Griscelli Sendromu: 2 Olgu Nedeniyle Literatür Derlemesi

Griscelli Sendromu: 2 Olgu Nedeniyle Literatür Derlemesi GRISCELLI SYNDROME: REPORT OF TWO CASES AND REVIEW OF THE LITERATURE Dr.Anýl YEÞÝLDAL*, Dr.Hülya KAYSERÝLÝ**, Dr.Raif ÜÇSEL***, Dr.Turgut TÜKEL**, Dr.Selçuk APAK****, Dr.Nevin YALMAN*****, Dr.Sema ANAK******, Dr.Leyla KUNTSAL*******, Dr.Gülay CAN********, Dr.Memnune APAK********* * Ýstanbul Üniversitesi Ýstanbul Týp Fakültesi, Çocuk Saðlýðý ve Hastalýklarý AD, ** Uzm., Ýstanbul Üniversitesi Ýstanbul Týp Fakültesi, Çocuk Saðlýðý ve Hastalýklarý AD, Týbbi Genetik BD, *** Doç., Ýstanbul Üniversitesi Ýstanbul Týp Fakültesi, Çocuk Saðlýðý Enstitüsü, Acil Pediatri BD, **** Prof., Ýstanbul Üniversitesi Ýstanbul Týp Fakültesi, Çocuk Saðlýðý ve Hastalýklarý AD, Geliþim Nörolojisi BD, ***** Doç., Ýstanbul Üniversitesi Ýstanbul Týp Fakültesi, Çocuk Saðlýðý ve Hastalýklarý AD, Hematoloji ve Onkoloji BD, ****** Prof., Ýstanbul Üniversitesi Ýstanbul Týp Fakültesi, Çocuk Saðlýðý ve Hastalýklarý AD, Hematoloji ve Onkoloji BD, ******* Doç., Ýstanbul Üniversitesi Ýstanbul Týp Fakültesi, Histoloji ve Embriyoloji AD, ******** Prof., Ýstanbul Üniversitesi Ýstanbul Týp Fakültesi Çocuk Saðlýðý ve Hastalýklarý A.B.D, Neonatoloji BD, ********* Prof., Ýstanbul Üniversitesi Ýstanbul Týp Fakültesi, Çocuk Saðlýðý Enstitüsü, Týbbi Genetik BD, ÝSTANBUL Özet Griscelli sendromu, parsiyel albinizm ile immün yetmezliðin birlikte görüldüðü otozomal resesif kalýtýlan nadir bir hastalýktýr. Gümüþ rengi saç, deðiþken hücresel yetmezlik ve akselere fazlarla seyreden veya immün yetmezlik bulgularý gözlenmeden nörolojik tutulumla giden bu hastalýk erken dönemde kemik iliði transplantasyonu yapýlmazsa ölümcül olabilir. Griscelli sendromunun özellikllerini gösteren farklý ailelerden 2 olgu sunulacak ve literatürdeki diðer hastalarla karþýlaþtýrýlacaktýr. Anahtar Kelimeler: Griscelli sendromu, Pigment kümeleri, Chediak-Higashi sendromu, Parsiyel albinizm T Klin Pediatri 2001, 10:152-158 Summary Griscelli's syndrome is a rare, autosomal recessive disorder, characterised by partial albinism associated with immunodeficiency, silvery-grayish hair, accelerated phases of pancytopenia or neurological involvement without immunodeficiency, and leading to death in the abscence of early bone-marrow transplantation. We report here, two new cases from different families who have several features of Griscelli's Syndrome, in review of previously reported cases. Key Words: Griscelli's syndrome, Clumps of pigment, Chediak-Higashi syndrome, Partial albinism T Klin J Pediatr 2001, 10:152-158 Geliþ Tarihi: 02.03.2000 Yazýþma Adresi: Dr. Memnune Y. APAK Ýstanbul Üniversitesi Ýstanbul Týp Fakültesi Çocuk Saðlýðý Enstitüsü, Týbbi Genetik BD 34390 Çapa, ÝSTANBUL Griscelli sendromu ilk olarak 1978 yýlýnda Griscelli ve ark tarafýndan tanýmlanmýþtýr. Otozomal resesif kalýtýlan ve nadir görülen bu hastalýk, gümüþ rengi saç, immün yetmezlik, kontrolsüz lenfosit ve makrofaj aktivasyonu gösteren ve KÝT yapýlmadýðý takdirde ölümle sonuçlanan, akselere fazlarla karakterize bir hastalýktýr (1-4). Yeterli sayýda olmalarýna raðmen, T ve B lenfositlerinin arasýndaki iletiþimin bozukluðu nedeniyle, antikor yapýmý ve gecikmiþ aþýrý duyarlýlýk fonksi-yonlarý yetersizdir. Pigmenter dilüsyon, saç telinde geniþ pigment kümeleri ve melanositlerde melanozom birikimiyle karakterize olup, bu durum melanositlerden keratinositlere melanozom transferindeki bir defektle açýklanmaktadýr (2). 152 T Klin Pediatri 2001, 10

GRISCELLI SENDROMU: 2 OLGU NEDENÝYLE LÝTERATÜR DERLEMESÝ Hastalýktan 15q21'de yer alan Myo Va (MYO 5A) geninin sorumlu olduðu gösterilmiþ ve 2 farklý ailede bu gene ait deðiþik mutasyonlar tanýmlanmýþtýr (5). Ýlk tanýmlanýþýndan bu yana 9'u Türk olmak üzere 20'ye yakýn aileden 42 olgu bildirilmiþtir. Klinik bulgular genellikle 4 ay-4 yaþ arasýnda viral veya bakteriyel bir enfeksiyonun tetiði çekmesi ile hemofagositoza baðlý pansitopeni, serum trigliseritlerinde artýþ, kanama diatezi ile birlikte hipofibrinojenemi ve hepatosplenomegali ile karakterize akselere fazla baþlar. Olgular 5 ay-7 yaþ arasýnda tekrarlayan enfeksiyonlar ve beyin dahil tüm organlarda görülen lenfohistiositik infiltrasyonlarla ölürler (Tablo 1). En erken taný konan olgu, doðumdan itibaren hepatit ve pansitopenisi olan ancak 6 haftalýk iken taný konan bir kýz bebektir (6). Ayýrýcý tanýda en sýk karýþtýðý Chediak-Higashi sendromu yine albinizmle immün yetmezliðin birlikte görüldüðü bir hastalýktýr (1-3, 6-8). On günlükken taný konan bir erkek bebek ile tekrarlayan enfeksiyon ve ateþ epizodlarý olmaksýzýn sadece nörolojik tutulumu olan 16 aylýk bir kýz olgu sunulacaktýr. Olgular Olgu 1: On günlük erkek bebek, Ý.Ü. Ýstanbul Týp Fakültesi (Ý.T.F) Çocuk Saðlýðý ve Hastalýklarý Anabilim Dalý Neonatoloji Bilim Dalýna emmeme ve ateþ þikayetleri ile baþvurdu. Aralarýnda birinci derece kuzen evliliði olan saðlýklý anne ve babanýn 4. çocuklarý idi. Ailenin diðer çocuklarý sýrasýyla 4.5 yaþýnda lenfoma, 9 aylýk histiositoz ve 6 günlük konjenital kalp hastalýðý (endokardial fibroelastoz ) tanýlarý ile ölmüþlerdi. Aile bu çocuklarýn da saçlarýnýn gümüþ rengi olduðunu ifade ediyordu. Olgumuz sorunsuz bir gebeliði takiben, 36. gestas-yon haftasýnda 2950 g (50-75p) tartý, 45 cm (10-25p) boy, 34 cm (75-90p) baþ çevresi ile doðmuþtu. 10 günlük fizik muayenesinde genel durumu bozuk, rengi soluk, dehidrate idi. Hepatosplenomegali (Yaþ nedeni ile bu büyüklük normal olabilir. KC 1-2 cm, dalak 2-3 cm) ve gümüþ rengi saç, kaþ ve kirpikleri dýþýnda özellik saptanmadý (Þekil 1). Laboratuar incelemesinde pansitopeni, Anýl YEÞÝLDAL ve metabolik asidoz, azotemi ve hipernatremi saptandý. Trigliserit 173 mg/dl (N: 30-130), LDH 1100U/lt (110-295) idi. Daha sonraki günlerde artan anemi ve trombositopeni multipl transfüzyon ile, hipernatremik dehidratasyonu uygun sývý tedavisi ile düzeltildi. Gecikmiþ aþýrý duyarlýlýk testlerinden fitohemaglütinin (+), dinitroklorobenzen (-) idi. Nitroblue tetrazolium testi (NBT)%9 (N: >%10) bulundu. Ýmmunoglobülin düzeyleri yaþý ile uyumlu idi. Lenfosit subgruplarý normal daðýlýmda ve anti trombosit antikoru (-) idi. Viral serolojisinde CMV ve EBV VCA Ig G'leri (+), Ig M'leri (-), antihav Ig M (-), HBsAg (-) idi. Doðumsal metabolik hastalýk tarama testleri, plazma kantitatif aminoasit düzeyleri ve idrar organik asitleri normal olarak deðerlendirildi. Serebral ultrasonografi (US) normaldi, karýn US'nunda bilateral grade III hidronefrozu vardý. Saç telinin ýþýk mikroskobik incelemesinde þaft boyunca düzensiz, geniþ pigment kümeleri saptandý (Þekil 2 a-b). Deri biopsisinin ýþýk mikroskobik incelemesinde melanositlerde düzensiz daðýlým ve intrasitoplazmik belirgin pigment birikimi gözlendi. Derinin elektron mikroskobisinde melanosit nükleusu çevresinde bol miktarda melanozom görülmesine karþýn, komþu keratinositlerde çok az melanozom bulunmasý dikkat çekiciydi (Þekil 3). Yenidoðan döneminden sonra 2 kez pansitopeni, kanama diatezi, ateþ ve hepatosplenomegalinin belirginleþmesiyle karakterize akselere faza girdi. Kemik iliðinde saptanan hemofagositoz nedeniyle, 3 aylýk iken sistemik metil prednizolon, siklosporin A ve intratekal metotreksattan oluþan kemoterapi baþlandý. Tedaviye raðmen akselere fazlar tam olarak kontrol altýna alýnamadý. 6 aylýk iken konvülziyon nedeniyle baþvuran hastanýn, nöromotor geliþimi geri idi. Lomber ponksiyonda BOS'da hemofagositik mononükleer hücreler saptandý. Tekrarlayan konvülziyonlarla 3-4 kez daha yatýrýlan hastanýn akselere fazlarý kemoterapi ile kontrol altýna alýndý, ancak 10 aylýk iken durdurulamayan konvülziyonlar nedeniyle kaybedildi. Olgu 2: 16 aylýk kýz olgu hipotoni, geliþme geriliði ve dismorfik bulgularý nedeniyle Ý.T.F Genetik Bilim Dalýna sevkedildi. Aralarýnda akrabalýk olmayan saðlýklý anne ve babanýn tek çocuklarýydý. Ailede benzer olgu yoktu. T Klin J Pediatr 2001, 10 153

Anýl YEÞÝLDAL ve Ark. GRISCELLI SENDROMU: 2 OLGU NEDENÝYLE LÝTERATÜR Tablo 1. Literatürdeki Griscelli olgularý ile 2 olgumuzun bulgularýnýn karþýlaþtýrýlmasý (n=19 aileden 42 olgu) Griscelli Schneider Haraldsson Hurvitz Salazar-Cabera Sanal Klein Gürgey Göðüþ Manchini Tezcan Yeþildal Yazar (1978) (1990) (1991) (1993) (1993) (1993) (1994) (1994) (1995) (1998) (1999) (2000) Ýndeks olgu sayýsý 2 1 1 1 1 1 5 1 2 1 1 2 Taný yaþý/cinsiyet 11 y/k 6 ay/k 3 ay/k 9 ay/e 8 ay/e 6 y/k 9 ay/k 4 ay/e 3 y/k 4 y/k 26 ay 3.5 y/e 9 y/k 5 y/k 9 ay/e 6 hafta/k 4 y/k 10 gün/e 16 ay/k Etnik orijin Kuzey Afrika Beyaz ýrk Arap Türk Arap? Türk Ýtalyan Fransýz Türk Ýtalyan Kuzey Afrika Türk Türk Türk Hispanik Türk Türk Türk Akrabalýk + - + + + + + 3 ailede akrabalýk var - + + Uzak + + - Benzer öykü - 2 kardeþ 3 kardeþ - 1 kardeþ? 2 kardeþ 6 olgu 2 kardeþ - 1 kuzen 1 kardeþ - - 3 kardeþ - 2 kuzen Saç bulgularý + + + + + + + + + + + + + + + + + + + Cilt bulgularý + + + + + + + + + + + + + + + + + + + HSM/LAP + + - + - + -????? +? + + + + - Sitopeni + + - + - + + + + + + + + + - + + + - (Hb/WBC/PLT) Ýmmünolojik + + + + - + + + + +?? + +? -? + + bozukluk ve/veya enfekisyonlar Nörolojik tutulum -? +/- + + + + + - + + + + + + + + + + Tedavi baþarýsý - - KÝTile 27 -?? - KÝTile (-) KÝTile (-) - - - - - - - KÝTile -? ay sürvi 1 kardeþinde Tam þifa KÝTile 5 yýl Ölüm yaþý? 7.5 ay - 10 ay -? 5 y 7 y 4.5 y - - 3 y 9 y 3 ay 5 y 10 y? - 10 ay - +: Var +/-: Hafif -: Yok?: Bilinmiyor Þekil 1. Olgu 1'in tipik saç rengi Þekil 2a. Olgu 1'in saç telinin ýþýk mikroskobik görünümü: Düzensiz yerleþim gösteren geniþ melanozom kümeleri. Sorunsuz bir gebeliði takiben, 40. gestasyon haftasýnda NSD ile 3600 g doðan bebek ilk olarak 5 aylýk iken baþ kontrolü olmadýðý için doktora götürülmüþ ve muayenede saptanan nistagmus, pigmenter retinopati ve geliþme geriliði nedeniyle Cerrahpaþa Týp Fakültesi Çocuk Nöroloji servisinde 3 hafta süreyle yatýrýlmýþtý. Altý aylýk iken hafif hipokrom-mikrositer anemi saptanmýþ, lipitleri ve diðer biokimyasal testleri normal bulunmuþtu. Ýmmunoglobülin düzeyleri yaþýyla uyumlu olup, lenfosit subgruplarýnda özellik saptanmamýþtý. TORCH (-), elektromiyogram, kranial MRI, elektroretinogram ve görsel uyarý potansiyel- 154 T Klin Pediatri 2001, 10

GRISCELLI SENDROMU: 2 OLGU NEDENÝYLE LÝTERATÜR DERLEMESÝ Anýl YEÞÝLDAL ve Þekil2b. Normal saç telinin ýþýk mikroskobik görünümü: Orta hatta düzenli olarak yerleþim gösteren, sýnýrlarý belirgin, ara-larýnda boþluklar içermeyen melanozomlardan oluþan pigment sütunu. Þekil 4. Olgu 2: Saç ve kaþlarda parlak gümüþ rengi ve dudak çevresindeki hiperpigmentasyon Þekil 3. Olgu 1'in derisinin elektron mikroskobik görünümü: Melanosit nükleusu çevresinde bol miktarda melanozom görülmesine karþýn, komþu keratinositlerde çok az melanozom dikkati çekmekte leri normal olan bebeðin tekrarlanan fundus muayenesinde patoloji saptanmamýþtý. Saðda doðumsal kalça çýkýðý da saptanan hastanýn izlenmesine karar verilmiþ, ancak hasta bir daha kontrole gitmemiþti. 16 aylýk iken fizik muayenesinde tartýsý 9500 g (10-25p), boyu 74 cm (25p)9, baþ çevresi 45 cm (25p) idi. Kooperasyon kurulamýyordu, göz kontaðý yoktu. Saçlarý, kaþ ve kirpikleri kirli açýk gri renkte ve gümüþi parlaklýktaydý. Dudak kenarlarýnda, ellerde dorsal yüzde, sýnýrlarý belirgin hiperpigmente alanlar gözlendi (Þekil 4). Kaput Þekil 5. Olgu 2'nin saç telinin ýþýk mikroskobik görünümü: Düzensiz yerleþim gösteren geniþ melanozom kümeleri kuadratumu, burun kökü basýklýðý, geniþ yüksek damaðý vardý, organomegali saptanmadý. Nörolojik muayenesinde baþ kontrolü yoktu, hipotonisite mevcuttu. Kafa çiftleri muayene edilebildiði kadarý ile normaldi. Kemik veter refleksleri canlý, klonus negatif, plantar refleks fleksordu. Gözlerde nistagmus saptanmadý, fundus muayenesinde, periferde çok ince bir pigmentasyon alaný bulunmakla birlikte, bu bulgu pigmenter retinopati lehine yorumlanmadý. Saç telinin mikroskobik incelemesinde þaft boyunca düzensiz, geniþ pigment kümeleri saptandý (Þekil 5). Derinin elektron mikroskobisinde mela-nosit nükleusu çevresinde bol miktarda T Klin J Pediatr 2001, 10 155

Anýl YEÞÝLDAL ve Ark. Þekil 6. Olgu 2'nin derisinin elektron mikroskobik görünümü: Melanosit nükleusu çevresinde bol miktarda melanozom görülmesine karþýn, komþu keratinositlerde çok az melanozom dikkati çekmekte melanozom görülmesine karþýn, komþu keratinositlerde çok az melanozom bulunmasý dikkat çekiciydi (Þekil 6). Tekrarlanan tam kan sayýmýnda ve immunoglobülinlerinde özellik yoktu, NBT testi %2 (N: >%10) bulundu, stimülasyon ile bu deðer %44'e kadar yükseldi. Gecikmiþ aþýrý duyarlýlýk deri testlerinden fitohemaglütinin (+), kandidin (-) bulundu. Tartýþma Griscelli sendromu nadir görülen otozomal resesif bir hastalýktýr. Literatürde bildirilen 19 ailenin 9'u ( 42 olgunun 20'si) Türk kökenlidir (Tablo 1). Her iki olgumuzdaki tipik saç rengi ve saç telinin mikroskobik görünümü Griscelli sendromunu düþündürdü. Birinci olguda tekrarlayan akselere fazlar, derinin ýþýk ve elektron mikroskobik görünümü tanýyý destekleyen bulgulardý. Bu olgunun 2 kardeþinde de benzer saç bulgularý vardý ve baþka bir merkezde histiositoz ve lenfoma tanýlarý ile ölmüþlerdi. Literatürde de Griscelli sendromunun akselere fazlarý sýrasýnda, organlarda oluþan lenfohistiositik infiltrasyonlarýn, familial lenfohistiositoz veya malign lenfoma olarak yorumlanabileceði bildirilmiþtir (2,9). Ýkinci olguda derinin elektron mikroskobik görünümü, nöromotor gerilik ile el sýrtý ve dudak GRISCELLI SENDROMU: 2 OLGU NEDENÝYLE LÝTERATÜR çevresinde rastlanan hiperpigmentasyon tanýyý destekleyen bulgulardý. Onaltý aylýk olmasýna karþýn bu olguda akselere fazlar geliþmemiþti. Hurvitz ve ark (9) 1993'te hafif nöromotor gerilik ve konvülziyonlarý olan bir olgu ile, fatal aðýr dejeneratif nörolojik seyir gösteren, ancak tekrarlayan enfeksiyon ve akselere fazlarý olmayan ayný aileden 4 olgu yayýnlamýþlardýr. Griscelli sendromu'nda deri pigmentasyon deðiþiklikleri hipopigmentasyondan, lokalize hiperpigmentasyona kadar yayýlan bir deðiþkenlik gösterir. Pigmentasyon deðiþikliði gözlenmeyen olgularda bile mikroskobik deri bulgularý saptanmaktadýr (6). Griscelli sendromunda genelde granülosit disfonksiyonu tanýmlanmamýþtýr. Ýkinci olgumuzda NBT %2 gibi düþük bir düzeyde bulunmuþtur. Klein ve ark (3) Griscelli ve Chediak- Higashi sendromlarýnýn ortak bulgularý olabileceðini ve natural killer hücre fonksiyonlarýnýn bozukluðunun, sekonder olarak granülosit anormallikle-rine yol açabileceðini belirtmiþlerdir. Literatürdeki tüm olgular incelendiðinde akselere fazýn baþlama yaþýnýn çok geniþ bir yelpazeye yayýldýðý görülmektedir, genellikle akselere fazýn erken baþladýðý olgularýn daha erken yaþta öldükleri bildirilmiþtir (Tablo 1). Benzer fenotipik özellikler ve birlikte immun yetmezliðin de görüldüðü Chediak-Higashi sendromu, klinik olarak ayýrýcý tanýda ilk sýrada yer alan ve en sýk karýþtýðý hastalýktýr (1-3, 6-8). Chediak-Higashi sendromunda saç telindeki pigment kümeleri daha küçük ve düzenli yerleþmiþtir, epidermisin elektron mikroskobik incelemesinde dev melanozomlar dikkat çekicidir. Kemik iliði ve pe-riferik kan yaymasýnda polimorf nüveli lökositlerin içinde, Griscelli sendromunda bulunmayan geniþ azurofilik granüller görülür. Lökosit spesifik proteaz aktivitesi Chediak-Higashi sendromlu olgularda oldukça düþük bulunmuþtur, hümoral ve hücresel baðýþýklýk sistemlerinde bir bozukluk yoktur. Griscelli sendromunda hümoral immün yetersizlik T ve B lenfositleri arasýndaki iliþkinin bozulmasýna baðlýdýr, bunun sonucu olarak Ig düzeyleri düþük bulunabilir ve aþýlama sonrasý beklenen serokonversiyon gerçekleþemez. Ayrýca gecikmiþ aþýrý duyarlýlýk testlerinde anerji vardýr ve doku reddi gerçekleþemez. Griscelli ve ark (1), 1978'deki orijinal çalýþmalarýnda, olgunun B 156 T Klin Pediatri 2001, 10

GRISCELLI SENDROMU: 2 OLGU NEDENÝYLE LÝTERATÜR DERLEMESÝ hücrelerinin, HLA identik saðlam kardeþinin lökositten zengin serum preparasyonu içinde uyarýlýp, Ig sentezleyebilmelerini de, hümoral yetersizliðin hücresel yetersizliðe sekonder geliþtiðinin bir kanýtý olduðunu savunmuþlardýr. Okülokütanöz albinizm, birçok klinik sendroma eþlik edebilen, göz ile derinin keratinositlerinde ve saçta melanin pigmentinin kýsmi veya tam yokluðu, fotofobi, nistagmus ve görme keskinliðinin azalmasý ile karakterize bir durumdur ve Chediak- Higashi veya Griscelli sendromu gibi yapýsal melanosit ve pigment anormalliklerinden ayýrt edilmelidir. Saç ve deride melanozomlarýn seyrekliði ve ensefalopati ile karakterize oküloserebral hipopigmentasyon sendromu (Cross sendromu) ve nöroektodermal-melanolizozomal hastalýk (Elejalde sendromu) ayýrýcý tanýda yer almalýdýr (2). Manchini ve ark (6) Elejalde sendromununda, hem makroskobik, hem mikroskobik olarak Griscelli sendromu ile benzer saç görünümünün olduðunu, ancak elektron mikroskobisinde melanositlerdeki melanozomlarda da pigmentasyonunun tam olmadýðý, immün yetersizliðin bulunmadýðý ve nondejeneratif tipte MSS tutulumunun olduðunu bildirmiþlerdir. Pastural ve ark (5) Elejalde ile Griscelli sendromlarýnýn ayný hastalýðýn allelik variantý olabileceðini belirtmiþlerdir. Griscelli sendromunun tedavisinde etoposid, kortikosteroid ve çeþitli kemoterapötikler ile remisyon indüksiyonu ve MSS hastalýðýný kontrol altýna almak amacýyla intratekal metotreksat uygulamalarý denenmiþtir (10-11). Antitimosit globülin, steroid ve siklosporinden oluþan bir diðer tedavi protokolü ile Klein ve ark (3) bir hastada baþarýlý sonuçlar elde etmiþler, Griscelli ve ark (1) levamizol, bazý transfer faktörleri ve askorbik asit uygulamasý ile T hücre fonksiyonlarýnda in vitro düzelme saðlamýþlar, ancak klinik baþarý saðlayamamýþlar-dýr. KÝT erken dönemde yapýlýrsa baþarýlý olmaktadýr. Ancak nakil hazýrlýðý sürecinde bazý kemote-rapötikler ve siklosporin A gibi immunosupresif ajanlar ile hastalýðýn ilerlemesi durdurulmalýdýr (2-4). 1999'da Tezcan ve ark (4) akselere fazý ve aðýr nörolojik tutulumu olan 4 yaþýnda bir kýz olguda KÝT ile tam iyileþme (tüm nörolojik ve hematolojik bulgular dahil) saðlayabilmiþlerdir. 1997 yýlýnda Pastural ve ark (5) Griscelli sendromu için aday gen lokusunu baðlantý analizi ile 15q21 bölgesine haritalamýþlardýr. Bu lokusta hem MYO 1E hem de MYO 5A genleri bulunmaktadýr. Ayný araþtýrýcýlar Türk kökenli 2 hastada MYO 5A geninde bir nonsense ve bir missense mutasyon göstermiþlerdir. MYO 5A miyozin ailesinin bir üyesidir. Miyozin aktini baðlar ve ATP hidrolizi için mekanik güç oluþturur. Miyozin ailesinin bazý üyeleri organel transport sisteminde rol alýrlar. Griscelli sendromundaki defektif melanozom transferi ve immünolojik bozukluklar da bu mekanizmayla açýklanabilir (5,13). Griscelli sendromlu hastalarda klinik bulgulardaki deðiþkenlik, baþlangýç yaþýndaki farklýlýk, immünolojik bozukluklarýn bazen görülmemesi ve MYO 5A geninde mutasyonun her olguda saptanamamasý hastalýðýn olasý allelik variantlarý veya farklý bir gen lokusu ile açýklanabilir. Ancak bu hipotezin aydýnlatýlabilmesi, daha geniþ olgu serilerinin moleküler düzeyde incelenmesi ile mümkün olacaktýr. Her iki olgu ile anne ve babalarýndan alýnan DNA örnekleri MYO 5A veya diðer lokuslardaki olasý mutasyonlar açýsýndan halen çalýþýlmaktadýr. (Paris Hôpital Necker Ýmmünoloji bölümü) KAYNAKLAR Anýl YEÞÝLDAL ve 1. Griscelli C, Durandy A, Guy- Grand D, Daguillard F, Herzog C, Prunieras M. A syndrome associating partial albinism and immunodeficiency. Am J Med 1978; 65(4):691-702. 2. Schneider LC, Berman RS, Shea RC, Perez-Atayde AR, Weinstein H, Geha RS. Bone marrow transplantation(bmt) for the syndrome of pigmentary dilution and lymphohistiocytosis (Griscelli's Syndrome). J Clin Immunol 1990;10(3): 146-53. 3. Klein C, Philippe N, Le Deist F, Fraitag S, Prost C, Durandy A et al. Partial albinism with immunodeficiency (Griscelli syndrome). J Pediatr 1994;125(6):886-95. 4. Tezcan I, Sanal O, Uckan D, Kýlýc S, Metin A, Cetin M ve ark. Successful bone marrow transplantation in a case of Griscelli disease wich presented in accelareted phase with neurological involvement. Bone Marrow Transplantation 1999;24:931-3. 5. Pastural E, Barrat FJ, Dufourcq-Lagelouse R, Certain S, Sanal O, Jabado N et al. Griscelli disease maps to chromosome 15q21 and is associated with mutations in the T Klin J Pediatr 2001, 10 157

Anýl YEÞÝLDAL ve Ark. Myosin-Va gene. Nature Genet1997;16:289-92. 6. Manchini AJ, Chan LS, Paller AS. Partial albinism with immunodeficiency: Griscelli syndrome: Report of a case and review of the literature. Am Acad Derm 1998;38:295-300. 7. Sanal O, Küçükali T, Ersoy F, Týnaztepe K, Gögüs S. Griscelli's syndrome: clinical features of three siblings. Turk J Pediatr 1993;35:115-9. 8. Gögüs S, Topçu M, Küçükali T, Akçören Z, Berkel I, Ersoy F ve ark. Griscelli syndrome: report of three cases. Pediatr Pathol Lab Med 1995;15(2):309-19. 9. Hurvitz H, Gillis R, Klaus S, Klar A, Gross-Kieselstein F, Okon E. A kindred with Griscelli disease: spectrum of neurological involvement. Eur J Pediatr 1993; 152: 402-5. 10.Haraldsson A, Weemaes CM, Bakkeren JA, Happle R. GRISCELLI SENDROMU: 2 OLGU NEDENÝYLE LÝTERATÜR Griscelli disease with cerebral involvement. Eur J Pediatr 1991;150(6):419-22. 11.Gurgey A, Saylý T, Gunay M, Ersoy F, Kucukali T, Kale G ve ark. High-dose methylprednisolone and VP-16 in treatment of Griscelli syndrome with central nervous system involvement. Am J Hematol 1994;47(4):331-2. 12.Salazar-Cabera AN, Matos-Martinez M, Sanchez- Villegas MC, Lazaro-Castillo LM, Mendez-Leon J, Martinez-Amigon J et al. The Griscelli-Prunieras syndrome: a case report. Bol Med Hosp Infant Mex 1993;50(7):503-7. 13.Espreafico EM, Coling DE, Tsakraklides V, Krogh K, Wolenski JS, Kalinec G. et al. Localisation of mosin-v in the centrosome. Proc Nat Acad Sci 1998;95: 8636-41. 158 T Klin Pediatri 2001, 10