ÖZET: Erişkin akciğer Langerhans hücreli histiyositozisi, insidansı yaşlarda tepe yapan,

Eur Respir J 2006; 27: 1272 1285 DOI: 10.1183/09031936.06.00024004 CopyrightERS Journals Ltd 2006 SERİLER NADİR GÖRÜLEN İNTERSTİSİYEL AKCİĞER HASTALIKLARI C. Vogelmeier ve U. Costabel tarafından edit edilmiştir Bu serinin ikincisi Erişkin akciğer Langerhans hücreli histiyositozisi A. Tazi ÖZET: Erişkin akciğer Langerhans hücreli histiyositozisi, insidansı 20-40 yaşlarda tepe yapan, baskın olarak genç sigara içenlerde meydana gelen, etiyolojisi bilinmeyen, nadir görülen bir bozukluktur. Erişkinlerde Langerhans hücreli histiyositozisin akciğer tutulumu, genellikle tek bir sistem hastalığı olarak meydana gelir ve distal bronşiyolleri infiltre eden ve yıkımlarına yol açan, fokal Langerhans hücreli granülomlar ile karakterizedir. Toraksın yüksek çözünürlüklü bilgisayarlı tomografisi (HRCT) tanıda temel incelemedir ve tipik olarak nodüllerin, kaviteli nodüllerin ve kalın ve ince duvarlı kistlerin bir kombinasyonunu göstermektedir. Bronkoalveoler lavaj (BAL) sıvısında yüksek makrofaj sayısı, sık görülmekle birlikte yalnızca tütün dumanına maruz kalındığını gösteren non-spesifik bir bulgudur. BAL genç erişkinlerde görülebilen enfeksiyonları ve infiltrasyonla seyreden diğer akciğer hastalıklarını dışlamak için yararlıdır. Langerhans hücreleri BAL sıvısında saptanabilir, fakat ilk başlarda umulanın aksine, bu test çok düşük duyarlılığa sahiptir ve hastalığın tanısında nadiren yararlıdır. Akciğer Langerhans hücreli histiyositozis tanısının konulması, genellikle toraks HRCT yoluyla seçilen bir yerden cerrahi akciğer biyopsisi yapılarak Langerhans hücreli granülomların gösterilmesini gerektirir. Bununla birlikte, uygulamada akciğer biyopsisi kararı olguya göre verilir. Bugüne kadar hiçbir etkili tedavi bulunamamıştır ve akciğer Langerhans hücreli histiyositozis patogenezinde yer alan mekanizmaların daha iyi anlaşılabilmesine acilen gereksinim duyulmaktadır. Bu hastalığa sahip hastalar için spesifik tedavi stratejilerinin geliştirilmesine çalışılmalıdır. İLGİLİ KURUMLAR Pulmonology Dept, Saint Louis Teaching Hospital, Paris, France. İLETİŞİM ADRESİ A. Tazi Pulmonology Dept Saint Louis Teaching Hospital 1 avenue Claude Vellefaux 75475 Paris cedex 10 France Fax: 33 142499395 E-mail: abdellatif.tazi@sls.ap-hopparis. fr Geliş Tarihi: 25 Şubat 2004 Kabul Tarihi: 09 Kasım 2004 ANAHTAR SÖZCÜKLER: Bronkoalveoler lavaj, sitokinler, dendritik hücreler, toraks yüksek çözünürlüklü bilgisayarlı tomografisi, histiyositozis, Langerhans hücreleri. Langerhans hücreli (LC) histiyositozis (LCH) çok çeşitli klinik tabloları ve sonuçları bulunan, sıklıkla çok fazla sayıda LC nin granülomlar oluşturacak biçimde dokulara infiltrasyonu ile karakterize olan, nedeni bilinmeyen bir bozukluklar grubunu kapsamaktadır. Histiyosit Derneği tarafından geliştirilmiş olan LCH klinik sınıflaması, temel olarak tutulan organ sayısına dayanmaktadır [1, 2]. Akut dissemine (yaygın) LCH (Letterer Siwe hastalığı) baskın olarak genç çocukları ve daha seyrek olarak yaşlı yetişkinleri etkileyen ve kötü prognozlu, ciddi bir multi-sistem (çoklu sistem) hastalığıdır [3 6]. Multifokal LCH temel olarak büyük çocuklarda ve ergenlerde (adolesanlarda) görülmektedir (Hand Schüller Christian sendromu veya multifokal eozinofilik granülom) ve çeşitli fakat genellikle daha olumlu seyir gösterir [3 6]. Tek sistem hastalığı (eozinofilik granülom ve primer akciğer histiyositozisi) tek bir organ tutulumuyla (kemik, akciğerler veya deri) karakterizedir ve genellikle benign seyir göstererek kendiliğinden geriler [3 6]. Multi-sistem hastalıkta akciğer tutulumu nadiren klinik tablonun önüne geçer ve prognoz üzerine olumsuz etkisi bulunabilir [5]. İzole veya baskın akciğer tutulumu göğüs hastalıkları uzmanlarının yetişkinlerde ilgilendiği bir biçimidir ve ayrı bir hastalık olarak değerlendirilmesini gerektiren pek çok epidemiyolojik ve klinik özelliğe sahiptir [7 9]. EPİDEMİYOLOJİ Erişkinlerde akciğer LCH (PLCH) neredeyse yalnızca sigara içenlerde meydana gelen ve doğru epidemiyolojik verilerin bulunmadığı, nadir görülen bir bozukluktur. Diffüz biçimde akciğer infiltrasyonu bulunan 500 ün üzerinde hasta içeren ilk serilerde, cerrahi akciğer biyopsisi, olguların <%5 inde LCH göstermiştir [10]. Bir referans merkezinde değerlendirilen hastalarda COLBY ve LOMBARD, 6 yıllık dönem boyunca 274 sarkoidoz olgusuna karşılık 15 PLCH olgusu saptamışlardır [11]. Daha yakın zamanda, Belçika daki 20 göğüs hastalıkları merkezinde gerçekleştirilen 5 yıllık prospektif bir çalışmada, interstisiyel pnömonili 360 hastanın %3 ünde LCH saptan- European Respiratory Journal Print ISSN 0903-1936 Online ISSN 1399-3003 219

AKCİĞER LANGERHANS HÜCRELİ HİSTİYOSİTOZİSİ A. TAZI mıştır [12]. İki yüzün üzerinde yatağı bulunan hastanelerdeki taburcu tanıları çalışmasında, Japonya da bir yılı aşkın dönem boyunca 160 PLCH olgusu belirlenmiş ve hastalığın kaba prevalansı erkeklerde ve kadınlarda 100,000 nüfus başına sırasıyla 0.27 ve 0.07 olarak tahmin edilmiştir [13]. Bu araştırmanın bazı ön yargılar taşımasına ve ayrıntılı olmamasına karşın, bu veriler en azından PLCH nin seyrek olduğunu doğrulamaktadır. Bununla birlikte PLCH prevalansı olasılıkla eksik tahmin edilmektedir, çünkü bazı hastalar hiçbir belirti göstermez veya kendiliğinden düzelir ve ileri formlardaki histolojik bulgular nonspesifiktir. Hastaların değerlendirilmesinde toraks HRCT kullanılması, PLCH tanısı konulan hastaların sayısında artışa yol açabilir. Birkaç ailesel LCH olgusu bildirilmiştir [14], fakat akciğer hastalığı sporadik olarak ortaya çıkmaktadır. Siyah hastalarda PLCH nadiren bildirilmesine karşın [15, 16], ırksal farklılıklarla ilgili hiçbir doğru epidemiyolojik veri bulunmamaktadır. Asyalılarda PLCH nin klinik ve epidemiyolojik özellikleri ise yakın zamanlarda açıklanmıştır [13]. PLCH daha çok genç yetişkinleri etkilemekte ve 20 40 yaşlarda en sık görülmektedir [6, 11, 13, 15 21]. Kadın hastalar özellikle ABD de biraz daha ileri yaşlı olabilir. [15]. Önceleri belirgin bir erkek baskınlığı bildirilmiş [17], fakat daha yakın tarihli çalışmalarda erkekler ve kadınlarda benzer oranlar bildirilmiş ve hatta özellikle ABD den gelen serilerde kadınların biraz daha baskın olduğu görülmüştür [6, 11, 15, 16, 19, 21]. Bu farklılıklar olasılıkla zaman içerisinde sigara içme alışkanlıklarındaki değişiklikleri yansıtmaktadır. Aslında, erişkin PLCH sinin en çarpıcı epidemiyolojik özelliği, hastaların %90 100 ünün sigara içen kişiler olmasıdır (sıklıkla 20 sigara gün -1 üzerinde sigara içmektedirler) [6, 11, 13, 15 22]. PLCH ile ilişkili başka hiçbir epidemiyolojik faktör tanımlanmamıştır. Lenfoma, en belirgin olarak da Hodgkin hastalığı için radyasyon terapisi ve/veya kemoterapi uygulanması sonrasında görülen PLCH olguları bildirilmiştir [23 25]. KLİNİK GÖRÜNÜM PLCH klinik görünüm itibariyle pleomorfiktir, yani farklı tablolar görülebilir [6 9, 11, 13, 15 21]. Yaygın akciğer tutulumuna karşın belirtiler oldukça siliktir veya belirti yoktur. Hastalar başlangıçta belirtilerini sıklıkla sigara içmelerine bağlarlar. Klinik belirtilerin başlaması ile tanı arasındaki süre çok değişkendir, fakat ortalama olarak 6 aydır [15]. Tanı genellikle aşağıdaki üç durumdan birisinde konulur. 1) Olguların yaklaşık %25 inde hastalık hiçbir belirti vermez ve rutin göğüs röntgenogramında saptanır. 2) Olguların yaklaşık üçte ikisinde solunum belirtileri, özellikle kuru öksürük ve biraz daha seyrek olarak eforda nefes darlığı bulunur ve bazı özgün olmayan bulgularla birlikte olabilir (asteni, ateş, gece terlemeleri ve kilo kaybı). 3) Olguların %10-20 sinde göğüs ağrısından sorumlu olan spontan pnömotoraks tanıya götürür. Pnömotoraks genç erkeklerde daha sık gelişir, hastalık seyrinde herhangi bir zamanda meydana gelebilir ve zorlu tedavi girişimleri gerektiren, iki taraflı ve/veya nüks eden tipte olabilir [6, 11, 13, 15 21, 26, 27]. Pnömotoraks, artan nefes darlığı yakınmaları bulunan her hastada mutlaka dışlanmalıdır. Diğer seyrek görülen klinik tablolar, eşlik eden kaburga lezyonlarından veya hırıltıdan kaynaklanan göğüs ağrısını içermektedir. Hemoptizi nadirdir ve diğer sebepler (sigara içicisi bu hastalarda özellikle akciğer kanseri) dışlanıncaya kadar PLCH düşünülmemelidir [8, 15, 16, 19, 28]. Erişkinlerdeki PLCH genellikle tek bir sistem hastalığıdır. Hastaların büyük çoğunluğunda diğer dokuların tutulumu açısından hiçbir kanıt bulunmamaktadır. Akciğer dışı en sık görülen bulgular, kemik lezyonları (hastaların <%20 si), arka hipofizin infiltrasyonu sonucunda poliüri ve polidipsi ile birlikte diyabetes insipidus (hastaların %5 i) ve deri lezyonlarıdır [6, 13, 15 21]. Pnömotorakslı hastalarda kaburga lezyonları veya kor pulmonale belirtileri bulunan ilerlemiş hastalık bulguları görülmesi dışında, göğüs fizik muayenesi genellikle normaldir. Nadiren raller vardır ve parmaklarda çomaklaşma son derece nadir görülmektedir. Akciğer dışı tutulumu olmayan hastalarda diğer sistemlerin fizik muayene sonuçları tipik olarak normaldir. RADYOLOJİ Göğüs röntgenogramı Rutin inceleme olarak gerçekleştirilen göğüs röntgenogramı, olguların önemli bir oranında erişkin PLCH tanısına götürür [7 9]. Anormallikler hastalığın evresine göre değişmektedir. Retikülomikronodüler infiltrasyon en sık görülen biçimidir [7 9, 29]. Her iki akciğeri simetrik olarak tutan, baskın olarak orta ve üst akciğer alanlarında bulunan ve kostofrenik açılarda nadiren görünen infiltratlar içerisinde kistler görülebilir [29]. Solunum belirtilerinin hafifliği ile zıtlık oluşturacak biçimde sıklıkla infiltratlar yaygındır. Lenfanjiyoleyomiyomatozis haricindeki diğer pek çok yaygın infiltratif akciğer hastalıklarının aksine akciğer hacimleri normaldir veya artmıştır. Pnömotoraks veya daha nadir olarak da bir kostada litik lezyon görülebilir ve böylece değerli bir tanısal radyolojik bulgu sağlar. Pulmoner hipertansiyonlu hastalarda hiler genişleme görülmesine karşın, plevral efüzyon hastalığın bir özelliği değildir ve mediyastinal adenopati seyrek olarak görülür [7 9, 29, 30]. İleri hastalıkta nodüler lezyonlar çok azdır veya hiç yoktur. Bazen amfizem benzeri görünüm meydana getirerek, kistler temel radyografik anormalliği oluşturur. Son olarak, nadir olgularda göğüs röntgenogramı normal olabilir (ilk serilerde hastaların <%10 u) [31]. Yüksek çözünürlüklü bilgisayarlı tomografi HRCT tetkiki, PLCH tanısında büyük bir gelişme sağlamıştır ve bugün bu tanıdan kuşkulanıldığında yapılması zorunlu olan bir tetkiktir [7 9]. HRCT, standart röntgenogramlarda kolay görülemeyen, nodüllerin kavitasyonu gibi parankimin basit lezyonları hakkında ek ayrıntılar sağlar [30, 32]. Benzer şekilde, standart röntgenogramlarda görülen retikülasyon, genellikle birleşen küçük akciğer kistleri tarafından meydana getirilir. HRCT, röntgenogramları normal olarak yorumlanan az sayıdaki hastada parankim anormalliklerinin gösterilmesine de olanak sağlamaktadır. Tipik HRCT görünümü, iyi sınırlı olmayan küçük nodülleri, kaviteli nodülleri, ince ve kalın duvarlı kistleri gösterir (Şekil 1). Bu değişiklikler akciğerlerin hem periferik hem de merkezi kısımlarını etkiler. Lezyonlar fokaldir, normal görünümlü parankim ile birbirlerinden ayrılmaktadır, genellikle üst ve orta akciğer sahalarında baskındır ve akciğerlerin bazal kısımlarında pek bulunmama eğilimindedir. PLCH de lezyonların bronşiyol merkezli gelişmesini yansıtan biçimde nodüllerin dağılımı sentrilobülerdir. Bu hastalık ilerledikçe, kistik lezyonlar baskın bulgu haline gelir (Şe- 220

A. TAZI AKCİĞER LANGERHANS HÜCRELİ HİSTİYOSİTOZİSİ kil 2). Çoğunluğu 1 cm den küçük çapta olmasına rağmen büyüklükleri değişkendir. Bazen sentrilobüler amfizemi taklit ederek izole veya birbiri içerisine girmiş olabilirler. Seri BT taramalarını içeren izlem çalışmaları, radyolojik lezyonların zaman içerisinde nodüllerden kaviteli nodüllere, daha sonra kalın duvarlı kistlere ve sonuçta ince duvarlı kistlere doğru ilerlediğini göstermiştir [33]. Bu çalışmalar, kistler zamanla devam ederken veya büyürken, nodüllerin ve kaviteli nodüllerin çözüldüğünü de göstermiştir [33]. Diğer PLCH bulguları, buzlu cam görünümünü ve sigara dumanına maruz kalmaya ikincil olarak lineer dansiteleri veya amfizematöz bülleri içerebilir [30, 32]. Plevral sıvı çok nadirdir ve mediyastinal adenopati görülmemektedir. Bazı hastalarda pulmoner arter genişlemesi bildirilmiştir [30]. Son olarak, bu incelemeye gerek duyulan hastalarda cerrahi biyopsi yerlerinin seçimi için HRCT çok önemlidir. SOLUNUM FONKSİYONU Solunum fonksiyon bozuklukları değişkendir ve hem baskın olan anatomik lezyonlara hem de hastalığın süresine bağlıdır [7, 8]. Bununla birlikte, solunum fonksiyon bozukluğunun çok az olduğu veya hiç bulunmadığı hastalarda yaygın radyolojik değişiklikler görülmesi de nadir değildir. Solunum fonksiyonu hastaların %10-15 inde istirahatte normaldir [13, 16, 17, 19 21]. Karbon monoksit difüzyon kapasitesinde (DL, CO) azalma, hastaların %70-90 ında bulunan, en sık karşılaşılan fonksiyonel anormalliktir [13, 16, 17, 19 21]. Hastaların çoğunda obstrüktif fonksiyon bozukluğu görülebilir. Düşük vital kapasite (VC), total akciğer kapasitesinde (TLC) hafif değişiklikler ve yükselmiş rezidüel hacim (RV)/TLC oranı sık görülen solunum testi profilini meydana getirir. Hastaların ölçeklenebilen bir oranında hava akımı kısıtlılığı bulunmaktadır. Çoğu hasta, solunum fonksiyonlarında saptanan anormalliklere katkıda bulunabilecek bir özellik olarak sigara içicileri olsa da, hava yolu obstrüksiyonu düzeyi toplam sigara tüketimine göre beklenenin ötesinde görünmektedir ve olasılıkla PLCH lezyonlarının temelde bronşiyoler yerleşimini yansıtmaktadır. Hastaların %50 sinde akım volüm eğrisinde değişiklikler görülür ve PLCH başlangıç dönemindeki hastaların % 20 30 unda ve ilerlemiş hastalığı bulunan hastaların çok daha büyük kısmında, birinci saniyede zorlu ekspirasyon hacminin (FEV 1 ) VC ye oranı düşüktür [13, 16 21]. Yaygın akciğer infiltratları bulunan bir hastadaki obstrüktif patern PLCH yi düşündürmelidir. Hastaların küçük bir kısmında saf restriktif fonksiyon bozukluğu bildirilmiştir [16, 19 21]. İstirahatteki kan gazı düzeyleri uzun süre boyunca normaldir; hastalığın erken dönemlerindeki eforlar, alveoloarteriyel oksijen gradyentinde yükselmeye ve hipoksiye neden olabilir [16, 18] ve PLCH hastalarındaki bu egzersiz kısıtlaması vasküler yetmezliğe başlanmıştır [16]. HRCT aracılığıyla belirlenen anormalliklerin derecesi DL, CO ile korele edilmiştir [30]. HRCT bulgularının ilerlemesi ile PLCH li hastalardaki solunum fonksiyonunu karşılaştıran ayrıntılı bir çalışma bulunmamaktadır. BRONKOSKOPİ VE BRONKOALVEOLER LAVAJ Bronşiyal ağaç genel bakıda normaldir veya yalnızca sigara içilmesine bağlı nonspesifik yangı gösterir. Bronş mukozası biyopsi örnekleri PLCH tanısında yardımcı değildir, fakat özellikle de atipik belirtileri bulunan hastalarda diğer tanıların dışlanması için yararlıdır. Öte yandan çok sayıda örneğin alınması ve kapsamlı olarak incelenmesi koşuluyla, gereğinde immünohistokimyasal tekniklerin de kullanılması sonucunda, transbronşiyal biyopsi PLCH tanısını koydurabilir [919, 34, 35]. Bu durumlarda transbronşiyal biyopsinin daha yaygın kullanıldığı ABD çalışmaları, parankim lezyonlarının fokal dağılımını yansıtan, yalnızca %10-40 arasında değişen tanısal verim elde etmişlerdir [19, 34, 35]. Ek olarak, akciğer kistleri bulunan hastalarda pnömotoraks riski de olasılıkla artmıştır. Bronkoalveoler lavaj (BAL) yoluyla elde edilen hücrelerin sayısı genellikle yüksektir ve belirgin alveoler makrofaj hakimiyeti ile birlikte 1 x 10 6 hücre ml -1 üzerinde hücre sayısı sık görülmektedir. Bu bulgu sigara dumanına maruz kalmayı yansıtmaktadır ve makrofaj sayısı günlük sigara tüketimi düzeyi ile kuvvetli korelasyon göstermektedir [22]. Sigara içmeyen hastaların küçük bir kısmında alveol hücre sayımları normaldir. BAL sıvısı diferansiyel hücre sayımları, eozinofil sayımlarında orta derecede nonspesifik artış gösterebilir (genellikle <%10)[7, 22]. Alveoler lenfositlerin oranı normal veya azalmıştır ve sigara içenlerde gözlendiği gibi CD4/CD8 oranı azalmıştır. ŞEKİL 1. Akciğer Langerhans hücreli histiyositozis bulunan bir hastanın nodüller, kaviteli nodüller, kalın ve ince duvarlı kistlerin tipik kombinasyonunu gösteren toraks yüksek çözünürlüklü bilgisayarlı tomografi kesiti. ŞEKİL 2. Yer yer birleşmiş olan, çok çeşitli büyüklükteki akciğer kistlerini gösteren, ilerlemiş akciğer Langerhans hücreli histiyositozis bulunan bir hastada toraks yüksek çözünürlüklü bilgisayarlı tomografi kesiti. 221

AKCİĞER LANGERHANS HÜCRELİ HİSTİYOSİTOZİSİ A. TAZI CD1a ya (OKT6 veya eşdeğeri) karşı yöneltilmiş monoklonal antikorlar kullanılarak lavaj yoluyla elde edilen hücreler arasında LC lerin tanımlanmasının PLCH de tanısal test olarak yararlı olduğu daha önce ileri sürülmüştür [36-38], fakat daha yakın tarihli bulgular, bu yaklaşımın hayal kırıklığı yaratabildiğini ve duyarlığının düşük olduğunu belirtmektedir. Yalancı pozitif sonuçlar sık görülmektedir ve örnekler deneyimli bir sitolog tarafından incelenmelidir. Yaygın akciğer hastalığı olmadan da sigara içenlerden lavaj yoluyla %3 e varan LC yoğunlukları elde edilebilir. Alveoler hiperplazi (özellikle yaygın akciğer fibrozisi) ile birlikte yaygın interstisiyel akciğer hastalığı bulunan kişilerde artmış LC sayıları (%4 e kadar (yayınlanmamış veriler)) görülebilmektedir [7, 39]. Eğer erişkinlerde LCH tanısı için %5 LC eşiği kullanılırsa, testin özgüllüğü iyidir, fakat duyarlılığın oldukça düşük olduğu görülmektedir (Bu makalenin yazarlarının deneyimine göre <%25). PLCH li çoğu erişkinde, CD1a pozitif olan LC lerin oranı, akciğer hastalığı bulunmayan sigara içerenlerde elde edilenlere benzemektedir. Lavajdaki LC lerin sayılarında artış olan ve olmayan hastaların klinik özelliklerinin farklı olup olmadığı henüz bilinmemektedir. Pratikte BAL, erişkinlerde kesin PLCH tanısını nadiren koydurur, fakat daha çok yüksek alveol makrofaj sayıları göstererek ek yönelim sağlamaktadır. En büyük kullanım alanı, tipik radyolojik bulguları olmayan hastalarda ayırıcı tanı yapılmasıdır. Test, daha karakteristik lavaj bulguları olan interstisiyel akciğer hastalıkları tanısından uzaklaşmak için ve belirli olgularda karışıklığa sebep olabilen Pneumocystis carinii (son zamanlarda P. jiroveci olarak tekrar adlandırılmıştır) pnömonisinin kaviteleşen formları gibi belirli akciğer enfeksiyonlarını dışlamak için kullanılabilir. [40]. RUTİN LABORATUVAR TESTLERİ Standart laboratuvar testleri bilgi vermez. Sigaraya bağlı olarak periferik nötrofil sayılarında hafif artış bulunabilir, fakat eozinofil sayıları artmamıştır. Nadir hastalarda sistemik yangısal reaksiyon bulguları (örneğin artmış sedimantasyon hızı) bulunabilir, fakat tipik olarak görülmemektedir. Serum immün globülin düzeyleri normaldir. Çeşitli otoantikorlar ve dolaşımda immün kompleksler düşük düzeylerde bulunmuştur, fakat bunların hiçbir tanısal önemi yoktur. Nonspesifik yakınmaları bulunan hastalarda, HIV enfeksiyonunu dışlamak amacı ile serolojik testler gerçekleştirilmelidir. Anjiyotensin dönüştürücü enzim serum düzeyleri genellikle normaldir. baskınlık kurabilir [47]. Pulmoner vasküler lezyonlar venüllerde daha baskındır ve pulmoner veno-oklüziv hastalığa benzer bir tablo meydana getirebilir [47, 48]. AKCİĞER PATOLOJİSİ Distal bronş duvarlarında gelişen ve yıkıma neden olan gevşek granülomlar şeklinde organize olmuş aktive LC lerin birikimi, PLCH nin patolojik bulgusudur. Eozinofiller ve makrofajlar dahil olmak üzere lenfositler ve yangı hücreleri de bulunmaktadır. LCH deki LC lerin morfolojisi pek çok yönden normal dokularda bulunanlara benzemektedir [49]. Işık mikroskobu kullanılarak izlendiğinde, LC ler orta büyüklükteki hücrelerdir (15 mm çapında). Bunlar kıvrımlı düzensiz çekirdeğe sahiptir ve varsa bile çok az sayıda fagositik partikül içeren soluk zayıf eozinofilik sitoplazma göstermektedir. Membran antijeninin CD1a ya karşı yöneltilmiş monoklonal antikorlar ile immünohistokimyasal boyama yoluyla veya normal LC lerdekinden çok daha fazla sayıda olan Birbeck granüllerinin elektron mikroskopta görülmesiyle hücre tipi doğrulaması yapılmalıdır [50-52] (Şekil 3). Lezyonlarda bulunan LC lerin doğası, LCH lezyonlarındakiler dahil olmak üzere LC ler tarafından spesifik olarak eksprese edilen bir lektin olan langerine karşı oluşmuş antikor ile de doğrulanabilir [53, 54]. Geçmişte LC leri saptamak için yaygın olarak kullanılmasına karşın, hücre içi S100 proteininin pozitif boyanması bu hücrelere özgü değildir ve nöroendokrin hücreler ve bazı makrofajlar gibi diğer hücre tiplerinde de gözlenebilmektedir. LCH lezyonlarının görünümü, hastalığın evresi ve tutulumun olduğu dokuya göre değişmektedir. Akciğerde lezyonlar fokaldir, kötü sınırlıdır, normal akciğer parankimi ile belirgin şekilde ayrılmaktadır ve hava yolu duvarlarını yıkıma uğratarak terminal ve solunum bronşiyollerinde merkezlenmektedir [7, 8, 11, 15, 17, 19]. Bu özelliğin görülmesi sonucunda, PLCH yaygın infiltran akciğer hastalığına değil, bronşiyolite benzemektedir. Bununla birlikte granülomlar kötü sınırlıdır ve komşu alveol yapılarına yayılmaktadır. Ek olarak, bu alveoller sıklıkla bol miktarda makrofajlar içerir, böylece RB-İAH benzeri SIRADIŞI KLİNİK TABLOLAR Atipik PLCH formları çok seyrektir fakat büyük tanısal zorluklar ortaya çıkarmaktadır. İzole nodüller, belirgin asimetrik radyolojik anormallikler, kistik lezyonlarda hava-sıvı seviyeleri, fokal alveoler konsolidasyon, plevral efüzyon ve mediyastinal adenopati gibi çeşitli atipik radyografik bulgular rapor edilmiştir [41-45]. Son zamanlarda, toraks HRCT incelemesinde yaygın buzlu cam opasiteleri bulunan az sayıda olgu bildirilmiştir [46]. Buzlu cam görünümü, bu hastaların akciğerlerinde gözlenen sigaraya bağlı histolojik solunumsal bronşiyolit ile ilişkili interstisiyel akciğer hastalığına (RB-İAH) benzer değişikliklerin miktarını yansıtmaktadır [46]. PLCH şiddetli pulmoner arteryel hipertansiyon ile birlikte bulunabilir ve idyopatik pulmoner hipertansiyonda görülenlere benzer yakınmalar ve hemodinamik özellikler klinik tabloya ŞEKİL 3. Çok sayıda Birbeck granülü içeren Langerhans hücreli histiyositozis lezyonunda Langerhans hücrelerinin elektron mikrografı. Ölçek çubuğu = 50 nm. 222

A. TAZI AKCİĞER LANGERHANS HÜCRELİ HİSTİYOSİTOZİSİ değişiklikler veya deskuamatif interstisiyel pnömoni benzeri görünüm meydana getirir [11, 16]. Tutulum olmayan alanlarda ise, nonspesifik şekilde sigara içilmesine bağlı anormallikler (respiratuvar bronşiyolitik intra-alveoler pigmentli makrofajların birikimi ve alveol duvarlarını infiltre eden lenfoid kümeler) sık olarak bulunmakla birlikte, akciğer yapısı normal görülmektedir. Patolojik özellikler zaman içerisinde değişmektedir ve aynı akciğer biyopsi örneğinde çeşitli aşamalardaki lezyonlar sıklıkla bulunmaktadır. Erken lezyonlar, aşamalı yıkıma uğrayan terminal ve solunum bronşiyollerinin duvarlarının eksantrik infiltrasyonundan sorumludur (Şekil 4). Bronşiyoller ile yakın anatomik ilişkisi nedeniyle, hastalığın birincil olarak bir vaskülit olmamasına karşın, komşu arteriyollere yayılım sık görülmektedir. Bu aşamada bol miktarda LC bulunmaktadır ve LC ler arasında yer alan ve lezyon periferinde bulunan, çok fazla sayıda lenfositler içeren sert merkezi granülom meydana getirmektedir. Temelde eozinofiller ve makrofajlar olmak üzere değişen sayılarda yangı hücreleri de yer almaktadır. Bronşiyol merkezli lezyon gelişiminin tek bir kesitte doğrulanmasını zorlaştıracak şekilde, bronşiyol epitelinin yıkımı hastalık sürecinin erken döneminde meydana gelmektedir. Seri kesitlerde lezyonların üç boyutlu yapılanması, distal hava yollarının duvarları boyunca yayılan granülomatöz bir manşet (cuff) göstermektedir [55]. Erken lezyonlar sıklıkla kaviteli görünmesine rağmen, bu kavite granülomatöz reaksiyon nedeniyle yıkıma uğrayan bronşiyolün lümeninden kalan kısımdır ve doku nekrozundan kaynaklanmaz. Sürecin sonraki bölümünde, LC ler daha az miktardadır ve eozinofilleri, makrofajları ve az sayıda nötrofilleri içeren yangısal hücrelerle ve lenfositlerle çevrelenmiş kümeler meydana getirir. Lenfoid yerleşimler sıklıkla periferik olarak, yeni başlamış fibröz reaksiyon ile ara yüzde görülmektedir. Son olarak, ilerlemiş hastalıkta çok az veya hiç LC bulunmaz, pigment veya lipid inklüzyonları içeren makrofajlar bulunur. Lezyonların yerini stellar fibrotik skarlar veya yapışık olduğunda balpeteği görünümü verebilen, fibröz halka ile çevrili yapışık ve komşu kistik kaviteler alır. Traksiyon amfizemi, ilerlemiş lezyonların kistik görünümüne katkıda bulunur. TANI Kesin LCH tanısı, hastalığa yakalanmış bir dokuda LC granülomunun tanımlanması ile konur. PLCH hastalarında transbronşiyal biyopsi LC granülomlarını gösterebilmesine karşın, histolojik kanıt daha sık olarak cerrahi biyopsi (genellikle video yardımlı torakoskopi) yoluyla elde edilir. Biyopsi örnekleri HRCT nin bol miktarda nodül gösterdiği yerlerden alınır. Lezyonlar fokal oldukları için, tanısal verimi artırmak amacıyla önlemler alınmalıdır: Yeterli materyalin bulunmasını sağlamak için örnekler yeterince büyük olmalı; spesifik lezyonlar için kapsamlı inceleme yapılmalı; ve mümkün olduğunda bir doku fragmanı LC lerin tanımlanmasını amaçlayan immünohistokimyasal çalışmalar için dondurulmalıdır. Hiçbir dondurulmuş doku bulunmadığında, örnekler, formalin içerisine fikse ve parafin içerisine gömülü LCH granülomlarında bulunan LC ler ile reaksiyon veren anti- CD1a O10 antikoru ile test edilebilir [56, 57]. Deskuamatif interstisiyel pnemoni benzeri veya RB-ILD benzeri biçimlerin özellikleri LCH lezyonlarını maskeleyebilir ve bu bulguların varlığı LCH ye spesifik patolojik değişiklikler için titiz araştırma yapılmasını önlememelidir [11, 19, 46, 58]. Hastalığı gösteren klinik belirtilerin bulunduğu hastalarda, tanıyı koymak için sıklıkla HRCT bulguları yeterlidir. Bununla birlikte, cerrahi biyopsi gereği deneyimli bir göğüs hastalıkları uzmanı tarafından her olgu için özel olarak tartışılmalıdır. BAL sıvısının yüksek makrofaj sayıları içerdiği, genç, semptomsuz sigara içicilerde saptanan, akciğer alanlarının üst yarısında baskın olan nodüler ve kistik görünüm, PLCH tanısı açısından çok az şüphe bırakmaktadır. Aksine, nadir saf nodüler formlar ile birlikte sistemik semptomlar ve kaviteli akciğer nodülleri bulunan hastalarda, mikobakteri enfeksiyonunu, diğer enfeksiyonları, sarkoidoz, Wegener granülomatozisi, kaviteli akciğer metastazları, bronşiyoloalveoler karsinomu, septik emboli veya kaviteli P. jiroveci pnemonisini içeren uzun bir ayırıcı tanı listesi bulunmaktadır. Kadınlarda, saf kistik PLCH nin lenfanjiyoleyomiyomatozisden ayırt edilmesi zor olabilir (batın ultrasonu ve bilgisayarlı tomografisi anjiyomiyolipomları gösterebilir, böylece lenfanjiyoleyomiyomatozis tanısı desteklenir) [59]. Pratikte, tipik belirtilerin görüldüğü ve çok az veya hiç yakınması bulunmayan hastaların başlangıç incelemesinde ön tanı konulması uygun görülmektedir ve HRCT nin bulunması bunun bir seçenek olduğu olguların sayısını artırmıştır. Nüks eden veya persistan pnömotorakslı hastalarda cerrahi plörodez sırasında cerrahi akciğer biyopsisi yapılabilir. Bu makalenin yazar grubu, izole yaygın akciğer kistik lezyonları bulunan kadınlarda, sistemik kortikosteroidler açısından değerlendirilen baskın nodüler lezyonları bulunan semptomlu hastalarda ve atipik şekilde gelen hastalarda da akciğer biyopsisi gerçekleştirmektedir. Tersine, yaygın yıkıcı lezyonları bulunan hastalarda, aşırı cerrahi risk bulunması nedeniyle akciğer biyopsisi yapılması doğru olmayabilir. Son olarak, akciğer belirtileri LCH ile uyumlu olduğu zaman, toraks dışı lezyonun biyopsisi, örneğin kemik biyopsisi tanıyı sağlayabilir. SEYİR VE PROGNOZ Hastalığın doğal seyri çok değişkendir ve her hasta için tahmin edilemeyecek özelliktedir [7-9]. Hastaların yaklaşık %50 si kendiliğinden veya glukokortikoid tedavisi ile makul bir sonuç elde etmektedir. Radyolojik anormallikler kısmen veya tamamen ortadan kaybolur ve semptomlar çözülür. Bununla birlikte, solunum fonksiyon testleri obstrüktif fonksiyon bozukluğunu gösterebilir. Hastaların yaklaşık %10-20 sinde erken şiddetli belirtiler bulunmaktadır, bu belirtiler nükseden pnömotoraks veya kronik kor pulmonale ile birlikte ilerleyici solunum yetmezliğinden dolayı meydana gelir. Son olarak, hastaların %30-40 ı çeşitli şiddette kalıcı semptomlar göstermektedir ve radyolojik nodüller kalın duvarlı ve daha sonra ince duvarlı kistlere dönüşerek, zaman içerisinde stabil kalır. Persistan stabil kistleri bulunan bu hastalarda hastalığın bariz sessizliğine karşın, akciğer parankiminde LC granülomları bulunabilir [60]. Böylece uzun süreli izlem zorunludur ve yıllar sonra solunum fonksiyonu bozukluğunda alevlenme gelişebilir veya nadiren nükseden nodül oluşumu karşımıza çıkabilir [61, 62]. Olumsuz sonuçları öngördüğü bildirilen faktörler, ileri yaşta PLCH başlaması, uzun süredir olan nonspesifik yakınmalar, nükseden pnömotoraks, toraks dışı lezyonlar (prognoz açısından hiçbir anlam taşımayan kemik tutulumu haricinde), görüntüleme çalışmalarında yaygın kistler ve tanıda şiddetli solunum fonksiyonu anormalliklerini (özellikle FEV 1 ve FEV 1 / 223

AKCİĞER LANGERHANS HÜCRELİ HİSTİYOSİTOZİSİ A. TAZI PLCH ile sigara içilmesi arasında çok sıkı bir ilişki bulunması, sigara dumanının nedensel rolünü göstermektedir. Bu nedenle sigaranın bırakılması zorunludur. Bu hastalar sıklıkla yoğun sigara içen kişiler oldukları için, bir sigara bırakma programı gerekebilir. Sigara bırakıldıktan sonra hastalığın düzeldiği bildirilmiştir [68, 69]. Bununla birlikte, beklenen bir durum olmasına karşın, uzun dönemdeki sonuçlarda yararlı etki henüz kesinleşmemiştir ve sigara bırakılmasına karşın birkaç nüks olgusu bildirilmiştir [62]. PLCH hastalarında sık görülen olaylar olarak, sigaranın bırakılması birincil akciğer kanseri, kardiyovasküler hastalık ve sigara içilmesinde bağlı kronik obstrüktif akciğer hastalığı riskini tutarlı şekilde azaltmaktadır. Glukokortikoid tedavisi nonspesifik yakınmaları azaltmaktadır ve yakın zamanda başlayan semptomatik nodüler PLCH tedavisi için prednizon veya prednizolon, örneğin 0.5 1 mg kg -1 gün -1 başlangıç dozunda, 6 12 ayda aşamalı olarak dozun azaltıldığı tedavi şeklinde ampirik çalışmalarda önerilmektedir [7, 8]. Bununla birlikte, PLCH de bu tedavinin kullanılması konusunda hiçbir kanıta dayalı veri bulunmadığı vurgulanmalıdır. Glukokortikoid tedavisinde yakınmalarda ve radyolojik anormalliklerde düzelmeler bulunabilmesine karşın, anlamlı solunum fonksiyonu düzelmesi sağladığı kanıtlanmamıştır [18]. Bazı çalışmalarda, olasılıkla hastalığın ağır formlarına yönelik seçim yapılması yüzünden, glukokortikoid tedavisinde kötü sonuçlar görülmüştür [20, 21]. Bu yazar grubu, bu tedavinin yangısal granülomatöz lezyonların çözülmesini hızlandırabileceği umuduyla, glikokortikoid tedavisini semptomatik nodüler hastalığı bulunan kişiler için saklamaktadır. ŞEKİL 4. CD1a ya yönelik antikor ile akciğer Langerhans hücreli histiyositozisin erken lezyonunun immün boyanması (hematoksilen-eozin). Bronşiyol duvarı infiltre olmuştur ve kısmen çok sayıda Langerhans hücreleri ile yıkıma uğramıştır. VC ve daha az oranda RV/TLC anormalliklerini) içermektedir [17, 20, 21]. Bir hastada sonucu tahmin etmek açısından bu kriterlerden hiçbirisi başarısızlık kanıtı değildir. Şiddetli pulmoner hipertansiyon kötü prognozu belirtmektedir [47]. Çoğu hastada hamileliğin PLCH seyrini etkilediği görülmemiştir. LCH ye bağlı diyabetes insipitus alevlenmesi bildirilmiştir [63-64]. Böylece, ciddi solunum yetmezliği bulunmadıkça, LCH hamilelik için bir kontrendikasyon değildir. LCH ile lenfoma arasındaki ilişkiye ek olarak, devamlı sigara içilmesinin bir risk faktörü olduğu PLCH li hastalarda yüksek oranda birincil akciğer kanseri bildirilmiştir; diğer çeşitli malignensiler de artmış oranlarda bulunmuştur [6, 21, 23, 24, 65-67]. TEDAVİ Birçok PLCH hastası kendiliğinden iyileştiği veya tedavisiz stabil bir durumda kaldığı için, bu durumda kullanılan çeşitli tedavilerin etkinliğinin belirlenmesi zordur. Ek olarak, PLCH nin düşük insidansı, kontrol grubu içeren tedavi çalışmaları için yeterli sayıda hastanın dahil edilmesi açısından bir engel oluşturmaktadır. Pratikte hiçbir etkili tedavi bulunmamaktadır ve hiçbir randomize çift kör çalışma yayımlanmamıştır. Hafif yakınmaları bulunan hastalar sıklıkla takip sırasında kaybedildiği için, mortalite oranının değerlendirilmesi zor olmaktadır. Bu nedenle, PLCH li hastaların izlem çalışmalarında mortalite olasılıkla olduğundan fazla tahmin edilmektedir [20, 21]. Ciddi multisistemik LCH hastalığında, glukokortikoid tedavisi ile kombine şekilde sitotoksik ajanlar (vinblastin ve daha seyrek olarak metotreksat) endikedir. İzole PLCH bulunan erişkinlerde bu ajanların yararlı olduğu konusunda hiçbir kanıt bulunmamaktadır. İnatçı sistemik LCH li hastalarda 2-klorodeoksiadenozinin yararlı olduğu gösterilmiş olmasına karşın, PLCH li erişkinlerde akciğer fonksiyonunda düzelme sağladığı kesin olarak gösterilmemiştir [70 72]. PLCH li hastalarda solunumsal durumun bozulmasının sık nedenlerinden birisi alt solunum yolu enfeksiyonudur ve dikkatli tedavi edilmelidir. Pnömotoraks drenaj gerektirir. Plörodez de gerekebilir [27]. Bir gün akciğer nakli için aday olabilecek genç hastalarda, plörektomiden kaçınılması en iyi yaklaşım olacaktır. Çok ciddi solunum yetmezliği veya ağır pulmoner hipertansiyonu bulunan hastaların pek çoğu, yaygın infiltran akciğer hastalığı bulunanlara benzer sonuçlarla, akciğer nakli yapılarak tedavi edilmişlerdir. [73, 74]. Bununla birlikte, olası risk faktörleri olarak sigara içmeye tekrar başlanması ve akciğer dışı tutulum ile birlikte, bir yıl içinde nakledilen organda hastalık nüksü bildirilmiştir [73 77]. PLCH hastalarında optimal izlem stratejilerini belirlemedeki engeller, bazı hastalarda sınırlı yakınmaların bulunmasını ve hepsinin üzerinde etkili tedavilerin eksikliğini içermektedir. Örneğin 3-6 ay aralıklarla, periyodik olarak fizik muayene, göğüs röntgenogramı ve solunum fonksiyon testleri gerçekleştirilmelidir. Göğüs röntgenogramında değişiklikler görüldüğünde, HRCT incelemesi yapılmalıdır. HRCT, PLCH doğal seyrinin izlenmesi için yararlı olmasına karşın, optimal sıklığı ve tedavi yaklaşımı üzerine etkisi henüz belirsizdir. Özellikle, HRCT ile saptanan akciğer anormalliklerinin şiddetinin DL, CO [30] ile korele olmasına karşın, HRCT ile zaman içindeki solunum fonksiyon testleri değişikliklerini karşılaştıran hiçbir çalışma bulunmamaktadır. Tipik olarak, obstrüktif solunum fonksiyonu bozukluğu, ilerlemiş hastalığı bulunanlarda büllöz benzeri görüntüleri oluşturan, birbiriyle birleşmiş kistik lezyonların kötüleşmesi ile ilişkilidir. Bununla birlikte, standart göğüs röntgenogramı akciğer kistlerinin görülmesi açısından düşük duyarlılığa sahip olduğu için, lezyonların belirgin radyografik stabilitesi veya 224

A. TAZI AKCİĞER LANGERHANS HÜCRELİ HİSTİYOSİTOZİSİ kistlerin yerini nodüllerin alması nedeniyle düzelme, gittikçe ağırlaşan obstrüktif fonksiyon bozukluğu bulunan hastalarda nadir olmayan oranda görülebilir. Açıklanamayan nefes darlığı veya bunu gösteren radyografik değişikliklerin bulunduğu hastalarda, pulmoner hipertansiyon araştırılması için Doppler ekokardiyografi yararlıdır. PLCH aktivitesini belirlemek için hiçbir güvenilir kriter bulunmamaktadır. Yalnızca kistlerin görüldüğü hastalarda bile akciğer parankimi içerisinde granülomlar bulunabildiği için, aktif hastalığı belirlemede HRCT ye bütünüyle güvenilmez [60]. Tedavi stratejisindeki rolünü belirlemek için daha geniş çalışmalar gerekmesine karşın, yakın zamandaki ön sonuçlar, indiyum-111 pentetreotid (bir somatostatin analoğu) kullanarak yapılan sintigrafi çalışmasının lezyon aktivitesini belirlemede yararlı olduğunu göstermektedir [78 80]. PATOGENEZ LCH etiyolojisi bilinmediği için, hastalık patogenezi de yeterince anlaşılamamaktadır. Ek olarak, bu hastalık için hiçbir hayvan modeli bulunmamaktadır ve çeşitli LCH klinik biçimlerinin benzer histopatolojik özellikleri paylaşmalarına karşın, tüm LCH formları için benzer mekanizmaların geçerli olup olmadığı bilinmemektedir. Bununla birlikte, son zamanlarda dendritik hücrelerin (DC ler) biyolojisi ile ilgili bilgilerde olağanüstü ilerlemeler olmuştur. Bu bilgiler LCH ile potansiyel olarak ilgili mekanizmaların anlaşılmasında önemli bilgiler sağlamıştır [51, 52, 81, 82]. PLCH için üretilecek patogenetik hipotezler en az üç yönünü dikkate almalıdır: 1) LCH lezyonlarının bronşiyollerde selektif tutulumu ve buralarda başlangıçta LC lerin birikmesi; 2) LC granülomlarının infiltre ettiği bronşiyolleri tahrip etme yeteneği; ve 3) genel popülasyonda sigara içme prevalansı ile karşılaştırıldığında, düşük PLCH insidansının yanı sıra sigara içimi ile çok kuvvetli epidemiyolojik bağlantı. Örneğin hem fokal LC birikimine hem de bronşiyol duvarlarında LC lerin yıkıcı etkilerine yol açan bu farklı aşamalarda benzer bir mekanizmanın bulunabileceğine dikkat çekilmelidir. Langerhans hücre biyolojisi LC ler, kemik iliğinde üretilen, heterojen bir hareketli hücre popülasyonunu meydana getiren ve ana fonksiyonu T hücrelerine antijen sunulması olan DC nesline aittir [51, 52]. 199-0 lardan beri, çeşitli hematopoetik öncüllerin büyüme faktörleri ve sitokinlerin farklı kombinasyonlarıyla kültürlendiği çalışmalar, çeşitli DC alt setlerini tanımlamıştır [51, 52]. Miyeloid DC ler (DC1), granülosit-makrofaj koloni stimüle edici faktör (GM-CSF) ve tümör nekroz faktörü (TNF)-α varlığında CD34-pozitif miyelomonositik öncüllerden farklılaşmaktadır [83]. DC1, GM-CSF ve interlökin (IL)-4 e maruz bırakılan saflaştırılmış kan monositlerinden de elde edilebilir [51]. Bu öncüller özellikle transforme edici (transforming) büyüme faktörü (TGF)-β varlığında LC farklılaşmasında önemli rol oynayan LC lerin oluşumunu da sağlayabilir [84 86]. Daha yakın zamanda, insanlarda ve hayvanlarda, sağkalımı GM-CSF ye değil IL-3 e bağımlı olan, lenfoid öncüllerden (plasmasitoid DC ler veya DC2) türetilen bir başka DC alt seti tanımlandı [87]. Belirli koşullar altında, bu hücreler LC benzeri hücrelere farklılaşabilmektedir [88], fakat in vivo olarak DC ontojenliği ile birlikte bu farklılaşma yollarının kesin bağlantısı bütünüyle belirlenmemiştir. Dokuların çoğunda (örneğin lenfoid organlar, dermis, akciğer parankimi, vs.) bulunan DC lerin aksine, LC ler spesifik olarak hava yolları epitelini de içeren epidermis ve diğer mukozaların epitelinde lokalize olmaktadır [51, 52, 89]. Bu hücreler, spesifik organellerden oluşan sitoplazmalarının bulunmasıyla, Birbeck granüllerinin varlığıyla, yalnızca elektron mikroskobu yoluyla görülmesiyle ve ekzojen maddelerin internalizasyonunda yer almalarıyla, diğer DC lerden morfolojik olarak ayrılmaktadır. LC ler yapısal olarak Birbeck nodülleri ile ilişkili olan tip II mannoz lektin olan spesifik marker langerin (CD207) ekspresyonu yoluyla da tanımlanabilir [53]. LC lerin dolaşımdaki öncüllerinin yanı sıra, yakın zamanda dermal yerleşimli CD14- pozitif hücrelerin LC lere farklılaşabildiği gösterildi [90 92]. LC işleyişi ve farklılaşması için, özellikle GM-CSF, TGF-β ve CC kemokin CCL20 (makrofaj yangısal proteini (MIP)-3α) lokal salgılanması üzerinden farklılaşması için, epitelyal mikroçevre yaşamsaldır [51, 84, 85, 93 102]. Hem epitel hücreleri hem de LC ler tarafından E kaderin ekspresyonu gibi diğer faktörler, bu hücrelere ev sahipliği yapan doku için önemlidir [103 105]. Normal akciğerde LC ler iyi gelişmiş bir ağ meydana getirdikleri transbronşiyal epitel ile neredeyse bütünüyle sınırlıdır [50, 106]. Normal alveol epitelinde LC ler son derecede az bulunmasına rağmen, bu hücreler sigara içenlerin ve akciğerde yangısal değişiklikleri bulunan hastaların akciğerlerinde, alveol epitel hiperplazisi bölgelerinde bulunmaktadır [107, 108]. Ek olarak, akciğer kanserinde bol miktarda LC infiltratları bulunabilir [108, 109]. İlginç olarak, bu farklı patolojik durumlarda LC lerin varlığı, hiperplastik alveol hücreleri veya bronşiyal tümör hücreleri tarafından lokal GM-CSF üretimi ile yakın korelasyon vermektedir; böylece GM-CSF nin insan akciğerinde LC lerin oluşumunun ve/veya farklılaşmasının kontrol edilmesinde anahtar rol oynadığını güçlü bir şekilde göstermektedir [108]. Periferik dokularda bulunan diğer DC ler gibi, LC ler olgunlaşmamıştır ve temel olarak antijenleri alan fakat in situ bağışıklık yanıtını uyarmayan gözcüler olarak işlev görmektedir [51, 52, 89]. Çeşitli uyarımlara (özellikle lipopolisakkarid, TNFα ve IL-1β gibi proinflamatuvar uyaranlara) yanıtta, bu hücreler afferent lenf kanalları üzerinden, antijene spesifik T hücrelerini stimüle ettikleri bölgesel lenfoid organlara göç ederler [110, 111]. İkincil lenfoid organlara doğru yapılan bu göç, spesifik bağışıklık yanıtının uyarılması açısından çok önemlidir ve afferent lenf kanalları ile antijen tanıma yerleri arasındaki kemokin gradyentinden kuvvetle etkilenmektedir [51, 52, 97, 98, 101, 112]. Göçleri sırasında, LC ler Birbeck granüllerini kaybederler ve CC kemokin reseptörü CCR6 - CCR7 ekspresyonları, ikincil lenfoid dokularda üretilen kemokin olan CCL19 (MIP-3β) ya döner. Bu hücreler antijenleri yakalama yeteneklerini kaybederler ve ek sinyallere karşı, özellikle CD40 CD40 ligant (CD40L) etkileşimine karşı yanıt olarak, büyük miktarlarda IL12 salgılayabilen ve T lenfositleri etkin şekilde aktifleştirebilen, tamamen olgun DC ler haline gelirler [81, 113]. Önemli olarak, bağışıklık yanıtının tüm adımlarında mikro çevre DC fonksiyonu üzerinde kuvvetli etki meydana getirir ve etkili bağışıklık yanıtının veya toleransın ortaya çıkarılmasını etkiler (Şekil 5). Böylece, DC lere gelen sitokinler ve membran sinyalleri bu hücrelerin fonksiyonel olgunlaşmasını etkileyerek, etkili T-helper hücresi (Th) tip 1 yanıtına veya tersine Th2 lenfositlerin veya düzenleyici (regülatör) T-lenfositlerin 225

AKCİĞER LANGERHANS HÜCRELİ HİSTİYOSİTOZİSİ A. TAZI aktivasyonu üzerinden bağışıklık yanıtını yönetir [81, 82, 113]. Böylece, sağlıklı hayvanlardan alınan akciğer DC leri izole edilerek T hücreleri ile enkübe edildiği zaman, bunlar tercihen Th2 yanıtını ve immün toleransı uyarır [106, 114]. Tersine, mikroorganizmalar tarafından yayılanlar gibi yangısal uyaran sinyallerin varlığında, GM-CSF veya TNF-α gibi sitokinler veya membran etkileşimleri (CD40 CD40L) bulunduğunda, bu hücreler birlikte stimüle edici moleküller eksprese eder ve etkili bir Th1 hücresiyle düzenlenen bağışıklık yanıtını uyarır [106, 114, 115]. Fonksiyonel yetenekleri ile uyumlu olarak, normal akciğerlerdeki LC ler dahil olmak üzere LC ler olgunlaşmamış DC lerin yüzey fenotipini eksprese ederler (Tablo 1). Özellikle, bu hücreler birlikte stimüle edici moleküller olan CD40, CD80 (B7-1) ve CD86 (B7-2) özelliklerini çok az veya hiç eksprese etmezler [50, 106, 114, 115]. İlginç olarak, alveoler epitel hiperplazisi bulunan yerlerde ve bazı akciğer kanserlerinde LC sayıları belirgin olarak artmasına karşın, bu hücreler CD80, CD86 ve CD40 açısından negatif olarak kalırlar [115]. PLCH de Bronşiyollerde LC birikimi PLCH de, patolojik sürecin bulunduğu bronşiyollerde çok sayıda LC bikrimi olur. Lezyonlar fokaldir, distal bronşiyollerden bazılarını tutar fakat diğerlerinde bulunmaz. Bu dağılım, olasılıkla sigara içilmesi nedeniyle uyarılan bronşiyol epiteli mikro çevresindeki değişikliklerin, bronşiyollerde LC birikimi açısından önemli olduğunu göstermektedir. Bu çok sayıda LC tarafından bronşiyollerin infiltrasyonu, LC öncüllerinin LC oluşturması, lokal LC proliferasyonu ve/veya apopitozu uyaran mekanizmalara karşı azalmış LC duyarlığı ile ilgili olabilir. a) Antijen prosedürü Hücre içi MHC II CD1a+ (LC) Langerin+ (LC) CD80-, CD86+/- CD40- CCR6+ Baskılayıcı sinyaller IL-10, TGF-β, VEGF, etc. b) T-cell aktivasyonu Yüzey MHC II CD40++ CD80++, CD86++ CD83+ DC-LAMP+ CCR7+ Aktifleştirici sinyaller IL-1β, TNF-α, CD40L, etc. ŞEKİL 5. a) Olgunlaşmamış ve b) olgunlaşmış dendritik hücrelerin (DC ler) yüzey fenotipinin ve baskılayıcı/aktifleştirici sinyal mikro-çevresinin karşılaştırması. MHC II: klas II majör histokompatibilite kompleksi; LC: Langerhans hücresi; CCR: CC kemokin reseptörü; IL: interlökin; TGF: transforme edici büyüme faktörü; VEGF: vasküler endotelyal büyüme faktörü; LAMP: lizozom bağlantılı membran proteini; TNF: tümör nekroz faktörü; CD40L: CD40 ligandı. Daha önce belirtildiği gibi, bronşiyol epitel hücreleri en belirgin olarak hematopoetik LC öncüllerinin proliferasyonunu ve farklılaşmasını düzenlediği ve in vitro olarak bunların ömrünü artırdığı bilinen GM-CSF olmak üzere pek çok mediyatörü meydana getirebilir [108]. Çok erken PLCH lezyonlarında, tutulan bronşiyollerin epiteli, aynı hastadaki tutulum bulunmayan bronşiyol epiteline göre daha büyük miktarlarda GM-CSF üretmektedir [116]. İlginç olarak, bol miktarda GM-CSF üretimi, deri LCH lezyonlarında da bulunmuştur ve bu lezyonlardaki LC ler GM-CSF reseptörü eksprese etmiştir [117]. Ek olarak, lepralı hastalarda intradermal GM-CSF enjeksiyonu, enjeksiyon yerinde çok sayıda LC birikimi ile ilişkilidir. Ayrıca GM-CSF genini fazla eksprese eden transgenik hayvanlardan alınan deri, kontrol hayvanlarından alınan deriye göre daha fazla epidermal LC içermektedir [95, 118, 119]. Son olarak, farelerin akciğerlerine GM-CSF transfeksiyonu, temel olarak akciğerdeki bağışıklık yanıtları sırasında makrofajlar üzerine etki ederek, miyeloid DC popülasyonunun farklılaşmasını ve aktivasyonunu teşvik etmektedir [120]. Hepsini bir araya topladığımızda, bu veriler özellikle akciğerlerde olmak üzere LCH lezyonlarında LC lerin birikiminde GM-CSF nin rolünü kuvvetle göstermektedir. Diğer mediyatörler hava yolu hücreleri tarafından üretilirler ve olasılıkla bu sürece katkıda bulunurlar.. Örneğin, PLCH li hastalarda bombesin analoğu olan peptitleri üreten pulmoner nöroendokrin hücrelerin hiperplazisi bildirilmiştir, fakat bu hücrelerin hastalık patogenezindeki rolü henüz aydınlatılamamıştır [121 123]. Benzer şekilde, granülomatöz PLCH lezyonları, intraepitelyal LC farklılaşması için çok önemli olan TGF-β büyük miktarlarda üretmektedir [124]. Son olarak, yakın tarihli iki çalışmada, CCL20 (MIP-3α) nın kemik ve derideki LCH lezyonlarında üretildiği gösterildi [125, 126]. İlginç olarak, bir çalışmada bu granülomların LC leri hem CCR6 hem de şaşırtıcı şekilde CCR7 eksprese ettiği gösterildi [126]. PLCH için benzer çalışmalar rapor edilmemiştir. PLCH lezyonları tarafından bronşiyol epitelinin hızlı yıkımı, epitel dışı faktörlerin granülom içindeki LC lerin devamına katkıda bulunması gerektiğini göstermektedir. GM-CSF yi içeren LC ler, birçok mediyatör üretebilir ve otokrin ve/veya parakrin mekanizma üzerinden lezyonların devamına katkı yapabilirler [117, 122]. Ek olarak, akciğer LC granülomlarının immünohistokimyasal çalışmaları, bazıları (TNF-α ve IL-4 dahil) LC üremesini, devamlılığını ve farklılaşmasını in vitro olarak etkileyen birkaç sitokin tanımlamıştır, fakat bunların PLCH patogenezindeki kesin rolü henüz belirlenmemiş bir konu olarak kalmaktadır [121, 122]. Ciddi sistemik LCH li bir hastada anti-tnf-α yoluyla uyarılan dramatik düzelme bildirilmiştir [123]. LC konakçı mekanizmalarını ve adresinlerin veya spesifik adezyon moleküllerinin ekspresyonunu içeren, PLCH li hastalarda LC lerin selektif olarak bronş içi birikiminin diğer yönlerinin araştırılması gerekmektedir [127, 128]. LC lerin LCH lezyonları içerisinde proliferasyon yeteneği bir tartışma konusudur. PLCH granülomları içinde LC lerin bölünme hızı, normal bronş epitel hücrelerininkine benzer ve akciğer kanseri hücrelerinin bölünme hızından çok daha düşüktür. Bu durum PLCH lezyonları içinde LC birikiminde hücre bölünmesinin sınırlı rolünü göstermektedir [129]. Tersine, diğer yerlerdeki, özellikle deride ve kemikte, LCH lezyonları içindeki LC ler hücre döngüsü ile ilgili diğer peptitlerin yanı sıra Ki67 proliferasyon belirtecini de eksprese etmektedir [130]. LCH granülomları içinde LC lerin uzun süre devamı, apopitoz yoluyla hücre ölümünü uyaran mekanizmalara bağlanabilir görünmektedir [130 132]. LCH ile ilgili ana nokta, hastalığın bir neoplastik süreç sonucunda mı, yoksa henüz tanımlanmamış olan bir uyarana karşı reaksiyon mu olduğudur. Çeşitli klinik seyirleri bulunan hastalardan alınan lezyonlar içindeki LC lerin neoplastik bir kökeni gösteren klonal proliferasyondan köken almalarına kar- 226

A. TAZI AKCİĞER LANGERHANS HÜCRELİ HİSTİYOSİTOZİSİ TABLO 1 Akciğer Langerhans hücreleri tarafından ortak stimülatör molekül ekspresyonu ile mikro-çevrelerinde üretilen sitokinler arasındaki korelasyon Alveoler hiperplazi Akciğer karsinomu LCH granülomu CD80 - - +++ CD86 - - +++ CD40 - - +++ GM-CSF + +/++ +++ IL-1β - - ++ IL-10 ++ ++ - LCH: Langerhans hücreli histiyositozis ; GM-CSF: granülosit-makrofaj koloni stimüle edici faktör; IL: interlökin. -: yok; +: biraz miktarda ekspresyon; ++: orta derecede ekspresyon; +++: kuvvetli ekspresyon. Veriler [114] ten alınmıştır. şın [133 135], bir başka çalışma PLCH li hastaların akciğerlerinde LC lerin poliklonal genişlemesini ileri sürmektedir [136]. Böylece, PLCH bir veya daha fazla bilinmeyen uyarana karşı yanıtta yer alan reaktif bir süreç olarak görülmektedir. Özetle, her ne kadar akciğerlerdeki ve/veya kandaki öncüllerinden LC lerin ortaya çıkması olasılıkla daha baskın olsa da, PLCH lezyonları içerisinde LC lerin birikimine katkı yapan pek çok mekanizma bulunmaktadır. PLCH li hastaların periferik kanlarında artmış CD34-pozitif öncüllerin sayısı da bu hipotezi desteklemektedir [137]. LC Granülomları Nedeniyle Bronşiyollerin Yıkımı Akciğerlerde LC birikimi ile karakterize olan diğer durumlarda (örneğin alveoler epitelyal hiperplazi ve bazı akciğer kanserleri), LC ler doku yıkımını uyarmaz ve büyük sayılarda yangısal hücreler ile ilişkili değildir. Bunlar PLCH ile aralarındaki iki önemli farklılıktır [7]. PLCH de görülen bronşiyol yıkımı için olası bir açıklama, LC lerin bronşiyol epitel duvarı ve komşu akciğer dokusu üzerinde sitotoksik etkilerle birlikte lokal T hücreli immün yanıtı uyarmalarını sağlayan özel fonksiyonel durumlarıdır. Bu hipotezle uyumlu olarak, LC lerden ayrı olarak, T-hücreleri erken PLCH lezyonlarında bulunan ana hücre popülasyonunu meydana getirir. Bu T hücresi birikimi spesifik lezyonlar içerisinde selektif olarak meydana gelir ve granülomları ayıran tutulum olmamış parankimde T hücresi sayıları artmamıştır [138]. Antijen stimülasyonuna ikincil hücresel immün yanıtlarda olduğu gibi, bu T-hücreleri temel olarak CD4-pozitiftir ve erken aktivasyon belirteçlerinin yanı sıra αβ antijen reseptörlerini eksprese ederler [138]. Elektron mikroskop görüntülemesini kullanarak, PLCH lezyonları içindeki LC ler normal LC lerden çok daha fazla Birbeck granülleri, ekzojen maddelerin internalizasyonunda yer alan sitoplazmik organelleri içerir (Şekil 3) [138]. Deri aşırı duyarlık reaksiyonlarında görülenlere veya DC ler in vitro olarak T hücreleri ile birlikte enkübe edildiği zaman görülene benzer şekilde, bu durumdaki LC lerin, lenfositlerle yakın ve farklılaşmış membran temaslarına sahip oldukları görülür [138, 139]. Daha yakın zamanda, PLCH lezyonları içindeki LC lerin aktive edilmiş hücreler olduklarını gösteren özel bir yüzey fenotipini eksprese ettikleri gösterilmiştir [115]. Böylece, PLCH lezyonları içindeki LC ler, normal akciğerlerden veya alveoler epitelyal hiperplazi veya akciğer kanseri gibi diğer akciğer lezyonlarından salgılanan LC lerin yüzeyinde bulunmayan CD80, CD86 ve CD40 eksprese etmektedir [115]. Ek olarak, bu lezyonlarda CD40L eksprese eden T hücreleri bulunmaktadır ve LC ler ile lokal etkileşimlerin varlığını desteklemektedir [115]. Bununla birlikte bu veriler, bu LC lerin tamamen olgun DC ler olduğu ve T hücre proliferasyonunu uyarabildiği konusunda kesin bir kanıt değildir. Aslında, bu hücreler tarafından lokal IL-12 üretimi gösterilmemiştir ve in vitro çalışmalar için PLCH lezyonlarından yeterli sayıda LC izole edilmesindeki güçlük, bu hücrelerin fonksiyonel değerlendirmesine izin vermemiştir. Bununla birlikte, ilginç olarak, PLCH lezyonlarında LC leri çevreleyen mikro çevre lokal LC aktivasyonu için olanak sağlamaktadır (Tablo 1). Sitokin profili (GM-CSF, TNF-α ve IL-1β bulunması fakat IL-10 bulunmaması), in vitro DC olgunlaşmasını teşvik edenlere benzer olmakla birlikte, LC lerin olgunlaşmamış fenotip gösterdiği diğer patolojik durumlarda bunun tersi bir sitokin profili bulunmaktadır (IL-10 bulunur ve IL-1β bulunmaz) [51, 82, 114, 115, 140]. Özetle, LCH lezyonlarındaki LC ler sıra dışı bir yüzey fenotipi göstererek en azından bu hücrelerin kısmi olgunlaşmasını belirtmektedir. Özellikle bu lezyonlarda bulunan T hücrelerinin lokal aktivasyonu olmak üzere, PLCH granülomlarındaki bu hücrelerin fonksiyonel yeteneklerini kesin olarak değerlendirmek için ek çalışmalar gereklidir. Hava yolu epitel hücrelerine karşı yöneltilmiş olduğu varsayılan T hücre sitotoksitesinden ayrı olarak, TGF-β ve bazı metalloproteinaz tipleri gibi mediyatörler lokal olarak üretilmektedir ve zaman içerisinde lezyonlar değiştikçe görülen kist formasyonu ve fibröz reaksiyonu içeren doku remodeling inde yer alabilir [124, 141]. PLCH lezyonlarının kontrolsüz bağışıklık yanıtı sonucunda meydana geldiği hipotezi, bu cevabı bir veya daha fazla antijenin uyardığı anlamına gelmektedir. Bugüne kadar hiçbir aday antijen tanımlanmamıştır. Bazı granüloma LC lerinde mitokondi içi inklüzyonlar bulunması üzerine bir viral neden hipotezi ortaya atıldı; insan herpesvirüs 6 nın rolü bulunduğu ileri sürülse de doğrulanmadı [135, 142 144]. LCH lezyonlarında geniş bir virüsler dizisinin genomları için yapılan testler olomsuz sonuçlar verdi [135, 144]. Sigara içimi ve PLCH Sigara içimi ile PLCH arasındaki yakın ilişki, bu hastalığın patogenezinde tütün dumanının rolünü kuvvetle belirtmektedir. PLCH yi tetikleme konusunda sigara içilmesinin rolü, ergenlikte veya erişkinlikte PLCH gelişen sistemik LCH li çocukların çoğunun bu olaydan önce sigara içmeye başlamış olduğu bulgusuyla birlikte yakın zamanda aydınlatılmıştır [145]. Ek olarak, bir hayvan modelinde çalışma yapan bir grup, tütün dumanına maruz kalan fare akciğerlerinde LC kümelerinin birikimini bildirmiş, fakat bu çalışma tekrarlanmamıştır [146]. Tütün dumanının PLCH lezyonlarının meydana gelişini nasıl tetiklediği ile ilgili ayrıntılar belirsiz kalmaktadır. Tütün dumanının bir bileşenine karşı bağışıklık yanıtı ileri sürülmüştür, fakat şaşırtıcı şekilde, tütün glikoproteinine karşı cevap olarak PLCH li hastalardan alınan kan lenfositlerinin proliferasyonunun, kontrollerle karşılaştırıldığında daha da azaldığı bulunmuştur [147]. Yakın zamanda, nikotinin DC fonksiyonu üzerine etkileri değerlendirilmiş ve hem uyarıcı hem de baskılayıcı etkileri rapor edilmiştir [148, 149]. Bununla birlikte, küçük çocuklarda ve bazen sigara içmeyen erişkinlerde tütün dumanının direkt etkisi PLCH nin meydana gelişini açıklayamaz. Bir başka olasılık, PLCH de bronşiyol epitel hücrelerinin bağışıklık 227