eritema nodozum benzeri lezyonlarda vaskülit veya vasküler reaksiyonun saptanması Behçet hastalığı lehinedir. Ayırıcı tanıda benzer klinik görünümü olan nodüler vaskülit yer almaktadır. Fakat nodüler vaskülitte histopatolojide ek olarak nekroz ve granülom oluşumu da görülmektedir [27-30]. 28 Derman Tıbbi Yayıncılık

Yüzeyel tromboflebit Behçet hastalığının vasküler tutulumunda, baskın olan venöz sistem tutulumudur. Klinikte en çok %10-40 arasında değişen oranla yüzeyel tromboflebit şeklinde görülür. Bu lezyonlar, Behçet hastalığında görülen nodüler lezyonların farklı bir türüdür. Erkekler daha sık etkilenir. Genelde bacakların iç yüzünde, ven trasesini takip eden, palpabl, siyahımsı, kırmızı renkte nodüller şeklinde gözlenir. Venler içinde en sık vena sefana magna etkilenir. Eski lezyonlar pigmentasyon bırakarak iyileşirken, yeni lezyonlar çıkmaya devam eder. Yüzeyel tromboflebitin, derin ven trombozu, vena kava ve suprahepatik venlerin tutulumu ile de ilişkili olduğu düşünülmektedir [31-33]. Damar tutulumunda başlıca etkenler arasında faktör V leiden mutasyonu, protrombin gen mutasyonu ve artmış homosistein düzeyi gibi hiperkoagulabilite zemini oluşturan protrombotik süreçler yer almaktadır [34,35]. Birden fazla segment tutulumu olduğunda, gezici bir şekilde nodüller yer değiştirebilir [36]. Ayrıca ven segmentinin küçük bir bölümünde tutulum olduğunda, klinik görüntü eritema nodozuma çok benzeyebilir. Bu tür lezyonları eritema nodozumdan ayırt etmede altın standart histopatolojik incelemedir. Yüksek rezolüsyonlu ultrason görüntüleme de yardımcı bir yöntem olarak kullanılabilir. Hipoekoik nodüller, lümende trombüs varlığı ve negatif kompresyon yüzeyel tromboflebitin ultrasondaki kardinal bulgularıdır. Eritema nodozum lezyonları ise ultrasonografik incelemede düzenli kontürleri olan hiperekojenik bir görüntü vermektedir [37]. EKSTRAGENİTAL ÜLSER Behçet hastalarının en spesifik lezyonlarından biri olan ekstragenital ülserasyonlar, ırksal farklılıklar göstermekle birlikte, ortalama %3 oranında rastlanmaktadır. Aksiller bölge, inguinal alan, inframamarian alanlar, parmak araları gibi kıvrım yerlerine yerleşebildiği gibi peri-anal bölge, meme, boyun ve bacaklarda da görülebilirler. Klinik görüntüsü aftöz ülserasyonlar gibi, Behçet Hastalığı Tanı ve Tedavisi 29

etrafı eritematöz, zemini sarı, nekrotizan ağrılı ülserler şeklindedirler. Bu ülserler de genital ülser ve major oral ülserde olduğu gibi iyileşirken skar bırakırlar ve yineleyici bir seyir izlerler. Bu tür ülserlerin çocukluk yaş grubunda daha fazla görüldüğü de bildirilmiştir. Histopatolojik olarak vaskülit bulguları gözlemlenmektedir [38,39]. Paterji fenomeni Behçet hastalığının bir başka önemli bulgusudur. Derinin travmaya karşı gösterdiği bir hiperreaktivitesi olarak tanımlanabilir. Test ön kolda kılsız olan bölgeye yapılır. 20-gauge steril iğne dermise inecek şekilde en az iki ayrı noktaya, vertikal veya oblik bir şekilde 45 derece açı ile batırılır. İntradermal oluşturulan pikür sonrası, 24-48 saat sonra eritemli bir halka ile çevrili, 1-2 mm lik bir papül, püstül ya da bazen ülser olması pozitif olarak kabul edilir. Paterji testi pozitifliği, yoğunluğu ve oranı genç erkek hastalarda çok yüksektir [2,4,40,41]. Ancak paterji pozitifliği ile hastalığın şiddeti arasında bir ilişki bulunmamaktadır. Paterji testinin Behçet hastalığında sensitivitesi %60, spesifitesi ise %87 dir [42]. Uluslararası Behçet hastalığı çalışma grubu tanı kriterlerine göre, tanı kriterlerinden biri olarak kabul edilmektedir. Paterji pozitifliği farklı coğrafik bölgelerde varyasyonlar göstermekle beraber, %6-71 oranında görülmektedir. Akdeniz, Ortadoğu, Uzakdoğu ülkeleri ve Türkiye de yüksek pozitiflik gözlenirken; İngiltere ve Amerika gibi batı ülkelerinde bu oran düşüktür [2,4,9,16,40-43]. Pozitiflik oranı, test künt uçlu iğne ile yapıldığında deride daha fazla travma oluşturacağından artar [44]. Rutinde kullanılan tek kullanımlık iğnelerin paterji pozitifliğinde azalmaya yol açtığı bildirilmiştir [45]. Buna rağmen günlük pratikte halen bu steril iğneler kullanılmaktadır. Bunun dışında delme işlemi öncesi povidon iyot ile yapılan cerrahi temizliğin de pozitiflik oranını düşürdüğü bildirilmiştir [46]. Paterji pozitifliği her hastada farklı zamanlarda tekrarlandığında aynı şiddette görülmez. Paterji okumaların- 30 Derman Tıbbi Yayıncılık

da %10 dan az oranda gözlemci içi ve gözlemciler arası farklı yorumlar olabilmektedir [40]. İntradermal iğne uygulamaları sonucu damar duvarı çevresinde lenfosit, nötrofil ve eozinofillerden oluşan mikst tipte iltihabi infiltrasyon gözlenir; ödem, lökositoklazi, intradermal püstül oluşumu ve nekroz da görülebilir [47]. Paterji testi, Behçet hastalığı dışında Sweet sendromu, eritema elevatum diutinum, piyoderma gangrenozum gibi nötrofilik dermatozlarda, rekürren aftöz stomatit, iridosiklit, idiyopatik eritema nodozum, herpes genitalis, romatoid artirit, spondilartropati durumlarında ve Behçet hastalığı olan kişilerin sağlıklı akrabalarında da pozitif olarak saptanmıştır [1-8]. Sweet sendromu benzeri lezyonlar Behçet hastalığında vakaların %4 ünde Sweet benzeri lezyonlar görülebilir. Klinikte daha çok yüzde ve ekstremitelerde ağrılı, eritematöz nodül ve papüller şeklinde ortaya çıkmaktadırlar. Bunun dışında Behçet hastalığının seyri sırasında Sweet sendromun kendiside meydana gelebilmektedir. Bu durumda ateş ve lökositozla birlikte, aftöz ülserler, artirit ve üveit eşlik etmektedir. Histopatolojik incelemede Sweet sendromu benzeri lezyonlarda, Sweet sendromda görülen nötrofilik infiltrasyondan farklı olarak vaskülit bulgusu öne çıkmaktadır. Tam olarak Sweet sendromu tanısı alamayan hastalarda görülen Sweet sendromuna benzer lezyonların ise Behçet selüliti olarak adlandırılabileceği belirtilmiştir [42,48,49]. Piyoderma gangrenozum Piyoderma gangrenozum (PG) ve Behçet hastalığı arasında klinik ve histopatolojik bulgular birbiri ile örtüşmektedir. Her iki hastalıkta da püstüler lezyonlar, paterji pozitifliği ve ortak deri bulguları gibi klinik benzerlikler ve nötrofilik vasküler reaksiyon gibi histolopatolojik benzerlikler bulunmaktadır. Ayrıca tedavide kullanılan ajanlar da benzer şekildedirler. Ancak PG ve Behçet hastalığı arasında histopatolojik bir ayırım yapmak Behçet Hastalığı Tanı ve Tedavisi 31

yine de mümkün olabilmektedir. PG de çoğu vakada sınırlı bir vasküler hasarın görüldüğü nötrofilik bir infiltrat izlenirken, Behçet hastalığında ise fibrin depolanmasının olduğu mononükleer veya lökositoklastik vaskülit bulguları görülmektedir. Behçet hastalığı seyrinde püstüler, ülseratif, büllöz ve vejetatif PG tipleri de bildirilmiştir [50]. Diğer deri bulguları Eritema multiforme benzeri lezyonlar, eritema induratum benzeri lezyonlar, bacak ülserleri/ vaskülitik ülserler, palpabl purpurik lezyonlar, süpüratif pannikülit, raynoud fenomeni, perniyo benzeri lezyonlar, lupus birlikteliği, subungual infarktlar, hemorajik büller, fronkül ve abseler, nekrotizan vaskülit, poliarteritis benzeri deri belirtileri, akral purpurik papülonodüler lezyonlar, nötrofilik erkin hidraadenitis ve Kaposi sarkomu tek tek olgu raporları şeklinde belirtilen diğer deri belirtileridir. Ancak bu lezyonların hastalığa özgü olup olmadıkları netlik kazanmamıştır. Histolojik olarak lökositoklastik vaskülit ya da nötrofilik vasküler reaksiyon gözlenen lezyonların Behçet hastalığına ait olma olasılığının yüksek olduğu düşünülmektedir [1-7,16,42]. Sonuç olarak deri ve mukoza bulguları Behçet hastalığı tanısına yardımcı en önemli kriterlerden birileridir. Ayrıca hastalık aktivasyonun ve klinik seyrinin takibinde de büyük önem arz etmektedirler. Kaynaklar 1. Kerkeni N, Zaraa I, Ayachi J, El Euch D, Mokni M, Ben Osman A.Behçet s disease: A profile of mucocutaneous features.acta Dermatovenerol Alp Pannonica Adriat. 2010;19(2):11-5. 2. Alpsoy E, Zouboulis CC, Ehrlich GE. Mucocutaneous lesions of Behcet s disease.yonsei Med J 2007;48(4):573-85. 3. Ideguchi H, Suda A, Takeno M, Ueda A, Ohno S, Ishigatsubo Y. Behçet disease: evolution of clinical manifestations. Medicine (Baltimore) 2011;90:125-32. 4. Uva L, Miguel D, Pinheiro C, Filipe P, Freitas JP.Mucocutaneous manifestations of Behçet s disease.acta Reumatol Port. 2013 Apr-Jun;38(2):77-90. 5. Yurdakul S, Yazici H. Behçet s syndrome. Best Pract Res Clin Rheumatol 2008;22:793-809. 6. Gürler A, Boyvat A, Tursen U. Clinical manifestations of Behçet s disease. An 32 Derman Tıbbi Yayıncılık

analysis of 2147 patients. Yonsei Med J. 1997;38:423-7. 7. Alpsoy E, Donmez L, Onder M, Gunasti S, Usta A, Karincaoglu Y, et al. Clinical features and natural course of Behçet s disease in 661 cases: a multicenter study. Br J Dermatol. 2007;157:901-6. 8. Rogers RS: Recurrent aphthous stomatitis in the diagnosis of Behcet s disease. Yonsei Med J 1997;38:370-9. 9. International Study Group for Behçet s Disease. Criteria for diagnosis of Behçet s disease. Lancet 1990;335(8697):1078-80. 10. Wray D, Graykowski EA, Notkins AL. Role of mucosal injury in initiating recurrent aphthous stomatitis. Br Med J (Clin Res Ed). 1981;283:1569-70. 11. Sharquie KE, Al-Araji A, Hatem A. Oral pathergy test in Behçet s disease. Br J Dermatol. 2002;146:168-9. 12. Soy M, Erken E, Konca K, Ozbek S. Smoking and Behçet s disease. Clin Rheumatol 2000;19:508-9. 13. Kaklamani VG, Tzonou A, Markomichelakis N, Papazoglou S, Kaklamanis PG. The effect of smoking on the clinical features of Adamantiades-Behçet s disease. Adv Exp Med Biol 2003;528:323-7 14. Oh SH, Han EC, Lee JH, Bang D: Comparison of the clinical features of recurrent aphthous stomatitis and Behcet s disease. Clin Exp Dermatol 2009;34:208-12. 15. McCarthy MA, Garton RA, Jorizzo JL. Complex aphthosis and Behçet s disease. Dermatol Clin 2003;21:41-8. 16. Balta I, Akbay G, Kalkan G, Eksioglu M. Demographic and clinical features of 521 Turkish patients with Behçet s disease. Int J Dermatol. 2014 May;53(5):564-9. 17. Mat C, Goksugur N, Ergin B, Yurdakul S, Yazici H. The frequency of scarring after genital ulcers in Behçet s syndrome: a prospective study. Int J Dermatol. 2006;45:554-6. 18. Kose O. Behçet Hastalığında Tanı ve Ayırıcı Tanı. Turkderm 2009;43 (Ek 2):87-91. 19. Kalkan G, Karadag AS, Astarci HM, Akbay G, Ustun H, Eksioglu M. A histopathological approach: when papulopustular lesions should be in the diagnostic criteria of Behçet s disease? J Eur Acad Dermatol Venereol 2009;23(9):1056-60. 20. Hatemi G, Bahar H, Uysal S, Mat C, Gogus F, Masatlioglu S,. et al. The pustular skin lesions in Behcet s syndrome are not sterile. Ann Rheum Dis. 2004;63:1450-2. 21. Hatemi G, Fresko I, Taşcılar K, Yazıcı H. Entesopathy is increased among Behçet s syndrome patients with acne and arthritis: anultrasonographic study. Arthritis Rheum. 2008;58:1539-45. 22. Diri E, Mat C, Hamuryudan V, Yurdakul S, Hizli N, Yazici H. Papulopustular skin lesions are seen more frequently in patients with Behçet s syndrome who have arthritis: a controlled and masked study.ann Rheum Dis. 2001;60:1074-6. 23. Alpsoy E, Uzun S, Akman A, Acar MA, Memifloglu HR, Baflaran E:Histological and immunofluorescence findings of non-follicular papulopustular lesions in patients with Behcet s disease. J EurAcad Dermatol Venereol 2003;17:521-4. 24. Boyvat A, Heper AO, Kocyiğit P, Erekul S, Gurgey E. Can specific vesselbased papulopustular lesions of Behcet s disease be differentiated from nonspecific follicular-based lesions clinically? Int J Dermatol 2006;45:814-8. 25. Ilknur T, Pabuccuoglu U, Akin C, Lebe B, Gunes AT. Histopathologic and direct immunofluorescence findings of the papulopustular lesions in Behcet s disease. Eur J Dermatol 2006;16:146-50. Behçet Hastalığı Tanı ve Tedavisi 33

26. Kalkan G, Karadag AS, Astarcı HM, Akbay G, Ustun H, Ekflioglu M. A histopathological approach: when papulopustular lesions should be in the diagnostic criteria of Behcet s disease? J Eur AcadDermatol Venereol 2009;23:1056-60. 27. Jorizzo JL, Abernethy JL, White WL, Mangelsdorf HC, Zouboulis CC, Sarica R, et al. Mucocutaneous criteria for the diagnosis of Behcet s disease: an analysis of clinicopathologic data from multiple international centers. J Am Acad Dermatol 1995; 32:968-76. 28. Demirkesen C, Tüzüner N, Mat C, Senocak M, Büyükbabani N, Tüzün Y, et al. Clinicopathologic evaluation of nodular cutaneous lesions of Behcet syndrome. Am J Clin Pathol. 2001;116:341-46. 29. Kim B, LeBoit PE. Histopathologic features of erythema nodosum-like lesions in Behcet disease: a comparison with erythema nodosum focusing on the role of vasculitis. Am J Dermatopathol 2000; 22(5): 379-90. 30. Chun SI, Su WP, Lee S, Rogers RS 3rd. Erythema nodosum-like lesions in Behcet s syndrome: a histopathologic study of 30 cases. J Cutan Pathol 1989;16(5):259-65. 31. Koc Y, Gullu I, Akpek G, et al. Vascular involvement in Behcet s disease. J Rheumatol 1992;19(3):402-10. 32. Korkmaz C. Vascular and other organ involvement in Behçet s disease. Turkiye Klinikleri J Int Med Sci 2005;1(25):42-7. 33. Tunç R, Saip S, Siva A, Yazıcı H. Cerebral venous thrombosis is associated with major vessel disease in Behçet s syndrome. Ann Rheum Dis. 2004;63:1693-4. 34. Silingardi M, Salvarani C, Boiardi L, Accardo P, Iorio A, Olivieri I, et al. Factor V Leiden and prothrombin gene G20210A mutations in Italian patients with Behçet s disease and deep vein thrombosis. Arthritis Rheum 2004;51(2):177-83. 35. Sarican T, Ayabakan H, Turkmen S, Kalaslioglu V, Baran F, Yenice N. Homocysteine: an activity marker in Behçet s disease? J Dermatol Sci 2007;45(2):121-6. 36. Kansu E, Ozer FL, Akalin E, Güler Y, Zileli T, Tanman E, et al. Behçet syndrome with obstruction of the vena cava. Q J Med 1972;41:151-68. 37. Kucukoglu S, Tunc R, Cetinkaya F, Demirkesen C, Mat C, Yazici H. The importance of cutaneous ultrasonography on the differentiation of nodular skin lesions seen in patients with Behcet s disease. Yonsei Med J. 2000;41:40. 38. Azizlerli G, Ozarmağan G, Ovül C, Sarica R, Mustafa SO. A new kind of skin lesion in Behçet s disease: extragenital ulcerations. Acta Derm Venereol 1992;72(4):286. 39. Treudler R, Orfanos CE, Zouboulis ChC. Twenty eight cases of juvenileonset Adamantiades-Behçet s disease in Germany. Dermatology 1999;199:15-19. 40. Altac M, Tuzun Y, Yurdakul S, Binyildiz P, Yazici H. The validity of the pathergy test (non-specific skin hyperreactivity) in Behçet s disease: a doubleblind study by independent observers. Acta Derm Venereol 1982;62:158-9. 41. Yazici H, Tüzün Y, Tanman AB, Yurdakul S, Serdaroglu S, Pazarli H, et al. Male patients with Behçet s syndrome have stronger pathergy reactions. Clin Exp Rheumatol. 1985;3:137-41. 42. Davatchi F, Shahram F, Chams-Davatchi C,Shams H, Nadji A, Akhlaghi M, et al. Behcet s disease: from East to West. Clin Rheumatol 2010;29(8):823-33. 43. Zouboulis CC. Epidemiology of Adamantiades-Behcet s disease.ann Med Interne 1999;150(6):488-98. 34 Derman Tıbbi Yayıncılık

44. Dilşen N, Koniçe M, Aral O, Ocal L, Inanç M, Gül A. Comparative study of the skin pathergy test with blunt and sharp needles in Behçet s disease: confirmed specificity but decreased sensitivity with sharp needles. Ann Rheum Dis 1993;52:823-5. 45. Ozarmagan G, Saylan T, Azizlerli G, Ovul C, Aksungur VL. Reevaluation of the pathergy test in Behçet s disease. Acta Derm Venereol 1991;71:75-6. 46. Fresko I, Yazici H, Bayramicli M, Yurdakul S, Mat C. Effect of surgical cleaning of the skin on the pathergy phenomenon in Behçet s syndrome. Ann Rheum Dis 1993;52:619-20. 47. Ozluk E, Balta I, Akoguz O, Kalkan G, Astarci M, Akbay G, et al. Histopathologic Study of Pathergy Test in Behçet s Disease. Indian J Dermatol. 2014;59(6):630. 48. Wu F, Luo X, Yuan G. Sweet s syndrome representing a flare of Behçet s disease. Clin Exp Rheumatol 2009;27(2 Suppl 53):S88-49. Karadoğan SK, Başkan EB, Alkan G, Saricaoğlu H, Tunali S. Generalized Sweet syndrome syndrome lesions associated with Behçet disease: a true association or simply co-morbidity?am J Clin Dermatol 2009;10(5):331-5. 50. Kim JW, Park JH, Lee D, Hwang SW, Park SW. Vegetative pyoderma gangrenosum in Behçet s disease. Acta Derm Venereol 2007;87(4):365-7. Behçet Hastalığı Tanı ve Tedavisi 35