Hepatit C de Yeni Tedavilerle Türkiye Deneyimi Prof. Dr. Necla TÜLEK
Hepatit C Tedavisi Dünya 1991 IFN alfa-2b 2001/2 PEG-IFN/RB Simepravir Sofosbuvir (+IFN/RB) 2013 Daklatasvir/Sofosbuvir 2015 2011 Telapravir, Bocepravir (+IFN/RB) 2014 Sofosbuvir/Ledipasvir, Simepravir/Sofosbuvir, Ombitasvir/Paritaprevir/ritonavir ; Dasabuvir Daklatasvir/Asunaprevir 2016 Elbasvir+ grazoprevir
2002 PEG-IFN/RB Hepatit C Tedavisi Türkiye 350000-750000 arasında hasta sayısı Simepravir Sofosbuvir (+IFN/RB) 2013 Daklatasvir/Sofosbuvir 2015 2011 Telapravir, Bocepravir (+IFN/RB) 2014 2016 Elbasvir+ grazoprevir
Türkiye de Ruhsatlandırılmış Yeni DAA lar Sofosbuvir (SOVALDI); Sofosbuvir/Ledipasvir (HARVONİ) Paritaprevir/Ritonavir/Ombitasvir (VİEKİRAX) +Dasabuvir (EXVİERA) Daclatasvir (DAKLİNZA) Asunaprevir ( SUNVEPRA) www.ilacrehberi.com
Türkiye de Yeni Hepatit C İlaçlarının Kullanımı Faz çalışmaları İnsani amaçlı erken erişim programları Reçete ile ücreti ödenerek temin Jenerik ilaçların temini
Türkiye de Hepatit C Yeni Tedavileri ile Deneyim Sonuçlarına Nasıl Ulaşılır? www.pubmed.com Kongre kitapçıkları Klimik-VHCG@yahoogroups.com
Daclatasvir/Asunaprevir Deneyimi
.1 yıllık yaşam beklentisi olan.ctp A skorunda kompanse siroz.proteaz inh. kullanmamiş.gt1b Daclatasvir + Asunaprevir İnsani Amaçlı Erken Erişim Programı Hasta Uygunluğu ve Seçimi Ekim 2014 3 Hasta tedaviye başlamayı reddetti 65 Uygun hasta seçildi ve SB Onayı alındı 62 Hasta tedaviye başladı Daklatasvir: 60 mg Asunaprevir: 200 mg Eylül 2015 Ocak 2016 59 Hasta 24 haftalık tedavi süresini tamamladı 59 Hasta verisi toplandı 1 hasta GT2a, 2 hasta da tedavinin 8.ci haftasında ex olması nedeni ile analize dahil edilmedi 1. Köklü et al. Daclatasvir plus Asunaprevir in Difficult to Treat HCV Gt1b Population, EAP Turkey Experience. P-0094. February 21;APASL 2016, Tokyo-Japan
Hasta Demografik Verileri N= 59 n (%) Cinsiyet, n (%) Kadın 39 (66,1) Erkek 20 (33,9) Yaş, Ort±SD Tüm Hastalar 57,6±12,5 BMI (kg/m2), Ort±SD Tüm Hastalar 26,8±4,94 Anti HCV (+) teşhis süresi Tüm Hastalar 9,67±5,6 Siroz (F4) Evet (CTP-A) 35/59 (59.4) Hayır 24/59(40.6) Önceki Tx hikayesi Naif 10/59 (16.9) Peg/Riba 41/59 (69.4) Peg/Riba/PI 8/59 (13.7) Önceki Tx yanıtı Nüks 13/59 (22) Yanıtsız 21/59 (35.6) IFN uygunsuz 15/59 (25.4) 1. Köklü et al. Daclatasvir plus Asunaprevir in Difficult to Treat HCV Gt1b Population, EAP Turkey Experience. P-0094. February 21;APASL 2016, Tokyo-Japan
Laboratuvar Bulguları N=59 n (%) HCV RNA (IU/ml), <800000 IU/ml 26 (44,1) 800000 IU/ml 33 (55.9) Genotip 1b 58 (98,3) 1 1 (0,7) ALT, Ort±SD 55,8±36,8 AST, Ort±SD 65,3±45,9 Albumin, Ort±SD 3,93±0,51 Kreatinin, Ort±SD 1,28±1,89 INR, Ort±SD 1,14±0,33 Hb, Ort±SD 12,96±1,73 BK, Ort±SD 6061,4±4209,1 Trombosit Ort±SD 165989,2±98888,1 1. Köklü et al. Daclatasvir plus Asunaprevir in Difficult to Treat HCV Gt1b Population, EAP Turkey Experience. P-0094. February 21;APASL 2016, Tokyo-Japan
Birlikte Olan Koşullar 8,6% 3,4% 1,7% 3,4% 3,4% 10,3% 8,6% 15,5% HSK DM KBY Non Hodgkin Lenfoma HBV Ko-enfeksiyonu Hemophilia A Otoimmün hastalık Thalasemia 1. Köklü et al. Daclatasvir plus Asunaprevir in Difficult to Treat HCV Gt1b Population, EAP Turkey Experience. P-0094. February 21;APASL 2016, Tokyo-Japan
KVY 12 (%) SVR12 (%) Tüm Hastalar- HCV RNA Negatifliği ve KVY 12 100 80 83,0 96,6 96,6 93,2 60 40 20 n N 0 49 59 57 59 32 35 4. Hafta 12.Hafta 24.Hafta KVY 12 57 59 55 59 1. Köklü et al. Daclatasvir plus Asunaprevir in Difficult to Treat HCV Gt1b Population, EAP Turkey Experience. P-0094. February 21;APASL 2016, Tokyo-Japan
KVY 12 (%) Siroz Durumuna Göre KVY 12 KVY 12 sirotik ve non sirotik hastalarda benzerdi 100 93,2 91,4 95,8 80 60 40 20 n N 55 59 32 35 23 24 0 Tüm hastalar Sirotik Non sirotik 1. Köklü et al. Daclatasvir plus Asunaprevir in Difficult to Treat HCV Gt1b Population, EAP Turkey Experience. P-0094. February 21;APASL 2016, Tokyo-Japan
KVY12 (%) Siroz ve Önceki Tedavi ye göre KVY 12 100 80 %100 %90 60 Naive Sirotik 40 20 5 5 27 30 Tx Deneyimli Sirotik 0 KVY 12 1. Köklü et al. Daclatasvir plus Asunaprevir in Difficult to Treat HCV Gt1b Population, EAP Turkey Experience. P-0094. February 21;APASL 2016, Tokyo-Japan
KVY12 (%) SVR12 (%) Tedavi Öyküsüne göre KVY 12 100 100,0 92,5 87,5 80 60 40 20 n N 0 10 10 38 41 Naive Peg/Ribavirin Peg/Ribavirin/PI 7 8 1. Köklü et al. Daclatasvir plus Asunaprevir in Difficult to Treat HCV Gt1b Population, EAP Turkey Experience. P-0094. February 21;APASL 2016, Tokyo-Japan
KVY12 (%) SVR12 (%) Önceki Tedavi Yanıtına Göre KVY 12 100 100,0 95,2 80 80,0 60 40 20 n N 0 13 13 20 21 12 15 Nüks Yanıtsız IFN uygunsuz 1. Köklü et al. Daclatasvir plus Asunaprevir in Difficult to Treat HCV Gt1b Population, EAP Turkey Experience. P-0094. February 21;APASL 2016, Tokyo-Japan
KVY12 (%) Hemodiyaliz ve KVY 12 100 80 83.3 94.3 60 KBY (Hemodiyaliz) 40 20 5 6 50 53 Normal Renal Fonksiyon 0 KVY 12 1. Köklü et al. Daclatasvir plus Asunaprevir in Difficult to Treat HCV Gt1b Population, EAP Turkey Experience. P-0094. February 21;APASL 2016, Tokyo-Japan
KVY12 (%) SVR12 (%) Yaş ve Cinsiyete Göre KVY 12 100 89,5 95,0 95,0 92,3 80 60 40 20 n N 0 17 19 38 40 32 35 19 20 36 39 >65 yaş <65 yaş Erkek Kadın 1. Köklü et al. Daclatasvir plus Asunaprevir in Difficult to Treat HCV Gt1b Population, EAP Turkey Experience. P-0094. February 21;APASL 2016, Tokyo-Japan
KVYR12 (%) HCV Viral Yük e Göre KVY 12 100 80 %90,9 %96,1 60 40 20 30 33 25 26 Yüksek Viral Yük >800.000IU/ml Düşük Viral Yük< 800.000 IU/ml 0 KVY12 1. Köklü et al. Daclatasvir plus Asunaprevir in Difficult to Treat HCV Gt1b Population, EAP Turkey Experience. P-0094. February 21;APASL 2016, Tokyo-Japan
Önceki Tedavi ve Siroz Durumuna Göre KVY 12 ye Ulaşamama Nedenleri Naif Tx Deneyimli N=10 N=49 KVY 12 Olmayan Tüm Hastalar n, (%) 0 (0) 4 ( 6) Tedavi sırasında Virolojik Breakthrough n, (%) 0 (0) 2 (3) Tedavi Sonrası Nüks n, (%) 0 (0) 2 (3) Sirotik Non Sirotik N=35 N=24 KVY 12 Olmayan Tüm Hastalar n, (%) 3 (4.5) 1 ( 1.5) Tedavi sırasında Virolojik Breakthrough n, (%) 1 (1.5) 1 (1.5) Tedavi Sonrası Nüks n, (%) 2 (3.0) 0 (0) 1. Köklü et al. Daclatasvir plus Asunaprevir in Difficult to Treat HCV Gt1b Population, EAP Turkey Experience. P-0094. February 21;APASL 2016, Tokyo-Japan
KC Biyokimyasal İyileşme Tedavi Öncesi ve KVY 12 Haftası Tedavi Öncesi Tedavi Sonrası KVY 12 P ( 95% CI) ALT IU/ml Ort±SD 54.41 ± 36.59 22.96±17.50 p< 0.001 AST IU/ml Ort±SD 65.04±46.66 28.12±14.41 p< 0.001 Albumin g/dl Ort±SD 3.8±0.51 4.07±0.45 p< 0.001
Güvenlik Profili Sık Görülen Advers Olaylar N=59 (% 28,8) Ağız kuruluğu 2 Deride kızarıklık ve kaşıntı 1 Dispepsi 4 Bulantı 1 Başağrısı 3 Kabızlık 2 ÜSYE 1 Uykusuzluk 3 Toplam 17 Ciddi Adverse Olay 0 Herhangi bir Advers olaya bağlı tedavi bırakma 0 Herhangi bir laboratuvar anormalliğine bağlı tedavi bırakma 0 1. Köklü et al. Daclatasvir plus Asunaprevir in Difficult to Treat HCV Gt1b Population, EAP Turkey Experience. P-0094. February 21;APASL 2016, Tokyo-Japan
Özet 59 hasta insani amaçlı erken erişim programına dahil edilmiş ve 24 hafta Daclatasvir+Asunaprevir kombinasyonu ile tedavi edilmiştir. Hasta Popülasyonu- tedavisi zor hastalar %59.4 hasta sirotik (CTP-A) %55.9 hasta yüksek viral yüke sahip ( 800000 IU/ml) Ko-morbidite; HT, DM, HSK ve KBY %83.1 hastada tedavi deneyimi IFN suz Daclatasvir+Asunaprevir tedavisi ile, tedavisi zor hasta grubunda viral eradikasyon sağlanmış ve %90-%100 arasında değişen KVY 12 ye ulaşılmıştır. Ciddi bir yan etki ya da tedaviyi bırakmayı gerektirecek herhangi bir yan etki ile karşılaşılmamıştır. 1. Köklü et al. Daclatasvir plus Asunaprevir in Difficult to Treat HCV Gt1b Population, EAP Turkey Experience. P-0094. February 21;APASL 2016, Tokyo-Japan
Paritaprevir/Ritonavir/Ombitasvir/Dasabuvir Deneyimi
TOPAZ çalışması; Faz 3b, GT1 Kronik HCV de VIEKIRAX + EXVIERA Ribavirin Uzun süreli kalıcı yanıt araştırılıyor (Mart 2020 ye dek).
A Study to Evaluate Long-term Outcomes Following Treatment With ABT-450/Ritonavir/ABT-267 (ABT-450/r/ABT-267) and ABT-333 With or Without Ribavirin (RBV) in Adults With Genotype 1 Chronic Hepatitis C Virus (HCV) Infection The purpose of this study is to evaluate Long-term outcomes following treatment with ABT-450/r/ABT-267 and ABT-333 with or without RBV in adults with genotype 1 Chronic Hepatitis C Virus (HCV) infection. Hasta Alma Kriterleri 1. En az 18 yaş üstünde olacak 4. Erkekler cerrahi steril ya da doğum kontrolunu kabul ediyor olacak Start Date: 2014-11-01 End Date: Gender: Verification: 2016-05-01 Country: Condition: Min. Age: Max. Age: Sponsor: 2. Kadınlar postmenapozal ya da doğum kontrolunu kabul ediyor olacak 3. Genotip 1 infeksiyonu olacak Turkey Hepatitis C 18 Years 99 Years AbbVie
Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir/Dasabuvir N= 40 viekirax TM + exviera TM HCV GT1, Tedavi naif (29) Tedavi deneyimli(26), Nonsirotik (40) Sirotik(15) N= 15 viekirax TM + exviera TM + RBV 0 12 24 Çalışma Haftası Prof. Dr. Seyfettin Köklü nün sunumu kullanılmıştır HEBİPA 27 Nisan-1 Mayıs 2016
Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir/Dasabuvir) Td deneyimi Fibroz HCV RNA (-) Zamanı Yan Etki Hasta 1 Naif F1 4. hafta Yok 1b Hasta 2 Yanıtsız F3 4. hafta Yok 1a Genotip Hasta 3 Naif F1 4. hafta Yok 1a Hasta 4 Naif F2 4. hafta Kaşıntı 1b Hasta 5 Yanıtsız Siroz 4. hafta Yok 1b Hasta 6 Naif Siroz 4. hafta Yok 1b Hasta 7 Relaps F3 8.hafta Yok 1b Hasta 8 Relaps F1 8.hafta Yok 1b Prof. Dr. Seyfettin Köklü nün sunumu kullanılmıştır HEBİPA 27 Nisan-1 Mayıs 2016
Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir/Dasabuvir RUBY-I ; evaluates treatment-naïve, non-cirrhotic, genotype 1 chronic hepatitis C patients with severe renal impairment - In preliminary data from RUBY-I, patients receiving VIEKIRAX + EXVIERA with or without ribavirin who reached post-treatment week four (n=10 of 20 enrolled) achieved 100 percent sustained virologic response at four weeks posttreatment (SVR4)1 - Toplam 85 tedavi deneyimli ama başarısız hasta (genotip 1B, genotip 1A) Pockros P, et al. Safety Of Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir Plus Dasabuvir For Treating HCV GT1 Infection In Patients With Severe Renal Impairment Or End-stage Renal Disease: The RUBY-I Study. Presented at the 50th International Liver Congress (ILC); April 22-26; Vienna, Austria
Bireysel Deneyimler Paritaprevir-ritonavir, Ombitasvir ve Dasabuvir (±Ribavirin) tedavisi Genotip 1 Kronik C Hepatiti-Kompanse Hastalık E/K sayısı ve Yaş 11 (%61) / 7(%39), Yaş 56 yıl (31-74 yıl arası) Genotip 1b 18/18 (%100) IL28B genotipi - CC/CT/TT/bilinmeyen 1/10/5/2 (%94 non-cc) Siroz (kompanse) 9 hasta (%50-bir hastada +HSK) Tedavi deneyimli 12 hasta (%67), 10 PegIFN+RBV, 1 (+SOF), 1 (+BOC) HCV RNA IU/ml 4.215.403 (36.000-20.000.000 IU/ml arası), >800.000 IU/ml 15 hasta (%83) TEDAVİ SONUÇLARI HCV RNA Negatif ( undetectable ) -2. haftada HCV RNA 6/16 (%38) -4. haftada HCV RNA 16/16 (%100) -KVC4 10/10 (%100) - KVC12 6/6 (%100) YAN ETKİ-UYUM -Sadece 1 hastada anemi sebebiyle RBV kesildi. Hastaların tedaviye uyumu çok iyi (%100). http://www.klimik.org.tr/wp-content/uploads/2015/12/ombitasvir-paritaprevir-ritonavir- %E2%80%93-Dasabuvir-Deneyimi-Y%C4%B1lmaz-%C3%87AKALO%C4%9ELU.pdf
Elbasvir/Graziprevir Deneyimi
C-EDGE Head-to-Head: EBR/GZR vs SOF + PegIFN/RBV in GT1 or 4 HCV Randomized, open-label phase III trial Primary endpoint: SVR12 Cirrhosis: 17%; treatment Naif: 75% Wk 12 SVR12 Treatment-Naif and pegifn/rbvexperienced pts with GT1 or 4 HCV infection (N = 255) EBR/GZR 50/100 mg QD (n = 129) SOF + PegIFN/RBV (n = 126) 99.2% Diff: 8.7% (95% CI: 3.6% to 15.3%) 90.5% Based on lower CI bound of 3.6%, noninferiority (> -10%) and superiority (> 0%) of EBR/GZR established Sperl J, et al. EASL 2016. Abstract PS002. Slide credit: clinicaloptions.com
ELBASVIR+GRAZIPREVIR Etkinlik Çalışması N=12 HCV GT1, 4 Tedavi naif (14) Tedavi deneyimli (6), Nonsirotik (12) Sirotik (8) N=8 Elbasvir + Graziprevir Sofosbuvir + PegIFN/Riba 0 12 24 Prof. Dr. Seyfettin Köklü nün sunumu kullanılmıştır HEBİPA 27 Nisan-1 Mayıs 2016 Çalışma haftaları 20 hastanın 19 unda (%95) SVR12 EBR/GZR grubunda başarısızlık yok
Sofosbuvir/Ledipasvir Deneyimi
SOFOSBUVIR/LEDIPASVIR HCV GT1, tedavi naif veya deneyimli nonsirotik veya sirotik (N=200) N=200 Sofosbuvir/Ledipasvir 0 24 Çalışma haftaları Prof. Dr. Seyfettin Köklü nün sunumu kullanılmıştır HEBİPA 27 Nisan-1 Mayıs 2016
HEBİPA 27 Nisan-1 Mayıs 2016 Sofosbuvir+Ledipasvir (Hacettepe Deneyimi) Genotype Tr experience Fibrosis Acc Disease Time of HCV (-) Patient 1 1b Naïve Cirrhosis B Aplastic anemia 4 th week SVR-4 Patient 2 1b Naïve Cirrhosis A HCC 8 th week SVR-4 Tr Status Patient 3 1 Nonresponder Cirrhosis B HCC 4 th week Exitus Patient 4 1b Naïve Cirrhosis None 4 th week T-24 Patient 5 1b Naïve Cirrhosis Autoimmun e hepatitis 8 th week T-24 Patient 6 1b Naïve Cirrhosis Hemophilia 12 th week T-24 Patient 7 1b Relapsed F3 None 8 th week T-24 Patient 8 1b Naïve Cirrhosis B Autoimmun e hepatitis 8 th week T-24 Prof. Dr. Seyfettin Köklü nün sunumu kullanılmıştır
Sofosbuvir+Ledipasvir (Hacettepe Deneyimi) Genotype Tr experience Fibrosis Acc Disease Time of HCV (-) Patient 9 1b Naïve Cirrhosis A NHL 4 th week T-20 Tr Status Patient 10 1a Nonresponder Cirrhosis A Autoimmu ne hepatitis Patient 11 1b Naïve F3 Autoimmu ne hepatitis 8 th week T-20 4 th week T-12 Patient 12 1b Nonresponder Cirrhosis A None 8 th week T-16 Patient 13 1b Naïve Cirrhosis HCC 12 th week T-20 Patient 14 1b Nonresponder Cirrhosis B T-4 Patient 15 1b Nonresponder Cirrhosis B Dysplastic nodules 4 th week T-12 Prof. Dr. Seyfettin Köklü nün sunumu kullanılmıştır HEBİPA 27 Nisan-1 Mayıs 2016
Sofosbuvirli Kombinasyon Tedavileri
Klinik ve lab. takip Başlangıç 2. hafta 4.hafta 6.hafta 8. hafta 10. hafta 12. Hafta (TSY) Hb (g/dl) 15.6 14.1 13.6 12.4 10.9 11.1 11.8 72 Y, E, 1999 dan bu yana HCV + Daha önceki tedavileri süre uzun diye kabul etmemiş Modifiye Knodell 7 Fibroz 4 Genotip: 1b, İL28B: CT SOF 400 mg/gün + PEG-İFN alfa 2b 1.5 g/kg/hafta + RBV 1000 mg/gün kombinasyon tedavisi KVY Nötrofil (/mm 3 ) Trombosit (/mm 3 ) 5.800 4.200 2.700 3.300 3.000 1.800 1.680 200.000 234.000 229.000 206.000 194.000 180.000 175.000 ALT (Ü/l) 53 28 31 35 27 28 35 AST (Ü/l) 50 23 30 29 23 21 30 GGT (Ü/l) 28 23 73 18 16 16 20 T. bilirubin (mg/dl) Direkt bil. (mg/dl) 0.89 1.12 0.71 1.02 0.69 0.95 0.69 <0.22 0.51 0.28 0.47 0.43 0.49 0.36 PTZ (sn) 12.8 13.1 13.3 12.4 12.3 12 12 INR 1.2 1.2 1.2 1.1 1.1 1.1 1.1 HCV-RNA (İÜ/ml) 251.663 Negatif Negatif Negatif Negatif Negatif Negatif Prof. Dr. B. Aygen
OLGU D.E., 48 yaşında, erkek hasta, çiftçi, Niğde Başvuru tarihi: Aralık 2014 Yakınmalar: Halsizlik, çabuk yorulma, bacaklarında şişme Öykü: 2005 yılında sırt ağrısı, yorgunluk ve halsizlik nedeniyle Niğde de başvurduğu hastanede tetkikleri yapılmış Anti-HCV ve HCV RNA sı pozitif olan hastaya karaciğer biyopsisi yapılmış ve siroz tanısı konulmuş
insani amaçlı erken erişim programı ile Ledipasvir (LDV) / SOF+600 mg ribavirin 48 yaşında, E Halsizlik, çabuk yorulma, bacaklarında şişme Yeni tedavi çıktı diye başvuruyor 2005 yılında siroz tanısı PEG-İFN + RBV - 48 hafta PEG-İFN + RBV - 24 hafta PEG-İFN + RBV + BOC- 32 hafta Relaps (2012 yılı) Yanıtsız (2013 yılı) Yanıtsız (2013 yılı) Batın USG: Karaciğer boyutu 15 cm, konturları hafif düzensiz, parankimi granüler görünümde, dalak boyutu 13 cm Üst endoskopi: Portal hipertansif gastropati, II-III. derece özafagus varisleri Child-Pugh kategorisi: 8 MELD skoru: 16 Genotip: 1b, İL28B: CT
http://www.klimik.org.tr/2014/02/06/sofosbuvir-hindistanda-dusuk-fiyattan-satilabilecek/
http://www.hepcoalition.org/advocate/advocacy-tools/article/gilead-s-license-on-hepatitis-c?lang=en
54Y, K, Genotip 1b, HCV RNA 6.78x100000 İÜ/ml, AST 124, ALT 85, GGT 143, Fibrotest a2 G4 Ledipasvir/Sofosbuvir (muadil) Bir ay sonraki kontrolde baş ağrısı şikayeti var. AST 68, ALT 51 bulundu. HCV RNA negatif Tedavinin 2. ayı sonunda KCFT normal.
39 yaşında erkek hasta, genotip 1b, naif Sofosbuvir/ledipasvir (Hepcinat_lp, hisdistan) tedavisi, Tedavi başlangıç HCV RNA:39.500 iu/ml, 1.hafta HCV RNA:0, 2.HAFTA HCV RNA:0,
61 Y,Kadin, naif, Peg-IFN+Ribavirin+Sofosbuvir (İran) TEDAVİ ÖNCESİ TEDAVİ SONRASI (1 AY SONRA) HCVRNA 1.780.000 SAPTANMADI ALT 112 22 AST 101 30
ÖZET Paylaşılabilen verilerde yeni antiviraller gerçek yaşam verilerinde de etkin görünüyor Henüz elimizdeki veriler kısıtlı. http://www.fotokritik.com/916608/agac-olmak-zor-is
Verilerini ve deneyimlerini paylaşan Prof. Dr. Seyfettin KÖKLÜ, Prof. Dr. Bilgehan AYGEN, Prof. Dr. Reşit MISTIK, Dr. Ayşe YAVUZ, Dr. Ercan YENİLMEZ, Bristol Myers Squibb ; Dr. Fahrettin ALBAYRAK AbbVie ; Berna FERMAN a Teşekkürler