Konjenital B12 Vitamini Eksiklikleri

Transkript

1 Konjenital B12 Vitamini Eksiklikleri Prof. Dr. Ahmet Koç Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Hematolojisi ve Onkolojisi BD TPHD Okulu, Nutrisyonel Anemiler Aralık 2015, Ankara

2 Sunum Planı Genetik nedenli emilim bozuklukları İntrinsik faktör defektleri İmerslund Grasbeck sendromu Kubilin Amnionless Taşınma bozuklukları Transkobalamin eksikliği 2

3 B12 Vitamini Emilimi 3

4 İleumda B12 Vitamini Emilimi 4

5 B12 vitaminin emilimi, taşınması ve metabolizması aşamalarında genetik nedenli çeşitli bozukluklar görülebilir. En sık görülen üç genetik bozukluk B12 vitamini emilim bozukluğuna yol açan defektlerdir. Gastrik intrinsik faktör (GIF) gen defektleri Kubilin (CUBN) gen defektleri Amnionless (AMN) gen defektleri (Her iki gen defekti izole B12 vitamini emilim bozukluğuna [Imerslund Grasbeck sendromu] yol açar) 5

6 Ailevi B12 vitamini emilim bozukluğu olan 154 hastanın alındığı bir çalışmada, hastaların %82 sinde kubilin, amnionless veya İF defektleri ile ilgili mutasyon bulunmuştur. Bunların: %42 si kubilin %36 sı amnionless %22 si gastrik intrinsik faktör geninde. Tanner SM, et al. Orphanet J Rare Dis 2012; doi: /

7 Genetik nedenli diğer B12 vitamini bozuklukları Konjenital transkobalamin eksikliği Kobalaminin biyolojik olarak aktif olan metabolitlerine dönüşmesinde defektler: Adenozil kobalamin sentez defektleri (CblA, CblB) Metil kobalamin sentez defektleri (CblE, CblG) Her iki kobalamin sentezinde defektler (CblC, CblD ve CblF) 7

8 Konjenital İntrinsik Faktör Eksikliği: (İntrinsik faktör defektine bağlı konjenital pernisiyöz anemi) (OMIM No: ) Gastrik intrinsik faktörü (GIF) kodlayan gendeki (11q12.1) mutasyona bağlıdır Otozomal resesif geçişli bir hastalıktır. GİF geninde en az 18 farklı mutasyon saptanmıştır. Tanner SM, et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2005;102: Tanner SM, et al. Orphanet J Rare Dis 2012; doi: /

9 İntrinsik Faktör Kobalamin Kompleksi 9

10 Konjenital İntrinsik Faktör Defektleri Midede hiç İF sentez edilemez Fonksiyon görmeyen anormal İF sentezi Gastrointestinal lümende yıkılmaya aşırı hassas İF Kobalamine afinitesi zayıf olan IF CUBAM reseptörü için afinitesi zayıf olan İF Tanner SM, et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2005;102:

11 Konjenital İntrinsik Faktör Eksikliği Mide asit sekresyonu ve mukoza sitolojisi normal. GİF veya mide pariatal hücrelerine karşı antikorlar görülmez. Schilling testi ile bozuk olan kobalamin emilimi İF eklenmesi ile düzelir. Klinik bulgular 6 24 ay arasında ortaya çıkar (intrauterin depolanan B12 vitamini miktarına bağlı) Parsiyel eksiklik olan vakalarda klinik bulguların görülmesi 12 yaşa kadar gecikebilir. 11

12 Konjenital İF Eksikliğinde Başlıca Klinik ve Baboratuar Bulguları Büyüme gelişme geriliği Mental retardasyon Myelopati Megaloblastik anemi Metilmalonik asit ve homosistein düzeylerinde hafif artış 12

13 Konjenital İntrinsik Faktör Eksikliği Tedavi: Başlangıçta: B12 vitamini 1 mg /gün, 5 10 gün, parenteral. Ömür boyu parenteral B12 vitamini Ayda bir 1 mg siyanokobalamin 3 ayda bir 1 mg hidroksikobalamin 13

14 Imerslund Grasbeck Sendromu (IGS) (Megaloblastik anemi 1 [MGA1]) (B12 vitamininin selektif intestinal malabsorpsiyonuna bağlı juvenil pernisiyöz anemi) (OMIM No: ) İleumdaki kubilin amnionless reseptör kompleksini (CUBAM) kodlayan iki ayrı gendeki mutasyonlarına bağlıdır. Fin tipi MGA1, CUBN geni: 10p13; Norveç tipi MGA1, AMN geni: 14q32.32 Aminoff M, et al. Nat Genet. 1999;21(3):

15 Kubilin İF B12 vitamini kompleksinin ileum epitelyal hücrelerinden endositozisinde reseptör. Böbrek proksimal tubülüslerinde ve embriyonal yolk kesesinde de yüksek oranda eksprese edilir. IF kobalamin kompleksini ve bağırsak ve böbreklerde endositozu gereken çeşitli proteinleri tanır. Birn H, et al. J Clin Invest. 2000;105:

16 Amnionles proteini İF B12 vitamini kompleksinin ileumdan hücre içine alınmasında kubilinle birlikte görev alır. Embriyonik gelişimde de önemlidir. AMN gen mutasyonu için homozigot farelerde amniyon olmadığından mutasyon bu ismi almıştır. Mutant farelerde gövde de bulunmaz. IGS ye yol açan mutasyonlar insanda embriyonik gelişimi etkilemez. Tanner SM, et al. Nat Genet. 2003;33(3):

17 Imerslund Grasbeck Sendromu CUBN ve AMN gen ürünleri: İleum epitelyal hücrelerinde birlikte lokalize olur. GIF ve B12 vitaminini için reseptör olarak görev yapan bir kompleks (CUBAM) oluştururlar. Cubilin ve amnionless CUBAM kompleksinin alt birimleridir. Fyfe JC, et. al. Blood 2004;103:

18 İleumda B12 Vitamini Emilimi 18

19 Imerslund Grasbeck Sendromu Kubilin veya amnionless proteini etkileyen mutasyonlar: CUBAM kompleksinin fonksiyonlarını bozar. B12 vitamininin selektif emilim bozukluğuna neden olur. CUBN geninde en az 33, AMN geninde en az 27 farklı mutasyon bulunmuştur. Fyfe JC, et. al. Blood 2004;103: Tanner SM, et al. Orphanet J Rare Dis 2012; doi: /

20 IGS de Mutasyonlar IGS ye yol açan kubilin mutasyonları amnionless binding domain ve IF Cbl bağlanma bölgesini kodlayan 1 28 eksonlardadır. Tanner SM, et al. Orphanet J Rare Dis 2012; doi: /

21 IGS de Mutasyonlar Amnionless ta bulunan mutasyonlar tüm protein boyunca yerleşmiştir. Mutasyonların çoğunluğu ayrılmayı (splicing) etkiler. Tanner SM, et al. Orphanet J Rare Dis 2012; doi: /

22 c.208 2A>G mutasyonu amnionless geninde en sık görülen mutasyondur. Dünya genelindeki mutasyonların %15 ini, Türkiye ve Ortadoğu ülkelerindeki amnionless mutasyonlarının %50 den fazlasını oluşturur yıllık bir mutasyon olduğu hesaplanmaktadır. Beech C. Orphanet Journal of Rare Diseases 2011, 6:74 22

23 CUBAM reseptörü renal protein geri emilimi için de gerekli. Vakaların %50 90 kadarında birlikte proteinüri var. Diğer böbrek fonksiyonları normal. Proteinüri olmayanlarda semptomlar daha geç ortaya çıkma ve daha hafif olma eğiliminde. 23

24 Imerslund Grasbeck Sendromu IGS tüm dünyada görülür. Finlandiya, Norveç ve Ortadoğu ülkelerinde daha sık. İlk olarak 1960 yılında Olga Immerslund tarafından Norveç li hastalarda Ralph Grasbeck ve ark. tarafından Finlandiya lı hastalarda tanımlanmıştır. 24

25 Imerslund Grasbeck Sendromu (IGS) Otozomal resesif geçişli. İnce bağırsakta selektif kobalamin emilim bozukluğu ve proteinüri ile karakterize. Histolojik olarak mide yapısı, İF ve asit salgısı ve diğer intestinal absorpsiyon testleri normaldir. 25

26 Finlandiya lı hastalarda kubilin mutasyonları, Norveçli hastalarda amnionless mutasyonları, Türkiye ve Ortadoğu kökenli hastalarda ise her iki gen mutasyonları da görülmektedir. AMN CUBN AMN, CUBN Tanner SM, et al. Orphanet J Rare Dis 2012; doi: /

27 IGS de Klinik Bulgular Genellikle 1 5 yaş civarında ortaya çıkar (4 ay 14 yaş). Başlıca klinik bulgular Büyüme gelişme geriliği Tekrarlayan GİS ve solunum yolu enfeksiyonları Yorgunluk Juvenil megaloblastik anemi Nörolojik bulgular rölatif olarak hafif. MMA ve homosistein düzeylerinde hafif artış var. 27

28 Altay ve ark. çalışmasında: IGS hastalarında Semptomların ortaya çıkış zamanı: 4.7±3.7 yıl Ortalama tanı yaşı: 7.2±4.2 yıl Altay et al. Pediatr Hematol Oncol 1995; 12:

29 Kubilin 25 hidroksi vitamin D D vitamini bağlayan protein kompleksinin geri emilimini de kolaylaştırır. IGS li hastalarda 25 hidroksi vitamin D kaybı da artmıştır. Nykjaer A, et.al. Proc Natl Acad Sci U S A 2001;98:

30 IGS Tanısı B12 vitamini eksikliği ile birlikte proteinüri. Kesin tanının CUBN AMN mutasyon analizleri ile konulması önerilir. Radyoaktif kobalamin bulunamadığından Schilling testi yapılamıyor. 30

31 IGS de Tedavi Başlangıç tedavisi: B12 vitamini 1 mg/gün, 7 10 gün parenteral. Eksiklik ağır ise düşük doz ile ( µg/gün). Ömür boyu parenteral B12 vitamini Ayda bir 1 mg siyanokobalamin 3 ayda bir 1 mg hidroksikobalamin Nörolojik bozukluğu olmayanlarda 1 2 mg/gün B12 vitamini ağız yolundan da verilebilir. Bir çalışmada 6 ayda bir verilen parenteral B12 vitamininin de yeterli olabileceği bildirilmiştir. 31

32 Transkobalamin Eksikliği (OMIM No: ) TCN2 genindeki (22q12.2) homozigot veya birleşik heterozigot mutasyonlara bağlı. Konjenital eksikliği otozomal resesif geçişli. Hastaların çoğunda TC hiç bulunmaz. Az sayıda hastada fizyolojik olarak inaktif TC bildirilmiştir. 32

33 Kobalamin TC Kompleksinin Hücre İçine Alınması 33

34 TC'nin B12 vitamini taşınmasındaki rolü transferrinin demir taşınmasındaki rolü gibidir. B12 vitamininin hücrelere alınması için TC gerekli. Serum B12 vitamini düzeyleri normal bulunur. Kobalaminin hücre içine geçişi bozulduğundan hücresel düzeyde eksiklik görülür. 34

35 TC Eksikliğinde Klinik Bulgular Hayatın ilk haftası içinde bulgu verir. Büyüme geriliği Kusma, ishal Tekrarlayan infeksiyonlar Megaloblastik anemi, pansitopeni Metilmalonik asidüri Tedavi edilmeyen hastalarda mental gerilik ve nörolojik bozukluklar gelişir. Bazı ailelerde ağır immun eksiklik (hipogamaglobulinemi, hücresel bağışıklıkta bozukluk, lökositlerde fagositik fonksiyon bozukluğu) 35

36 TC Eksikliğinde Tanı Normal B12 vitamini ve folik asit düzeylerine ve diğer metabolizma hastalıklarının yokluğuna rağmen ağır megaloblastik anemi. Tanı TC ölçümüyle konur. Yenidoğan döneminde kord kanında TC eksikliği gösterilerek tanı konabilir. 36

37 Transkobalamin eksikliğinde tedavi Yüksek dozlarda parenteral B12 vitamini: Haftada 1 2 kez 1 mg OHCbl Haftada 1 2 kez 1 mg CnCbl Başarılı tedavi için serum kobalamin düzeylerinin çok yüksek ( pg/ml) tutulması gerekir. 37

38 Transkobalamin I Eksikliği (Psödo kobalamin eksikliği, OMIM No: ) Kobalamin taşıyıcı proteinlerden transkobalamin I i sentezleyen gen defektine (11q12.1) bağlı. Kan B12 vitamini düzeyleri düşük. B12 vitamini eksikliğine bağlı klinik ve hematolojik bozukluklar görülmez (TC e bağlı B12 vitamini düzeyleri normal olduğundan) MMA ve homosistein düzeyleri normal. Carmel R, et. Al. Br J Haematol. 2009;147(3):

39 Katılımınız ve sabrınız için teşekkürler 39