Behçet hastalığı (BH) tekrarlayan oral, genital ülserler ve göz bulgularının yanı

Transkript

1 DERLEME Hacettepe T p Dergisi 2006; 37:14-20 Behçet hastal Zeynep Özbalkan 1, fiule Aprafl Bilgen 2 1 Uzman Dr., Ankara Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi Romatoloji Kliniği, Ankara 2 Doç. Dr., Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Romatoloji Ünitesi, Ankara Behçet hastalığı (BH) tekrarlayan oral, genital ülserler ve göz bulgularının yanı sıra kas-iskelet, nörolojik ve gastrointestinal sistem (GİS) tutulumları ile seyreden geniş dağılımlı bir vaskülittir. Altta yatan patoloji arter ve venleri içine alan iltihabi yanıttır. Hastalık zaman içerisinde kendi kendini sınırlasa da, körlükle sonuçlanabilen posterior üveit, santral sinir sistemi (SSS) tutulumu, perforasyonla sonlanan gastrointestinal tutulum önemli morbidite ve mortalite nedenleri olarak ortaya çıkabilir [1]. EP DEM YOLOJ ve PATOGENEZ BH, en sık tarihi İpek Yolu coğrafyası boyunca yerleşim gösteren Akdeniz ve Doğu Asya kökenli etnik grupları etkiler ve genellikle yaş arasında başlar. Türk ve İran olgularında hafif erkek üstünlüğü göze çarparken, Japon ve Kore behçet olgu gruplarında oran hafifçe kadınlar lehine yükselir. Çocukluk çağında nadir görülür. Hastalığın, genç erkek olgularda daha ağır seyrettiği bilinmektedir. En yüksek hastalık insidansının ülkemizde olduğu bilinmektedir. Türkiye den yapılan iki çalışmada prevalans /100,000 olarak bildirilmiştir. Hastalık prevalansının Japonya da 13-20/100,000, İngiltere ve Amerika Birleşik Devletleri (ABD) nde ise 1-2/100,000 olduğu tahmin edilmektedir [2-4]. BH nin etyopatogenezi tam olarak bilinmemektedir. Genetik olarak eğilimli bireylerde infeksiyöz bir ajan tarafından tetiklenen yoğun inflamatuvar yanıta bağlı olarak ortaya çıktığı görüşü kabul edilmektedir. BH de pozitif aile öyküsü, genetik faktörlerin önemini vurgulayacak şekilde hastalık prevalansı yüksek toplumlarda %12 lere ulaşmaktadır [5]. Genetik eğilim BH de en sık çalışılan genetik lokus insan lökosit antijen kompleksidir. Hastalık eğilimi, HLA B genindeki polimorfizmlerle özellikle HLA-B*51 ile ilişkili görünmektedir. Bu ilişki Avrupa kökenli hastalara göre Türk ve Japonlar da daha kuvvetli olsa da, genel olarak tüm toplumlar için geçerlidir [5]. HLA-B*51 in en az 34 allellik varyasyonu vardır. En yaygın moleküler alt gruplar; HLA-B*5101 ve HLA- B*5108 dir [6]. Ancak HLA-B allellerinin hastalığa eğilimi hangi mekanizmalarla ortaya çıkardığı bilinmiyor, bunun dışında BH sık görülen toplumlarda HLA-B*51 prevalansının beklenenden az görülmesi ve HLA-B*51 negatif olguların da bulunması primer bir ilişkiden çok başka genetik faktörlerin de etkili olduğu kompleks mekanizmaların varlığını düşündürmektedir. Bunun dışında HLA-B*51 ile dağılım dengesizliği sonucu iletilen MICA gibi genlerin BH ye eğilimde majör rolü oynayabileceği düşünülmektedir. Sonuç olarak; aksi görüşler olsa da son çalışmalarda da HLA-B*51 in eğilime neden olan majör genetik lokus olduğu ve HLA-B*51 pozi- 14 H ACETTEPE T IP D ERG S

2 Behçet hastal tif BH olan bireylerde hastalığın daha ağır seyrettiği görüşü kabul görmektedir. Çevresel ajanların etkisi BH ye eğilimde genetik komponentin yanı sıra çevresel faktörlerin de etkisi vardır. Almanya da yaşayan Türkler de ve Hawai ve ABD de yaşayan Japonlar da hastalık riski Türkiye ve Japonya ya göre anlamlı olarak daha düşük bulunmuştur [8]. En olası çevresel tetikleyici olarak herpes simpleks virüs 1, hepatit virüsleri, parvovirüs B19, mikobakteriler, Streptococcus sanguis, Saccharomyces cerevisiae ve Helicobacter pylori gibi infeksiyöz ajanlar düşünülmektedir. Farklı infeksiyöz ajanların ortak özelliği olarak dikkati çeken ısı şoku proteinlerinin (HSP), insandaki homologları ile benzerliğinin çapraz reaksiyona yol açarak immün yanıtı tetikleyebileceği ileri sürülmektedir. Behçet hastalığı ve otoimmünite BH de HSP dışında da bazı otoantijenlere karşı inflamatuvar yanıt olduğu saptanmıştır. Örneğin; antiendotelyal hücre antikorları sık ancak nonspesifik bir bulgudur. Retinal S antijen esas olarak retinada yer alan bir otoantijendir. Diğer şüpheli otoantijenler olan killer immünglobulin benzeri reseptörler, tropomiyozin, ko-stimülatuar proteinler, okside LDL gibi moleküllerin gerçek anlamda mı patojenik, yoksa yoğun inflamasyona ikincil hedefler mi olduğu henüz bilinmemektedir [9]. Son yıllarda BH de anormal T-hücre yanıtları ile ilgili güçlü kanıtlar elde edilmiştir. Sağlıklı kontrollere göre dolaşımda yüksek oranda γδ T-hücreleri saptanmıştır. Bu hücreler erken aktivasyon belirteçleri taşır ve inflamatuvar sitokin üretir. αβ T-hücrelerince yüksek oranda interferon (IFN)-γ sentezlendiği, dolaşımdaki dominant T- hücre tipinin Th1 hücreler olduğu gösterilmiştir [10]. Ancak bütün bu anormalliklerin patogenezdeki yeri net değildir. Patoloji BH nin klinik bulgularından sorumlu olan histopatolojik lezyon, özellikle venülleri tutan vaskülittir. Lezyonun yaşına göre farklı lezyonlarda farklı hücreler rol oynasa da karakteristik olarak perivasküler lenfositik ve monositik hücresel infiltrasyon gözlenir. Nötrofil infiltrasyonu özellikle paterji reaksiyonunda erken dönemde dikkati çeken bir bulgudur [11]. KL N K BULGULAR Oral ülserler Tekrarlayan aftöz ülserler BH nin olmazsa olmaz bulgusudur. Genellikle hastalığın en erken bulgusu Cilt 37 Say olup, diğer sistemik belirtilerden yıllar önce ortaya çıkar. Lezyonlar düzensiz aralıklarla ortaya çıkar ve birden fazla sayıda olma eğilimindedir. En sık dil, dudak, diş etleri, yanak mukozasında, daha az olarak sert damak, tonsiller ve farenkste görülür. Oral ülserleri minör, majör ve herpetiform ülserler olarak sınıflandırmak mümkündür. Minör ülserler; çapı 10 mm den küçük, yüzeyel, eritemli halo ile çevrili, skar bırakmaksızın iyileşen lezyonlardır. Oral ülserler, hastaların %80 inde minör ülser tabiatındadır. Majör ülserler ise benzer morfolojide ancak daha büyük, daha ağrılı, daha persistan ve genellikle skar bırakarak iyileşen ülserlerdir. Herpetiform ülserler birbiriyle birleşme eğilimi gösterebilen multipl küçük lezyonlardan oluşur. Bazı Behçet olgularında tanımlanmıştır. Genital ülserler Genital ülserler olguların %72-94 ünde görülür, morfolojik olarak oral ülserlere benzer ancak skar bırakarak iyileşen lezyonlardır. Sıklıkla skrotum ve vulvada görülür. Penis, perianal ve vajinal mukozada da görülebilir. Bazen vajinal ülserler ağrısız olabilir ve fark edilmeyebilir. Ancak erkeklerde görülen ülserler ağrılı seyreder. Cilt bulguları Cilt tutulumu hastaların %80 inde görülür. Farklı cilt lezyonları sıklıkla birlikte gözlenir. Eritema nodozum özellikle kadınlarda olmak üzere sık görülür. Genellikle alt ekstremitelerde oluşur, hiperpigmentasyon bırakarak iyileşir ve tekrarlama eğilimindedir. Klasik eritema nodozumdan histolojik olarak farkı; histiyositik granülomlar içermemesidir. Bu yüzden eritema nodozum benzeri lezyonlar olarak adlandırılır. Behçet hastalarında yüz, boyun, göğüs açıklığı ve sırtta follikülit ve akne vulgaris benzeri erüpsiyonlar sıklıkla görülür. Bazı lezyonlar püstüler olabilir. Sıradan aknelerden ayrılması zordur. Süperfisiyal trombofilebit, nodüler deri lezyonları da BH de görülebilen lezyonlardır. Paterji İlk defa 1941 yılında BH de nonspesifik deri uyarılarına karşı hiperreaktivite olduğu görülmüştür. Steril iğne ile cilt delindiği zaman veya cilt içerisine steril serum fizyolojik enjekte edildiği zaman enjeksiyon yerinde saat sonra püstül veya 2 mm den büyük eritematöz steril papül oluşması ile test pozitif kabul edilir. Behçet hastalığı için oldukça spesifiktir ve doku travmasına karşı oluşan hiperreaktiviteyi gösterir. Paterji reaksiyonu sadece deri ile sınırlı değildir. Göz cerrahisinden sonra üveit ataklarının ortaya çıkması, arteryel kanül takılmasından sonra anevrizma oluşumu ve artro- 15

3 Özbalkan ve Aprafl Bilgen sentez sonrasında sinovit gelişimi de paterji reaksiyonu olarak kabul edilir. Histolojisinde genellikle lenfositlerin eşlik ettiği hızlı nötrofil infiltrasyonu saptanır [12]. Paterji reaksiyonunun pozitifliği de coğrafik farklılık gösterir. Japonya ve Türkiye de hastaların %60 ından fazlasında, Kore ve Avrupa kökenli hastalarda ise %15 ve %5 gibi oranlarda pozitif olduğu bildirilmiştir [9]. Göz tutulumu BH de göz tutulumu %27-70 oranında gelişmektedir. Erkeklerde daha sık ve daha ciddi seyreder. Japon ve İranlı Behçet hastalarında daha sık görülür. Genellikle ilk belirtilerin ortaya çıkmasından iki-üç yıl sonra görülür. Tutulum sıklıkla bilateraldir. Ancak başlangıçta tek taraflı olabilir. Ataklar şeklinde seyreder ve iki-dört hafta içerisinde tedavi edilmese de kendiliğinden geriler. Ön ve arka üveit veya tüm göz tabakalarının tutulumu görülebilir. Anterior ve posterior üveal bölge tutulumu ile karakterli kronik, tekrarlayıcı bilateral üveit önemli morbidite sebebidir. Hipopiyonlu anterior üveit oküler BH için karakteristik bir bulgu olsa da, günümüzde erken tedavi nedeniyle nadir olarak görülmektedir. Posterior üveit ve retinal vaskülit birlikte hastaların %25 inde görme kaybına neden olmaktadır. Sklerit, episklerit, keratit, glokom, vitröz hemoraji, optik nörit, retinal ven oklüzyonu ve retinal neovaskülarizasyon diğer göz lezyonlarıdır [13,14]. Eklem tutulumu Hastaların %50-60 ında özellikle alt ekstremitede oligo-monoartrit bulguları gelişir. Oligoartiküler tutulum simetrik veya asimetrik olabilir. Artrit birkaç haftada kendiliğinden geçer ve deformite bırakmaz. En sık diz eklemi, takiben ayak bileği, el bileği ve dirsekler gibi büyük eklemler tutulur [15]. El-ayak küçük eklemlerinin tutulumu nadirdir. Sakroiliyak eklem tutulumu %0.5-1 oranında bildirilse de, BH de sakroiliit bulunmadığını ileri süren çalışmalar da vardır [16]. Eklem ponksiyonu ile elde edilen sıvı genellikle inflamatuvar özelliktedir ve müsin pıhtı testi pozitiftir. Sinovyum histolojisi nonspesifiktir. Nadiren vasküler tutuluma bağlı aseptik nekroz görülebilir. Vasküler tutulum BH, her boyda arter ve venleri etkileyen sistemik bir vaskülittir. Küçük damar tutulumu patolojik belirti ve bulguların çoğundan sorumludur, büyük damar tutulumu ise hastaların %7-49 unda aşikar bir bulgu olarak ortaya çıkar. Vasküler tutulum özellikle genç erkeklerde gözlenen ve prognostik önemi olan bir bulgudur. Vasküler tutulumun göz tutulumu olanlarda daha az sıklıkta ortaya çıktığı ileri sürülmektedir. 16 Venöz lezyonlar arteryel lezyonlardan daha sıktır. Venöz tutulum sıklığı % oranında bildirilmektedir. Venöz tutulum daha çok alt ekstremitede süperfisiyal trombofilebit veya derin ven trombozu (DVT) şeklinde görülür. Geniş serilerde yüzeyel trombofilebitin hastaların yaklaşık yarısında görüldüğü ve DVT nin habercisi olabileceği belirtilmektedir. Üst ekstremite venlerinde tutulum nadirdir. Üst ve alt vena kava, hepatik ve kranial ven trombozları da görülebilir. Klinikte bu tür venöz tutulum vena kava süperior sendromu, vena kava inferior sendromu, Budd-Chiari sendromu ve dural ven trombozuna bağlı kafa içi basınç artışı sendromu olarak karşımıza çıkabilir. BH de majör ven tutulumu yüksek mortalite ile birliktedir. BH de arteryel lezyonlar, arterlerde tıkanıklık ve anevrizma oluşumuna yol açabilir. Arteryel tutulum sıklığı %1-3.2 olarak rapor edilmiştir ve venöz tromboz varlığı ile ilişkilidir. Arter tutulumu trombozdan çok anevrizma oluşumuna yol açar. Abdominal aorta, karotis, subklavyen, femoral, serebral, popliteal hatta koroner arter tutulumu görülebilir. Renovasküler hipertansiyon, nabızsızlık hastalığı, inme, ekstremitelerde iskemi, femur başı aseptik nekrozu gibi klinik tablolar gelişebilir. Anevrizmalar en sık aortada, takiben pulmoner arterde gelişir ve en önemli mortalite nedenlerindendir. Pulmoner arter anevrizmasının başlıca klinik bulgusu hemoptizidir. Periferal venöz tromboz varlığında, arteryel anevrizma rüptürünü pulmoner emboliye bağlı infarkt gelişiminden ayırt etmek zordur. Genel görüş olarak; BH de, pıhtı damar duvarına sıkıca yapışık olduğundan emboli beklenen bir bulgu değildir. Konvansiyonel anjiyografi ve venografi bu ayrımı yapmada yetersiz kalabilir. Helikal bilgisayarlı tomografi (BT) veya MRA tercih edilebilecek diğer tetkiklerdir. Gerek oklüzyon gerekse anevrizma sonrası yapılan cerrahiyi takiben yeniden anevrizma gelişimi sıktır ve olayın paterji fenomeni ile ilgisi olduğu sanılmaktadır. Venöz girişim sonrası tromboz gelişimi de BH de sık görülmektedir. Bu nedenle hem venöz hem de arteryel tutulumu olan kişilerde tanı veya tedavi amaçlı invaziv işlemlerden kaçınılmasında yarar vardır [17,18]. Nörolojik tutulum Hastaların %5-10 kadarında görülür. Nörolojik tutulum hastalığın ilk beş yılında görülür ve yüksek morbidite riski taşır, mortalite oranı %5-10 civarındadır. Erkeklerde daha sık gözlenir. Nörolojik bulguları parankimal veya parankim dışı bulgular olarak iki grupta incelemek mümkündür. En sık parankimal tutulum gelişir (%80) ve sıklıkla beyin sapı, bazal ganglionlar, beyin hemisferleri ve spinal kord tutulumu ile seyreder. Parankimal tutulumlu hastaların prognozu daha kötüdür. Dural sinüs trombozu, aseptik menenjit ve arteryel vaskülitle H ACETTEPE T IP D ERG S

4 Behçet hastal karakterli nonparankimal tutulum ise nispeten daha iyi prognozludur. Klinik prezentasyon oldukça değişkendir, en sık bilateral piramidal belirtiler, hemiparezi, davranış bozuklukları, baş ağrısı, sfinkter bozuklukları görülür. Anormal beyin omurilik sıvısı (BOS) bulgularıyla beraber parankimal tutulum kötü prognoz göstergesidir [19,20]. Lomber ponksiyonda açılış basıncında artış, pleositoz, protein miktarında artış ve glikozda azalma vardır. Periferik sinir tutulumu nadirdir. BH ye bağlı SSS vasküliti, BT ile hipodens, manyetik rezonans görüntüleme (MRG) ile hiperdens alanlar olarak görülür. Lezyonlar en sık beyin parankiminde daha sonra omurilik, serebellum ve meninkslerde saptanır. Serebral atrofi gelişebilir. BH de kronik hastalık ve/veya steroid psikozuna bağlı psikiyatrik bozukluklar da görülebilir. Hastalarda akut bir nörolojik atak olmasa dahi düzenli nörolojik inceleme yapılmalıdır [21,22]. Gastrointestinal sistem (GİS) tutulumu GİS tutulumunun sıklığı etkilenen popülasyona göre farklılık gösterir. Japonya da BH lerin 1/3 ünde GİS tutulumu görülür. Ülkemizde ve Akdeniz ülkelerinde nadirdir. Klinik olarak semptomların geniş bir yelpazesi vardır; iştahsızlık, kolik tarzda karın ağrısı, zaman zaman kanlı ishal, kusma, bulantı, disfaji, şişkinlik hissi gibi yakınmalara neden olabilir. Tutulum en sık ilioçekal bölgede gelişir. İnflamasyon Crohn hastalığındaki gibi segmental mukozal inflamasyon ve ülsere lezyonlar şeklindedir. Histopatolojik olarak granülom oluşumu Crohn hastalığını BH den ayırmada önemli bir bulgudur. BH de GİS tutulumu ilioçekal bölgedeki ülserlerin perforasyon riski nedeniyle kötü prognostik bir faktördür [23]. Diğer bulgular Epididimit; hastaların yaklaşık %5 inde görülür. Biriki haftada kendiliğinden geçer, tekrarlama eğilimindedir. Kardiyak tutulum nadirdir. Ancak perikardit, endokardit, miyokardit, pankardit, kapak lezyonları, koroner vaskülit ve buna bağlı miyokard infarktüsü, ventriküler anevrizma, dilate kardiyomiyopati olguları bildirilmiştir. Geniş bir seride dört endomiyokardiyal fibrozis olgusu tanımlanmıştır. Literatürde semptomatik olmayan hastalarda sessiz miyokard iskemisi ve sol ventrikül fonksiyonlarında bozulma bulunduğunu gösterir yayınlar vardır [24,25]. Hastaların %5 ten azında pulmoner arter anevrizması, pulmoner arter veya ven oklüzyonu, pulmoner infarktüs, plevral sıvı ve fibrozan alveolit şeklinde pulmoner tutulum görülür. Klinik olarak; tekrarlayan hemoptiziler, öksürük ve yan ağrısı gibi yakınmalara neden olur [26,27]. Diğer vaskülitlerin tersine BH de renal tutulum nadirdir. Sporadik olgular halinde glomerülonefrit ve amiloidoz bildirilmiştir. Amiloidoz, 1330 hastalık bir çalışmada %1 oranında bildirilmiştir. Erkeklerde, çoklu organ tutulumu olanlarda ve uzun süreli hastalığı olanlarda daha sık görülmektedir. Amiloidozlu Behçet hastalarında da majör problem, ailesel Akdeniz ateşinde olduğu gibi nefrotik sendromdur. Kresentrik glomerülonefrit gelişimi de nadiren bildirilmiştir [28-30]. LABORATUVAR BULGULARI BH nin laboratuvar bulguları nonspesifiktir. Hastaların yaklaşık %15 inde kronik hastalık anemisi ve lökositoz görülür. Eritrosit sedimentasyon hızında artış ve C-reaktif protein (CRP) yüksekliği gözlense de hastalık aktivitesi ile doğrudan korelasyon göstermez. Aktif orogenital, göz ve SSS tutulumuna rağmen normal olabilir. Serum immünglobulinlerinde ve C9 daha belirgin olmak üzere serum komplemanlarında artış gözlenebilir. Romatoid faktör ve antinükleer antikorlar negatiftir [31]. HLA tiplendirmesi, HLA-B*51 in düşük sensitivitesinden dolayı yararlı değildir. TANI BH nin tanısı spesifik bir laboratuvar bulgusunun olmaması nedeniyle klinik bulgulara dayanılarak konur yılında oluşturulmuş olan Uluslararası Çalışma Grubu sınıflandırma kriterleri tanıda yardımcıdır (Tablo 1) [32]. Oral aft ile birlikte diğer bulgulardan birinin varlığında inkomplet BH den bahsetmek gerekir. Tablo 1. Behçet hastalığı uluslararası çalışma grubu tanı kriterleri Tekrarlayan oral aft ve aşağıdakilerden ikisi; Tekrarlayan genital ülser Göz lezyonları Cilt lezyonları Paterji pozitifliği Bir yıl içerisinde en az üç defa tekrarlayan ve hekim tarafından tespit edilen minör, majör aftöz veya herpetiform lezyonlar Hekim ya da hasta tarafından gözlenen aftöz ülser ya da skar Anterior üveit, posterior üveit, yarık lamba ile vitreusta hücre ya da retinal vaskülit Hekim ya da hasta tarafından gözlenen eritema nodozum, psödofollikülit ya da papülopüstüler lezyonlar Hekim tarafından saatte değerlendirilen Cilt 37 Say

5 Özbalkan ve Aprafl Bilgen AYIRICI TANI Tipik destekleyici laboratuvar bulgularının olmaması nedeniyle diğer hastalıklarla karışabilir. Ayırıcı tanıda düşünülmesi gereken hastalıklar Tablo 2 de verilmiştir. BEHÇET HASTALI ININ KL N K SEYR ve TEDAV S BH relaps ve remisyonlarla seyreder, klinik seyri oldukça değişkendir. Genellikle oral aft, genital ülser ya da göz tutulumu ilk ortaya çıkan lezyonlardır. SSS ve vasküler tutulum daha geç dönemlerde gelişir. İlk beşyedi yıl ataklar sıktır, sonrasında ataklar arası seyrekleşir. Göz semptomları geç dönemde kronikleşir, uzun dönemde körlükle sonlanabilir. SSS tutulumu ve GİS tutulumu sonrası gelişen bağırsak perforasyonu veya vasküler tutuluma bağlı büyük arter rüptürü ortaya çıkmazsa yaşam süresi genellikle iyidir. Hastalık SSS, vasküler, GİS tutulumun sık olduğu gençlerde, erkeklerde ve Japonlar da ağır seyretmektedir [33]. BH nin tedavisinde primer amaç; semptomları kontrol etmek, inflamasyonu baskılamak ve organ hasarını önlemektir. Tedavi, klinik prezentasyona, yani tutulan organlara ve tutulum şiddetine göre belirlenmelidir. Çoğu zaman kombinasyon tedavisi tercih edilmelidir. Ancak hayatı tehdit edici SSS ve büyük damar tutulumu olan olgularda konvansiyonel tedaviler ile her zaman yüz güldürücü sonuçlar alınamamaktadır [34,35]. Mukokütanöz lezyonlar Topikal steroidler, oral ve genital ülserlerin tedavisinde faydalıdır. Kolşisin mukokütanöz lezyonların tedavisinde nötrofil fonksiyonlarını inhibe ederek etki gösterir. Yazıcı ve arkadaşlarının yaptığı bir çift-kör, randomize çalışmada, genital ülser, artrit, artralji, eritema nodozum benzeri lezyonların tedavisinde etkili olduğu, özellikle kadın hastalarda daha faydalı olduğu bildirilmiş; bunun kadınlarda hastalığın daha hafif gidişine bağlı olabileceği belirtilmiştir. Talidomidin de oral ve genital ülserlerle beraber psödofollikülit tedavisinde etkili olduğu bildirilmiştir. Kolşisine dirençli eritema nodozum tedavisinde sistemik kortikosteroidlerden faydalanılabilir. Streptokokların hastalık patogenezindeki olası rolleri düşünülerek yapılan streptokok eradikasyonuna yönelik benzatin penisilin tedavisinin de mukokütanöz lezyonlar üzerinde etkili olduğu görülmüştür [36-39]. Göz bulguları Göz tutulumu olan hastaların %25 inde tedaviye rağmen körlük gelişmektedir. Erken hastalık başlangıç yaşı ve erkek cinsiyet göz bulguların seyrinde kötü prognostik faktörlerdir. Tedavide hedef atakların sıklığını ve şiddetini azaltmaktır. Anterior üveit ataklarında topikal midriyatik damlalar ve steroidli damlalar önerilmektedir. Hem etkili hem de yan etkisi az ajanlardır. Posterior üveit ataklarında bazen topikal enjeksiyon ve sistemik oral steroid kullanımı önerilmektedir. Tek ajan olarak oral kortikosteroid kullanımının oküler ataklarda palyatif etkisinin yanı sıra görmeyi artırıcı etkisi yoktur. Hatta sekonder retinal tromboza ve katarakta da neden olabilir. Sitotoksik ajanlardan azatioprin, klorambusil ve siklofosfamid %50-70 oranında oküler atakların oluşmasını engeller. Azatioprin ve klorambusilin uzun dönem görme üzerine olumlu etkileri de belirtilmiştir [40,41]. Tablo 2. Behçet hastalığında ayırıcı tanı Hastalık Bulgu Destekleyen bulgu/test Herpes simpleks Herpetiform oral aft Veziküler lezyonlar, Zank testi Stevens-Johnson sendromu Oral erode ülser Deri bulguları, ilaç öyküsü Tekrarlayan oral aft Oral aft Başka bulgu yok Sarkoidoz Eritema nodozum, üveit, parotis şişliği PA akciğer grafisi, biyopsi Multipl skleroz Ensefalit Kranial manyetik rezonans Chron s hastalığı Kabızlık, ishal, üveit İnce bağırsak biyopsisi Ülseratif kolit Kabızlık, ishal, üveit İnce bağırsak biyopsisi Reiter s sendromu Oligoartrit, Üretrit, tipik deri lezyonları, Entesopati, üveit, HLA-B*27 mukokütanöz lezyonlar Seronegatif artrit Oligo-mono artrit Sakroiliit, HLA-B*27 18 H ACETTEPE T IP D ERG S

6 Behçet hastal Kolşisin, kortikosteroid, azatioprin ve klorambusil gibi konvansiyonel tedavilere dirençli hastalarda siklosporin %70-80 oranında etkili bulunmuştur. Ancak etkinliği zamanla azalır. Siklosporine bağlı olarak böbrek fonksiyon bozukluğu, hipertansiyon, hiperglisemi gibi majör yan etkiler ortaya çıkabilir. Doz ayarlamak için ilacın serum seviyeleri düzenli aralıklarla ölçülmelidir. Siklosporin nadiren nörotoksik olabilir, sebep olduğu SSS bulgularını, BH nin nörolojik bulgularında ayırmak zordur. Bulguların çoğu ilaç kesildiği zaman kaybolur ve steroidlerle ek tedavi bulguların ortadan kalkmasına neden olur. Bazı hastalarda siklosporine bağlı irreversibl nörolojik hasar görülebilir. Bu nedenle nörolojik bulguları olan hastalarda ilaç kontrendikedir [42,43]. Hastalarda var olabilecek subklinik bulguların da MRG ile tespit edilmesi önemlidir. Son yıllarda yapılan çalışmalarda IFN-α nın, BH tedavisinde yüz güldürücü etkileri ortaya konmuştur. Bir çalışmada, oküler tutulumu olan Behçet hastalarında %95 tedavi cevabı olduğu görülmüştür. Bir başka çalışmada da IFN-2α ile oküler semptomların tedavisinde dört ay içerisinde %67 komplet remisyon oranı elde edilmiştir. Kliniğimizce de benzer çalışma sonuçları bildirilmiştir [44,45]. İntravenöz immünglobulin infüzyonu (IVIG) ve plazmaferez ve granülositoferez küçük hasta gruplarında çalışılmıştır. Veriler bugün için oldukça sınırlıdır. Artrit Nonsteroidal antiinflamatuvar ilaçlar (NSAİİ) ve kolşisin BH ye bağlı artrit semptomlarının tedavisinde etkili ajanlardır. Yanıtsız hastalarda sülfasalazin, artrit bulgularının kontrolünü önemli ölçüde sağlamaktadır. Genellikle diğer hastalık düzenleyici ajanlar nadiren kullanılmaktadır. NSAİİ lere, kolşisine, sülfasalazine rezistan olgularda düşük doz kortikosteroidler ve azatioprin önerilmektedir. IFN-α, artrit tedavisinde de etkili bulunmuştur [45]. Gastrointestinal semptomlar İnflamatuvar bağırsak hastalıklarının tedavisinde kullanılan ajanlar, BH nin GİS lezyonlarının tedavisinde de kullanılır. Sülfasalazin ve kortikosteroidler temel ilaçlardır. Steroid dozu hastalığın ciddiyetine bağlıdır. Akut abdomeni ve kanaması olanlarda bağırsak istirahati, bağırsak perforasyonu olan veya persistan kanaması olan hastalarda ise cerrahi tedavi önerilir. İnvaziv cerrahi girişimler o bölgeye inflamatuvar hücre göçüne neden olur ve genellikle anastomoz kaçağı ile sonlanır. Bunu engellemek için hastalara cerrahiden birkaç gün sonra orta doz steroid başlanır. Hastaların yarısında operasyon başarılı olsa bile olayın tekrarlayıcılığı nedeniyle yeni operasyonlara ihtiyaç duyulabilir. Santral sinir sistemi (SSS) lezyonları SSS tutulumunda yüksek doz oral steroidle beraber, pulse steroid ve siklofosfamid tedavisi iyi bir alternatiftir. Aseptik akut menenjit veya meningoensefalit hastalığın erken fazında steroid tedavisine iyi cevap verir. Ancak kronik, ilerleyici SSS hastalığı kullanılan tedavilere rezistandır. Bir çalışmada, kronik nörolojik tutulumu olan hastaların %20 sinin yedi yıl içerisinde kaybedildiği bildirilmiştir. Büyük damar tutulumu Arteryel tutulum, steroid ve sitotoksik ajan kombinasyonu ile tedavi edilmektedir. Antikoagülan ve antiplatelet ajanlar derin ven trombozu (DVT) nun tedavisinde kullanılır, beraberinde orta doz, kısa dönem steroid de verilmesi gereklidir. Antikoagülan ajanların, pulmoner anevrizması olan hastalarda, potansiyel fatal hemoptizi riski nedeniyle dikkatli verilmesi gerekir. Pulmoner tutulumu olan hastaların yarısı hemoptizinin başlangıcından itibaren üç yıl içerisinde kaybedilmiştir. Refrakter büyük damar hastalığı olanlarda cerrahi tedavi önerilebilir. Yine BH ye bağlı damar tutulumu olan hastalarda IFN-α tedavisinin etkili olabileceğine dair kontrolsüz bir ön çalışma mevcuttur. Son yıllarda BH tedavisinde anti-tnf-α grubu ajanların, özellikle infliksimabın etkili olduğu ileri sürülmektedir. Ancak bu ajanların etkinlik verileri yetersiz, konvansiyonel ajanlara üstün olup olmadıkları belli değildir. Maliyet ve fırsatçı infeksiyonlara yatkınlık gibi çekinceleri de göz önüne alarak seçilmiş hastalarda kullanılabilecekleri ileri sürülmektedir [9,46]. Kaynaklar 1. Kaklamani VG, Vaiopoulos G, Kaklamanis G. Behcet s disease. Semin Arthritis Rheum 1998; 27: İdil A, Gürler A, Boyvat A, et al. The prevalence of Behcet s disase above the the age of 10 years. The results of a pilot study conducted at the Park Primary Health Care Center in Ankara, Turkey. Ophtalmic Epidemiology 2002; 9: Azizlerli G, Akdağ Köse A, Sarıca R, et al. Prevalence of Behcet s disease in Istanbul, Turkey. International Journal of Dermatology 2003; 42: Sakane T, Takeno M, Suzuki N, Inaba G. Behcet s disease. N Engl J Med 1999; 341: Kone-Paut I, Geisler I, Weschler B, et al. Familial aggregation in Behcet s disease: high frequency in siblings and parents of pediatric probands. Journal of Pediatrics 1999; 135: Verity DH, Marr JE, Ohno S, Wallace GR, Stanford MR. Behcet s disease, the silk road and HLA-B51. Tissue Antigens 1999; 54: Kotter I, Gunaydın I, Stubiger N, et al. Comparative analysis of the associations of HLA-B*51 suballeles with Behcet s Cilt 37 Say

7 Özbalkan ve Aprafl Bilgen disease in patients of German and Turkish origin. Tissue Antigens 2001; 59: Zoubulis CC, Kotter I, Djawari D, et al. Epidemiological features of Adamantiades-Behcet s disease in Germany and in Europe. Yonsei Medical Journal 1997; 38: Marshall SE. Behcet s disease. Best Practice and Research Clinical Rheumatology 2004; 18: Frassanito MA, Dammacco R, Cafforio P, Dammacco F. Th1 polarization of the immune response in Behcet s disease. Arthritis and Rheumatism 1999; 42: O Duffy JD. Vasculitis in Behcet s disease. Rheum Dis Clin North Am 1990; 16: Gilbar A, Winterstein G, Turani H, Landau J, Etzioni A. Skin hyperreactivity response (pathergy) in Behcet s syndrome. J Am Acad Dermatol 1989; 19: Michaelson JB, Friedlaender MH. Behcet s disease. Int Ophthalmol Clin 1990; 30: Ben Ezra D, Cohen E. Treatment and visual prognosis in Behcet s disease. Br J Ophtalmol 1986; 70: Çalgüneri M, Kiraz S, Ertenli I, Erman M, Karaaslan Y, Çelik I. Characteristics of peripheral arthritis in Behcet s disease. New Zeland Medical Journal 1997; 110: Yazıcı H, Tuzlacı M, Yurdakul S. A controlled survey of sacroiliitis in Behcet s disease. Ann Rheum Dis 1981; 40: Lie JT. Vascular involvement in Behcet s disease: arterial and venous vessels of all sizes. J Rheumatol 1992; 19: Park JH, Han MC, Bettmann MA. Arterial manifestations of Behcet s disease. AJR 1984; 143: Akman-Demir G, Baykan-Kurt B, Serdaroglu P, et al. Sevenyear follow-up neurological involvement in Behcet syndrome. Arch Neurol 1996; 53: O Duffy JD, Goldstein NP. Neurologic involvement in seven patients with Behcet s disease. Am J Med 1976; 61: Tajima T, Homma S, Sinpo K, Maruo Y, Morıwaka F, Tashiro K. Clinico-radiological findings of neuro-behcet s syndrome. Intern Med 1994; 33: Wechseler B, Isola DB, Vidailhet M, et al. MRI in 31 patients with Behcet s disease and neurological involvement: prospective study with clinical correlation. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1993; 56: Bayraktar Y, Ozaslan E, Van Thiel DH. Gastrointestinal manifestations of Behcet s disease. J Clin Gastroenterol 2000; 30: Mogulkoc N, Burgess MI, Bishop PW. Intracardiac thrombus in Behcet s disease: a systematic review. Chest 2000; 118: Güllü İ, Benekli M, Müderrisoğlu H, et al. Silent myocardial ischemia in Behcet s disease. J Rheumatol 1986; 23: Candan I, Erol Ç, Sonel A, Akalın H. Behcet s disease: cardiac and pulmonary involvement. Eur Heart J 1986; 7: O Duffy JD. Pulmonary involvement in Behcet s disease. Eur Respir J 1993; 6: Malik GH, Sirwal IA, Pandit KA. Behcet s syndrome associated with minimal change glomerulonephritis and renal vein thrombosis. Nephron 1989; 52: Hamuryudan V, Yurdakul S, Kural AR, Ince U, Yazıcı H. Diffuse proliferative glomerulonephritis in Behcet s sydrome. Br J Rheumatol 1991; 30: Yurdakul S, Tüzüner N, Yurdakul I, Hamuryudan V, Yazıcı H. Amyloidosis in Behcet s syndrome. Arthritis Rheum 1990; 33: Adinolfi M, Lehner T. Acute phase proteins and C9 in patients with Behcet s syndrome and aphthous ulcers. Clin Exp Immunol 1976; 25: International Study Group for Behcet s disease. Criteria for diagnosis of Behcet s disease. Lancet 1990; 335: Yazıcı H, Başaran G, Hamuryudan V, et al. The ten year mortality in Behcet s syndrome. Br J Rheumatol 1996; 35: Akpolat T. Management of the patient with Behcet s disease. Nephrol Dial Transplant 1998; 13: Yazıcı H, Barnes CG. Practical treatment recommendations for pharmacotherapy of Behcet s syndrome. Drugs 1991; 42: Aktulga E, Altaç M, Müftüoğlu A, et al. A double blind study of colchicine treatment in Behcet s disease. Haemotologica 1980; 65: Ghate JV, Jorizzo JL. Behcet s disease and complex aphthosis. J Amer Acad Dermatol 1999; 40: Kaklamani VG, Kaklamanis PG. Treatment of Behcet s disease An update. Semin Arthritis Rheum 2001; 30: Calgüneri M, Kiraz S, Ertenli İ, et al. Effect of prophylactic benzathine penicillin on mucocutaneous symptoms of Behcet s disease. Dermatology 1996; 192: Yazıcı H, Pazarlı H, Barnes CG, et al. A controlled trial of azathioprine in Behcet s syndrome. N Engl J Med 1990; 322: O Duffy JD, Robertson DM, Goldstein NP. Chlorambucil in the treatment of uveitis and meningoencephalitis of Behcet s disease. Am J Med 1984; 76: Masuda K, Urayama A, Kogure M. Double masked trial of cyclosporin in Behcet s disease. Lancet 1988; 1: Wechsler B, Mertani EB, Le Hoang P. Cyclosporin A is effective, but not safe, in the management of Behcet s disease. Arthritis Rheum 1986; 29: Zouboulis CC, Orfanos CE. Treatment of Adamantiades- Behcet disease with systemic interferon alfa. Archives of Dermatology 1998; 134: Calguneri M, Ozturk MA, Ertenli İ, Kiraz S, Apras S, Ozbalkan Z. Effect of interferon alpha treatment on the clinical course of refractory Behcet s disease: an open study. Ann Rheum Dis 2003; 62: Sfikakis PP. Behcet s disease: a new target for anti-tumour necrosis factor treatment. Ann Rheum Dis 2002; 61 (Suppl 2): H ACETTEPE T IP D ERG S