Klinik Pediatri, 2004;3(1):26-30. Fenilketonüri Örneðinde Doðumsal Metabolik Hastalýklarda Genel Tedavi Yaklaþýmý Uz. Dr. Iþýl ÖZER* Saðlýklý bir vücut için, belli beslenme kurallarýna uyulmalýdýr. Ancak týbbi zorunluluklar nedeniyle beslenme kurallarýndan sapmalar olabilir. Týbbi besin kýsýtlamasý uygulanan hastalýk gruplarýnýn önemli bir örneði doðumsal metabolik hastalýklardýr. Bu hastalýklarda kabaca enerji eksikliði oluþturan toksik metabolitlerle zehirlenme tablosu yaratan veya deðiþimi saðlanamadýðýndan çeþitli organlarda metabolitlerin depolanmasýna neden olan hastalýk tablolarý ortaya çýkar. Bu hastalýklarýn temelinde genetik bozukluk yatar. Hatalý genetik bilgi nedeni ile, oluþmayan veya görevini yapmayan enzimin ürünü yoktur veya yetersizdir. Sonuçta enzimden önceki ürün birikir ve/veya alternatif yollardan baþka ürünlere çevrilir. Hastalýklar letarji, koma, hipotoni, konvulsiyon, hýçkýrýk, apne, solunum sýkýntýsý, sepsis (E. koli ile), alýþýlmadýk koku, sarýlýk, dismorfi, organomegali gibi özgül olmayan bulgular ile kendini belli eder. Taný için sýrasýyla hastalýk öyküsü ve aile öyküsü öðrenilmesi, fizik muayene, baþlangýç tarama testleri, ileri tarama testleri, ayýrýcý taný testleri yapýlmasý gerekir. Fizik muayenede anormal yüz görünümü, katarakt, retinopati, hepatomegali, miyopati, olaðan dýþý koku ve tetkiklerde trombositopeni, hipoglisemi, metabolik asidoz veya alkaloz, hiperbilirubinemi, karaciðer ve böbrek fonksiyon testlerinde bozukluk, hiperamonemi, hipertrofik veya dilate kardiomiyopati, multikistik veya displastik böbrekler, yapýsal beyin anomalileri vb bulgular dikkat çekebilir. * Yalova Yaþar Okuyan Hastanesi Çocuk Saðlýðý ve Hastalýklarý Kliniði, YALOVA Tedavi acil stabilizasyon tedavisi ve ömür boyu süren özgül takip tedavisidir. Stabilizasyon tedavisi toksik maddenin uzaklaþtýrýlmasý, katabolizmanýn önlenmesi, tetikleyici sebebin ortadan kaldýrýlmasý, toksik madde alýmýnýn kýsýtlanmasý, 26
FENÝLKETONÜRÝ ÖRNEÐÝNDE DOÐUMSAL METABOLÝK HASTALIKLARDA GENEL TEDAVÝ YAKLAÞIMI BOZUKLUK ÇÖZÜM YOLU Genetik defekt Gen terapisi Enzim yokluðu veya yetersizliði 1. Enzim tedavisi 2. Enzimi yapan saðlam organ nakli Enzimin etkilediði reaksiyonun oluþmamasý 1. Reaksiyon öncesi maddenin birikimi 2. Biriken maddenin alternan yollardan toksik yan ürünlere dönüþmesi 1. Biriken maddeden kýsýtlý diyet 2. Biriken maddeyi zararsýz maddelere parçalatýp vücuttan attýrmak Zararlý yan ürünü vücuttan uzaklaþtýrmak 3. Oluþmayan son üründe eksiklik Eksik son ürünü yerine koymak Þekil 1. Doðumsal metabolik hastalýklarýn oluþ mekanizmasý ve tedavi yolu. defektif enzim aktivitesinin arttýrýlmasý þeklindedir. Özgül tedavi metabolize olamayan substratlarý diyette kýsýtlamak, ikincil metabolik yollarýn iþlerliðini saðlamak, bloka uðramýþ birincil yolun ürününü saðlamak, zorunlu esansiyel besi öðeleri desteði, enzim aktivitesini arttýrmak, eksik kofaktörü yerine koymak, gen transkripsiyonunu arttýrarak enzim oluþumunu kamçýlamak, apoenzimi salýnmayan veya yetersiz emilen besi öðelerini yerine koymak þeklinde yapýlabilir. Tedavi amacý ile fenilketonüri (PKU), metil malonik asidemi, propiyonik asidemi, Akçaaðacý þurubu idrarý hastalýðý, üre döngüsü defektleri, homosistinüri, tirozinemi, galaktozemi, histidinemi, hiperlizinemi için özel formülalar geliþtirilmiþtir. Formüla yanýnda ek besinlere geçiþte proteini kýsýtlý unlu gýdalar ve proteini kýsýtlý süt, mýsýr niþastasý gibi besinler kullanýlmaya baþlanýr. Ayrýca karbonhidrat enerji kaynaklarý, yað enerji kaynaklarý, vitaminler (biotin, tiamin, vitamin B 12, folat, pridoksin, vitamin E), karnitin, aminoasitler (arginin, glisin, lizin vb) gibi besin öðeleri de tedavinin bir parçasýdýr. Doðumsal metabolik hastalýklarýn oluþ mekanizmasý, tedavi yolu ile birlikte Þekil 1'de gösterilmiþtir. Günümüzde PKU en ayrýntýlý çalýþýlmýþ doðumsal metabolik hastalýk olup, kan fenilalanin düzeyleri ile takip edilebildiði gibi enzimatik tanýsý, genetik danýþma için prenatal tanýsý yapýlabilen ve basit bir mikrobiyolojik kompetitif inhibisyon testi olan Guthri testi ile yenidoðan taramalarý yapýlabilen bir hastalýk durumuna gelmiþtir. Þimdi yukarýdaki teorik þemaya PKU açýsýndan bakarak, bir doðumsal metabolik hastalýkta tedavi örneði inceleyelim. GEN TEDAVÝSÝ Fenilketonüri, fenilalanin hidroksilaz (PAH) enzimini kodlayan gendeki mutasyon nedeni ile oluþur. Linsky ve arkadaþlarý ilk kez 1984'te PAH lokusunu 12. kromozomda ve 12q distal parçasýnda göster- 27
ÖZER I. Guanozin trifosfat (GTP) GTPCH Neopterin Dihidroneopterin trifosfat PTPS PKU 3 6- Piruvoyl-tetrahidropterin SR Fenilalanin Tirozin Tetrahidrobiopterin PAH Klasik PKU TH DHPR PKU 2 PCD quinoid- Dihidrobiopterin Pterin 4a-karbonilamin Tirozin L-Dopa Biopterin Primapterin Dopamin HVA Þekil 2. Fenilalanin ve tirozin metabolizmasý. Kýsaltmalalar: GTPCH: Guanozin trifosfat siklohidrolaz, PTPS: Piruvoyl-tetrahidropterin sentetaz, SR: Sepiapterin redüktaz, DHPR: Dihidrobiopterin redüktaz, PCD: Pterin karbonilamin dehidrogenaz, PAH: Fenilalanin hidroksilaz, TH: Tirozin hidroksilaz, HVA: Homovanilik asid. diler. Fenilalaninin hidroksilasyonu en az üç enzim tarafýndan oluþturulur ve bunlarýn en az ikisini etkileyen iki lokusta mutasyon vardýr. Bu lokuslar da PAH apoenzimini tanýmlayan allellerin etkilenmesine sebep olmuþtur. Ancak mutant allellerde heterojenlik mevcuttur. Somatik gen transferi ile temel sorunun çözümü için giriþimler yapýlmýþtýr. Gen transferi için aracý olarak rekombinan adenovirus kullanýlarak PAH oluþturamayan fare karaciðerine yapýlan transferin baþarýsý tam, ancak geçici olmuþtur. Taþýyýcý rekombinan adenovirus, nötralizan antikorlar tarafýndan yok edilmiþtir. 1995'te yayýnlanan Goldberg ve arkadaþlarýnýn 686 PKU'lu hastada yaptýðý bir çalýþma sonucunda PAH geninde 105 deðiþik mutasyon tespit edildi. Bu çalýþmanýn da gösterdiði gibi çok sayýda mutasyonu bulunmasý gen tedavisini oldukça güç kýlmaktadýr. Gelecekte yapýlacaklar ile bu güçlük aþýlmak zorundadýr. ENZÝM TEDAVÝSÝ Sorunun ikinci basamaðýný oluþturan enzim eksikliðinin düzeltilmesi de bir baþka çözüm olabilir (Þekil 2). PAH sentezi bir çok kofaktör gerektiren kompleks bir iþlem olup, sentetik üretim pahalý bir yöntemdir. Bu nedenle gen terapisi ile enzimi hastanýn kendi organizmasýna ürettirmek veya saðlam karaciðer transplantý ile enzim yapan organý saðlamak yoluna gidilmiþtir. Varjo ve arkadaþlarý Ýtalya da 10 yaþýnda sirozlu bir çocukta karaciðer transplan- 28
FENÝLKETONÜRÝ ÖRNEÐÝNDE DOÐUMSAL METABOLÝK HASTALIKLARDA GENEL TEDAVÝ YAKLAÞIMI tasyonu ile kan fenilalanin düzeyini 9.5 mg/dl deðerinden 1.0-1.2 mg/dl'ye kadar indirmiþtir. Ancak toplumda mevcut PKU sýklýðý ve organ transplantasyonu zorluklarý düþünülürse, rutin PKU tedavisi için karaciðer transplantasyonunun uygun bir yaklaþým olmayacaðý açýktýr. MADDE BÝRÝKÝMÝNÝ ÖNLEMEK Bu amaç için en yaygýn kullanýlan fenilalanin kýsýtlý diyet tedavisidir. Bu konu üzerinde daha sonra ayrýntýlý durmak üzere diðer uygulamalara göz atarsak, fenilalanin hidroksilaz yerine "fenilalanin amonyak liyaz" (PAL) kullanýmý üzerinde durmak gerekir. Mikroalg kaynaklý bu enzim oral yoldan verilerek, vücutta biriken fenilalanini zararsýz maddelere parçalayýp vücuttan attýrmaktadýr. PAL, PAH'ýn aksine kendi kendini katalizler, kofaktör gerektirmez. Sarkissian ve arkadaþlarý tarafýndan geliþtirilen prototip üretimi pahalýydý; ancak ayný ekip daha bol ve ucuz üretim metodu geliþtirdiðini bildirmektedir. PAL kan fenilalanin düzeyini farelerde %76 düzeyinde düþürebilmektedir. Diyet + PAL tedavisi gelecekte önemli bir yer tutacak gibi görünmektedir. OLUÞMAYAN SON ÜRÜNÜ YERÝNE KOYMAK Fenilketonüride oluþamayan tirozin, esansiyel aminoasit olarak kabul edilmelidir. Bunun yaný sýra düþük fenilalaninli besinin tadýný iyileþtirmek ve zihinsel aktivite artýþýna katkýda bulunmak amacý ile fazla tirozin verilmesini önerenler olduðu gibi, bunun tedavi sonucunu etkilemekte anlamlý fark yaratmadýðýný vurgulayanlar da mevcuttur. Yukarýdaki metinden de anlaþýldýðý gibi gen ve enzim tedavisi rutine girecek kadar geliþtirilinceye kadar, fenilalanin kýsýtlý diyete devam etmek gerekmektedir. Bu hastalar için üretilen düþük proteinli, düþük fenilalaninli diyet gýdalar dünyada büyük bir sanayi kolu haline gelmiþtir. Bu hastalýklarýn tanýsý ve tarama çalýþmalarý konusunda ülkemizde büyük aþamalar kaydedilmiþtir. Ancak gittikçe daha fazla sayýda taný konulan bu hastalarýn tedavisini dýþ ülkelere baðýmlý sürdürmeye çalýþmak, ulusal ekonomi ve saðlýk stratejisi açýsýndan ülke çýkarlarýna aykýrýdýr. Bu konuda çok sayýda yeni çalýþmaya ve devam eden çalýþmalarýn desteklenmesine ihtiyaç vardýr. KAYNAKLAR 1. Acosta PB, Yannicelli S. The ross metabolic system nutrition support protocols. Ohio, Ross Laboratories Publication, 1993; 9:11. 2. Asplin D, Brenton D, Davidson DC et al. Management of PKU. 2nd ed. National Society for Phenylketonuria, Londra, 1999. 3. Auerbach VH, DiGeorge AM, Carpenter GG. Phenylalaninemia: a study of the diversity of disorders which produce elevation of blood concentrations of phenylalanine. Aminoacid Metabolism and Genetic Variation. McGraw-Hill, Nyhan WL (ed), New York, 1967, s.11. 4. British Guidelines for PKU Management: Report of Medical Research Council Working Party on PKU and Recommendations of the European Society for PKU on Dietary Management of PKU, National PKU News: www.pkunews.org, Ekim 2000. 5. Burton BK. Inborn errors of metabolism in infancy: a guide to diagnosis. Pediatrics, 1998; 102:69. 6. Eisensmith RC, Martinez DR, Kuzmin AI et al. Molecular basis of Phenylketonuria and a correlation between genotype and phenotype in a heterogeneous southeastern US population. Pediatrics, 1996; 97:512. 7. Eisensmith RC, Woo SLC. Gene therapy for phenylketonuria. Eur J Pediatr, 1996; 155(Suppl 1):16. 8. Hanley WB, Lee AW, Hanley AJG et al. Hypotyrosinemia in phenylketonuria. Mol Genet Metab, 2000; 69:286. 9. Kang ES. Clinical and laboratory approach to a neonate suspected of an inborn error of metabolism. Turk J Pediatr, 1999; 41;16:19. 10. Kaufman S, Max EE, Kang ES. Phenylalanine hydroxylase activity in liver biopsies from hyperphenylalaninemia heterozygotes: deviation from proportionality with gene dosage. Pediatr Res, 1975; 9:632. 11. Kawashima H, Kawano M, Masaki A et al. Three cases of untreated classical PKU: a report on cataracts and brain calcification. Am J Med Genet, 1988; 29:89. 12. Leuzzi V, Bianchi MC, Tosetti M et al. Clinical significance of brain phenylalanine concentration assessed by in vivo proton magnetic resonance spectroscopy in phenylketonuria. J Inherit Metab Dis, 2000; 23:563. 13. McKusick VA, www3.ncbi.nlm.nih.gov/omim/ Phenylketonuria 261600. 7. 8. Özalp Ý, Yenidoðanda fenilketonüri ve hiperfenilalaninemilerin taranmasý. Katký Pediatri Dergisi, Taramalar-1 2000; 21:175. 14. Phenylketonuria, Report of the Medical Research Council Working Party on PKU, Arch Dis Child, 1993, 68:426. 15. Phenylketonuria: Screening and Management. National Instýtutes of Health Consensus Development Conference Statement October 16-18, 2000. Statement Online 2000; 17:1. 16. Pietz J, Landwehr R, Kutscha A et al. Effect of high-dose tyrosine supplementation on brain function in adults with phenylketonuria. J Pediatr, 1995; 127:936. 29
ÖZER I. 17. Rezvani I, Rosenblatt DS. Metabolic Diseases.The Textbook of Pediatrics. Behrman RE, Kliegman RM, Jenson HB (eds). 16th ed. WB Saunders, Philadelphia, 2000; 81:343. 18. Ris MD, Williams SE, Hunt MM et al. Early-treated phenylketonuria: adult neuropsychologic outcome. J Pediatr, 1994; 124:388. 19. Sarkissian CN, Shao Z, Blain F et al. A different approach to treatment of phenylketonuria: phenylalanine degradation with recombinant phenylalanine ammonia lyase. Proc Natl Acad Sci, 1999; 96:2339. 20. Singh RH, Kable JA, Guerrero NV et al. Impact of experience on phenylalanine levels, knowledge, attitudes, and healt biliefs relevant to nutrition management of phenylketonuria. J Am Diet Assoc, 2000; 100:797. 21. Stemerdink BA, Kalverboer AF, van der Meere JJ et al. Behaviour and school achievement in patients with early and continuously treated phenylketonuria. J Inherit Metab Dis, 2000, 23:548. 22. Thompson S. Protocol for the use of XP analog in the dietary management of Phenylketonuria, The new Children's Hospital, Sydney, 1996. Tokatlý A. Metabolik hastalýklarda beslenme. Katký Pediatri Dergisi, 1996; 2:356. 23. Vajro P, Strisciuglio P. Correction of phenylketonuria after liver transplantation in a child with cirrhosis. (Letter) N Eng J Med, 1993, 329:363. 24. Van Spronsen FJ, Van Rijin M, Bekof J et al. Phenylketonuria: tyrosine supplementation in phenylalanine-restricted diets. Am J Clin Nutr, 2001; 73:153. 30