Çocuk ve Ergenlerin Bipolar Bozuklu unda Bir Sa alt m Rehberi Çal flmas

Çocuk ve Ergenlerin Bipolar Bozuklu unda Bir Sa alt m Rehberi Çal flmas F. Neslihan Inal-Emiro lu Yrd. Doç. Dr. Dokuz Eylül Üniversitesi T p Fakültesi Çocuk ve Ergen Ruh Sa l ve Hastal klar AD Tel: +902324123564 E-posta: neslihanemir@hotmail.com Neslihan.emiroglu@deu.edu.tr ÖZET Bipolar bozukluk (BB) çocuk ve ergenlerde gittikçe daha fazla tan nmaya bafllanan, kronik ve yeti y k m na yol açan t bbî bir hastal kt r. Çocukluk ve ergenlik ça BB nâdir de ildir, fakat ayn bozukluklu eriflkinlerle karfl laflt r ld nda ortaya ç kan atipik görünümü nedeni ile tan konulmas güçtür. BB lu eriflkinlerin sa alt m na benzer olarak, farmakoterapi pediatrik BB un ilk basamak sa alt m olarak görülmektedir ve genellikle lityum, valproat, karbamazepin gibi duygudurum dengeleyici ajanlar n ve risperidon, olanzapin ve ketiapin gibi antipsikotiklerin kullan m n içermektedir. Pediatrik BB un farmakoterapisi ile ilgili yeterince bilgi sa lanamam flt r ve bugüne kadar olan çal flmalar n ço u standart de erlendirme protokolleri ve plasebo kontrol gruplar na sâhip de ildir; BB lu çocuk ve ergenleri sa alt m eden klinisyenlerin yeni sa alt m rehberlerine ihtiyaçlar vard r. Bu gözden geçirme yaz s nda, ilâçlar n seçiminde yararlan lacak çok boyutlu de erlendirme teknik ve ilkelerini sunmay amaçlanm flt r. Ayn zamanda, en son uzman görüfllerine göre olan sa alt m ak fl flemalar n eklenmifltir. Bu nedenlerle sa alt m n n tan, kombine ilâç kullan m ve sürdürüm sa alt m n da içeren en önemli parçalar tart fl lmaya çal fl lm flt r. Bütün kontrollü çal flmalardan gelen bilgiler de erlendirilmifltir. Literatür gözden geçirildi inde, flu sonuçlar bulunmufltur: Birkaç adet iyi tasarlanm fl klinik deneme mevcuttur, ileriye dönük kay t tutma ile sistematik sa alt m yöntemsel aç dan yaflamsald r, klinik denemelerin sonunda lityum ve valproat karfl laflt r labilir etkilili e sâhip gibi görünmektedir, olanzapin çocuk ve ergenlerde etkili ve güvenilir bulunmufltur fakat bâz metobolik yan etkilere sâhiptir; ketiapin in etkilili i ve güvenilirli ine yönelik bâz kontrollü bilgiler sa lanm flt r, uyar c lar dikkatli kullan lmal d r ancak kontrendike de ildir; antidepressanlar duygudurum dengesini bozucu etkilere sâhip olabilirler. Hâlen uzun dönem sa alt m ile ilgili yeterli bilgi yoktur ve sürdürüm sa alt m ile ilâçlar n uzun dönem güvenliklerine iliflkin gelecek araflt rmalara ihtiyaç vard r. Anahtar Kelimeler: bipolar bozukluk, çocuklar, ergenler, sa alt m ABSTRACT A Treatment Guideline Work For Children And Adolescents With Bipolar Disorder. Bipolar disorder (BD) is a chronic and debilitating medical illness that is increasingly recognized in children and adolescents. BD of childhood and adolescence is not rare but difficult to diagnose because of its atypical presentation compared with that of adults with the disorder. Similar to treatment for adults with BD, pharmacotherapy is considered the first-line treatment for pediatric BD and usually involving the use of mood stabilizing agents such as lithium, carbamazepine, and valproate and antipsychotic agents such as risperidone, olanzapine, and quetiapine. Sufficient data was not obtained about pharmacotherapy of pediatric BD and most of the studies to date do not have standard assessment protocols and placebo control groups and clinicians who treat children and adolescents with BD need current treatment guidelines. We aimed to present the principles and techniques of multi-dimensional evaluation strategies that are utilized in the selection of medications in this review. We also added treatment algorithms according to recent specialist consensus. For that reasons, the important parts of the treatment including diagnosis, combined drug usage and maintenance treatment were tried to discuss. All data from controlled studies were assessed in this article. According to the review of the literature, we found following results: There are few well-designed clinical trials. Systematic treatment with prospective record-keeping is essential for methodology, Lithium and divalproex appear to have comparable efficacy at the end of the trials, olanzapine was found effective and safe in the treatment of BD in children and adolescents, but it has some metabolic side effects. Some controlled data were obtained for safety and efficacy of quetiapine. Stimulants should be New/Yeni Symposium Journal www.yenisymposium.net 25

used cautiously but are not contraindicated. Antidepressants may have mood destabilizing effects. Still, there is no sufficient data about long term treatment and further studies are needed for maintenance treatment and long term safety of the medications. Keywords: bipolar disorder, children, adolescent, treatment G R fi Bipolar bozukluk (BB), çocukluk ve ergenlik döneminde üzerinde pek çok tart flma olan bir bozukluk olmas ile birlikte, sa alt m ile ilgili bilgi aç klar da devam etmektedir. Bununla beraber, son zamanlarda yap lan iyi plânlanm fl çal flmalarla bir ilerleme kaydedilmifltir. Çocuk ve ergenlerdeki BB un ciddi oldu u, erken tan n n ve güçlü bir sa alt m n gerekti i de su götürmez bir gerçektir. Bu nedenlerle bu çocuklar n bir an önce âileleri, akranlar ve okullar içinde ifllevselliklerinin kazand r lmas gerekmektedir. Çocukluk dönemi BB da erken tan ma ve sa alt m n bu bozuklukla birlikte olan pek çok kötü gidifl özelliklerini azaltaca veya yok edece i yolunda güçlü bir ümit vard r. Bu nedenlerle çal flma gruplar nca oluflturulan son fikir birli ine göre bâz sa alt m ak fl flemalar oluflturulmufltur (Kowatch ve ark. 2005). Klinisyenlerin bu hastal daha iyi sa altabilme ihtiyaçlar dolay s ile sa alt m rehberleri düzenlenmeye çal - fl lm flt r. Bu rehberler tan, efl tan l l k, akut ve idame sa- alt m kapsanarak haz rlanmaya çal fl lm flt r. BB un sa- alt m akut, sürdürüm ve idame sa alt mlar olarak basamakland r labilir. Akut sa alt m bozuklu un akut belirtilerini iyilefltirmek içindir. Sürdürüm akut sa alt mdaki cevab pekifltirmek ve depreflmeleri önlemek amaçl d r, çünkü bu dönem depreflme riskinin yüksek oldu u bir dönemdir. dame sa alt m ise tekrarlar önlemek ve iyilik halinin sürdürülmesi amaçl d r (Kowatch ve ark. 2005). Çocuk ve ergenlerle çal flan klinisyenlerin klinik prati- inde, halen bu alanda yap lan lâç etkinlik ve güvenilirli- ine yönelik çal flma azl na ba l sorunlar vard r. Bu nedenlerle çocuk ve ergenlik dönemi BB sa alt m ile ilgili mevcut bilgilerin gözden geçirilerek sa alt m stratejilerinin oluflturulmas gerekmektedir. Bu yaz nda çocuk ve ergenlerle çal flan klinisyenlerin gereksinimleri dikkate al - narak, mevcut evrensel bilgiler fl nda uygulamalardaki sorunlar ve eksikliklere yönelik bilgiler ve ak fl flemalar sunulmaya çal fl lm flt r. SA ALTIM ÖNCES D KKAT ED LMES GEREKEN ETMENLER -Bireysel özelliklerin araflt r lmas, tan ve sa alt m izlemi: Do ru sa alt m n her zaman do ru tan ve de erlendirme sonucunda gerçeklefltirilmesi esast r. Her genç veya çocuk kendi âile iliflkileri ve gerçek çevresi içerisinde de erlendirilmeli, ayr nt l anamnez al nmal d r (Findling ve ark. 2002). Tan koyulmadan önce Okul Ça- Çocuklar için Duygulan m Bozukluklar ve fiizofreni Görüflme Çizelgesi - fiimdi ve Yaflam Boyu flekli (Schedule for affective disorders and schizophrenia for school-age children present and lifetime version (KSADS (P/L) (Kaufman ve ark. 1997) ve Washington Üniversitesi Çocuk ve Gençler çin Duygulan m Bozukluklar ve fiizofreni Ölçe i (Washington University at St. Louis Kiddie and Young Adult Schedule for Affective Disorders and Schizophrenia-Lifetime and Present Episode Version for DSM-IV: WASH-U-KSADS) (Geller ve ark. 1996) gibi yar yap land r lm fl görüflmelerden yararlan - labilir. Okul Ça Çocuklar için Duygulan m Bozukluklar ve fiizofreni Görüflme Çizelgesi - fiimdi ve Yaflam Boyu flekli ölçe inin Türkçe ye geçerlilik ve güvenilirlik çal flmas yap lm flt r (Gökler ve ark. 2004). Washington Üniversitesi Çocuk ve Gençler çin Duygulan m Bozukluklar ve fiizofreni Ölçe inin duygulan m modülü ise Türkçe ye uyarlanarak kullan lm flt r ( nal-emiroglu ve ark. 2008). Önceden geçirilmifl sorun dönemler, ajitasyon, sald rganl k ve özk y m giriflimi gibi ifllev kayb na yol açan etmenler araflt r lmal d r. Çocuk veya gencin akademik ifllevselli i ve ö retmen yâhut rehberlik servislerinden al nacak bilgilerde oldukça de erlidir. fllev kayb n n nitelik ve niceli i araflt r lmal d r. Bunun için çocuklar için gelifltirilmifl çocuklar için genel de erlendirme ölçe inden (Children Global Assesment scale: CGAS) sa alt m izlemi s ras nda yararlan labilir (Schaffer ve ark.1983). Bu ölçek Okul Ça Çocuklar için Duygulan m Bozukluklar ve fiizofreni Görüflme Çizelgesi - fiimdi ve Yaflam Boyu flekli içinde Türkçe ye uyarlanm flt r (Gökler ve ark. 2004). Riskin fliddetini belirlemek sa alt m fleklini belirlemek aç s ndan çok önemlidir. Sa- alt mdan yararlan m n ölçülmesi için Young mani de- erlendirme ölçe i çocuk ve gençlerde oldukça ifllevsel ve ayr mlaflt r c bulunmufltur (Youngstorm ve ark. 2003). Hastan n içgörüsü, gerçe i de erlendirmesi ve efllik eden psikotik belirtilerin mevcudiyeti araflt r lmal ve sa alt m s ras nda dikkate al nmal d r. - Hekim-hasta flbirli i: Hekim ve hasta aras ndaki güven iliflkisi sa alt m ve uyuma aç kça yans yacakt r. Sa alt m öncesinde yan etkilerden bahsetmek de uyum aç s ndan önemlidir. New/Yeni Symposium Journal www.yenisymposium.net 26

Özellikle kilo al n m veya alopesi gibi ergenlik döneminde artm fl bedensel u rafl lara kötü gelecek yan etkiler aç s ndan gençle anlaflmak bâzen sa alt m buna göre plânlamak gerekebilir. Âilenin sa alt m deste i ve hekime güveni sa lanmal d r. Özellikle kronik bir hastal n tan s n n konmas ile birlikte ebeveynlerde ideâl çocu un kayb ve yas tepkilerinin ifllenmesine ihtiyaç vard r (Kowatch ve ark. 2005, Özerdem 2003). - Hastan n Âile Öyküsü: Özellikle duygudurum bozukluklar yönünden araflt r labilir. Hastan n birincil veya ikincil dereceden yak nlar n n benzer tan larda yararland yâhut dirençli oldu u lâçlar ve hastan n önceden yararland lâçlar sa alt mda önemlidir. Çocukluk dönemi BB tan s nda âile öyküsünün tan ve sa alt mda önemli ipuçlar sunabilece i ak ldan ç kar lmamal d r (Birmaher ve ark. 2007). Ayr ca hastan n yafl ve t bbî durumu, sosyal güvencesi ve ekonomik durumu, bulundu u dönemin fliddeti, sa alt m n ayaktan veya yatarak olmas n belirlemekte gidiflte önem kazanmaktad r. E er hasta, kendine ve çevreye zarar verici davran fllar içerisinde ise, artm fl motor etkinlik ve uykusuzlukla birlikte genel sa l k durumu tehdit alt ndaysa ve ayaktan âile veya çocuk lâçlar n al m düzenine uyam yorsa yat fl gereksinimi do abilir (Özerdem 2003). SA ALTIM SEÇENEKLER NE L fik N B POLAR BOZUKLUKLU ÇOCUK VE ERGENDE KANIT DÜZEYLER BB da sa alt m seçimi bozuklu un fliddeti, alt tipi, bozuklu un faz, kronisite, efl tan l bozukluk, olgunun yafl, âile ve olgunun tercihleri ile beklentileri, psikoterapi olana n n olup olmamas, âilesel ve çevresel durum, âile psikopatolojisi gibi etkenlere ba l d r (Birmaher ve ark. 2007). Sa alt m ak fl flemalar nda herhangi bir psikotik belirti olmaks z n ilk basamak sa alt mlar olarak lityum, valproat, karbamazepin gibi duygudurum dengeleyicileri (DD) veya olanzapin, ketiapin ve risperidon gibi atipik antipsikotiklerin monoterapisi önerilmektedir. Ancak bozuklu a psikotik belirtilerde eklenmifl ise lityum veya valproat veya karbamazepin ve atipik bir antipsikotik eklenerek oluflturulan kombinasyonlar tercih edilmektedir. Bir uzman paneli uzlaflmas ile gerçeklefltirilen bilgilere dayanarak haz rlanan, flekil I de psikoz olmaks z n ve flekil II de psikoz da eklendi inde BB sa alt m ile ilgili ak fl flemalar mevcuttur (Kowatch ve ark. 2005). Tablo 1 de DD lerle ilgili kontrollü çal flmalardan gelen veriler de erlendirilmifltir. DUYGUDURUM DENGELEY C S SEÇ M Kowatch ve arkadafllar n n BB lu çocuk ve ergenlerde (ort. 11.4 yafl) yapt klar çal flma sonucunda en s k kullan lan üç DD için etkililik dereceleri valproat: 1.63, Li: 1.06, CBZ: 1.00 olarak bildirilmifltir. Çocuk ve ergenlerde görülen BB un h zl döngülü ü and ran kronik do- as ve kar fl k döngülerin s kl valproat kullan m n desteklemektedir. Ancak lityum da BB lu ergenlerde %48 etkilili i gösterilmifl güçlü bir ajand r. DD lerin çocuklarda kullan m ve adjuvan antipsikotik kullan m ile ilgili daha fazla veriye ihtiyaç vard r (Kowatch ve ark. 2000). lâç seçiminde etkililik kadar güvenilirlik verileri de oldukça önemlidir. Hastaya ilâç seçerken bireysel ve hastal kla ilgili de iflkenlerin yan s ra kâr/zarar hesaplamas da yapmak gerekebilir. Frazier ve arkadafllar n n (2001) gerçeklefltirdi i manik, kar fl k veya hipomanik çocuk ve ergenlerde 8 haftal k olanzapin monoterapisi çal flmas nda en s k ifltah art fl, kilo al m, kar n a r s gi- Tablo 1: Seçilmifl Bipolar Bozukluklu Çocuk ve Ergenlerde Yap lm fl Kontrollü Sa alt m Deneme Çal flmalar. ÇALIfiMA METOD VE ÖRNEKLEM SÜRE SONUÇ LÂÇLAR Geller ve ark. Çift-kör DSMIII-R madde 6 hafta Lityum anlaml 1998 Lityum & plasebo kötüye kullan m & BB etkili DelBello ve ark. Ketiapin + valproat Manik 6 hafta Ketiapin + valproat 2002 & valproat dönem kombinasyonu anlaml etkili DelBello ve ark. Topiramat, Manik 4 hafta statistiksel anlaml 2005 çift-kör plasebo dönem fark yok. DelBello ve ark. Ketiapin & Manik ve karma 4 hafta statistiksel anlaml 2006 valproat manik dönem fark yok. Ketiapin grubunda daha h zl iyileflme. DelBello ve ark. Ketiapin, Manik 3 hafta Ketiapin istatistiksel 2007 çift-kör plasebo dönem olarak üstün. New/Yeni Symposium Journal www.yenisymposium.net 27

bi flikâyetler bildirilmifltir. Yap lan de erlendirmelerde hastalar n tümünün 8 hafta boyunca kilo almaya devam ettikleri saptanm flt r. Çal flman n bafllang c nda hiçbir hasta obezite ölçütünü(beden kitle indeksi >30kg/m 2 karfl lamaz iken, çal flma sonunda %14 hasta obezite ölçütünü karfl lam flt r. Ayn çal flman n sonunda Alanin transferaz (ALT) düzeylerinde anlaml yükselmeler ve prolaktin düzeyinde istatistiksel aç dan anlaml art fl saptanm flt r. Biederman ve arkadafllar n n yapt (2005) aç k ve 8 haftal k risperidon izleminde ise metabolik de iflkenlerde bafllang ç ve sonlan m aras nda anlaml farkl l k bildirilmemesine karfl n, prolaktin düzeylerinde 4 kat art fl saptanm flt r. Ayr ca çal flma boyunca istatistiksel olarak anlaml kilo al n m ve orta düzeyde ancak istatistiksel olarak anlaml nab z art fl olmufltur. Ketiapin in valproat la karfl laflt r ld çift-kör randomize çal flmada ise, kilo al n m ketiapin grubunda (4.4+5.0 kg), valproat grubuna (3.6+6.0 kg) göre nümerik olarak daha yüksek görünmesine karfl n, 28 günlük çal flma sonunda gruplar aras istatistiksel anlaml fark yoktur (DellBello 2006). Bu çal flmalardan gelen bilgilere göre atipik antipsikotiklerle olan sa alt mda metabolik de- iflkenlerdeki de iflimler dikkat çekici olmufltur. Bu de- iflkenlerden en fazla etkilenen prolaktin de erleri olmakla beraber, kilo al n m bundan daha s k bildirilen bir yan etki olmufltur. Valproat n çal flmalarca kan tlanan etkilili i yan s ra, do urgan kad nlarda yol açt hormonal sorunlar n göz ard edilmemesi gerekmektedir. 18 45 yafl aras ndaki kad nlar kapsayan genifl örneklemli bir çal flma sonuçlar na göre yeni-bafllang çl hiperandrojenizmle birlikte oligoamenore valproat la birlikte %10.5 oran nda görülürken, di er duygudurum dengeleyicilerde %1.4 olarak tesbit edilmifltir. Polikistik over sendromu (PKOS) oran aç s ndan valproat kullananlarla kullanmayanlar aras nda istatistiksel anlaml fark olmamakla birlikte, hiperandrojenizimle beraber oligoamenore gelifltiren valproat kullan c - lar nda PKOS morfolojisi daha yayg n görülmüfltür. Ancak, gelecekte geliflebilecek PKOS ile ilgili yeterli kan t yoktur. Bu çal flman n sonuçlar na göre artm fl beden a rl, ensülin direnci, PKOS morfolojisi, erken yaflta valproat kullan m na bafllama ve çoklu lâç kullan mlar PKOS geliflimini h zland rabilir. Klinisyenlerin bu riskleri göz önüne alarak hastalar iyi monitorize etmeleri gerekmektedir (Joffe 2006). Tablo 2 de DD lerle sa alt m s ras nda dikkat edilecek alanlar özetlenmifltir. ÇOKLU LÂÇ TEDAV LER BB gidifli s ras nda bildirilen anksiyete bozuklu u ve dikkat eksikli i ve hiperaktivite bozuklu u (DEHB) gibi çok yüksek orandaki efl tan lar ve depresif dönemlerin sa alt m çoklu ilâç sa alt mlar n gündeme getirmifltir (Birmaher ve ark. 2007). Çocuk ve ergendeki BB da antidepresan kullan m na yönelik ileriye dönük çal flmalar mevcut de ildir. Yaln zca geçmifle yönelik tarama ile yap lan bir çal flma ile serotonin geri al m inhibitörlerinin BB ile birlikte olan depresyonda iyileflme sa lad tesbit edilmifltir. Bununla birlikte, duygudurum dengesini bozucu etkileri de olabilece i bildirilmifltir (Biederman 2000). En son yay nlanan uzman görüfllerine yönelik bir panele göre antidepresanlar n gidifli olumsuz yönde etkileyen duygudurumu bozucu etkileri nedeni ile yaln zca duygudurum dengeleyicileriyle birlikte kullan m n n uygun olaca bildirilmifltir (Kowatch ve ark. 2005). Ergenlerde BB un depresif döneninde yap lan aç k etiketli bir çal flmada tekli sa alt m veya yard mc sa alt m olarak lamotrijin kullan lm fl, cevap verme oran yüksek bulunmufl ve depresyonu da iyilefltirdi i bildirilmifltir. Hastalarda çocuk ve ergenlerde korkulan yan etki olan Steven Johnson sendromuna yönelik bir döküntü veya benzeri bulguya rastlanmam flt r (Chang ve ark. 2006). Lamotrijin in BB depresyonda etkinlik ve güvenilirli ine yönelik kontrollü çal flmalara ihtiyaç vard r. Yayg n DEHB efl tan l l nedeni ile ek uyar c kullan - m na yönelik bozuklu u alevlendirme kayg lar bâz çal flmalardan gelen verilerle yat flm flt r. Carlson ve arkadafllar (2000) taraf ndan yap lan geriye dönük bir çal flmada DSMII ye göre hiperkinetik sendrom (minimal beyin disfonksiyonu sendromu) tan s ile izlenen çocuklar n izlem ve sa alt m bilgileri de erlendirilmifltir. Tekrar de erlendirme sonras karfl t olma karfl t gelme bozuklu u, davran m bozuklu u, anksiyete ve depresyon, tedirginlik, sald rganl k belirtilerini tafl yan çocuklar yüksek düzeyde etkilenmifl, daha l ml seyir gösterenler ise düflük düzeyde etkilenmifl olarak grupland r lm flt r. Bu çal flmada muhtemelen BB tan s alabilecek yüksek düzeyde etkilenmifl grupta %77 oran nda metilfenidat a cevap al n rken, %15 kar fl k, %8 zay f cevap al nm flt r. Uyar c lar n mani benzeri belirtilere sâhip çocuklarda etkilerini s nayan bir di er çal flmada DEHB l olgular bir tak m yap land r lm fl ölçeklerle maniye yak n olanlar ve olmayanlar olarak bölünmüfllerdir. Bu çal flmada da maniye yak n çocuklar n di er gruptaki çocuklara benzer oranda uyar c ya cevap verdi i, özellikle dikkat eksikli i, tedirginlik ve sald rganl k belirtilerinin olumlu anlamda düzeldi i tesbit edilmifltir (Galanter ve ark. 2003). Birkaç fazl tasarlanm fl daha özelleflmifl bir son çal flmada, BB ve DEHB efl tan l olgular önce aç k 8 haftal k valproat sa alt m ile mani belirtileri %50 oran nda azalt ld ktan New/Yeni Symposium Journal www.yenisymposium.net 28

Tablo 2: Çocuk ve Ergenlerde Duygudurum Dengeleyicilerle Sa alt m Rehberi. (Martin A, Scahill L, Charney DS, Leckman JF(2003) Pediatric Psychopharmacology: Principles and Practice Oxford University Press, USA dan Aynen Uyarlanm flt r). ilaç günlük Titrasyon yar -ömür hedef istenen serum laboratuar Yan etkilet doz (saat) doz düzeyi testleri Lityum <25 kg her 3 5 g 10 12 600 mg 0.6-1.2 meq/l TKfi, BUN, Kr, EKG, serum Li: Bulant, kusma, diyare, tremor, kilo 300mg 30 mg/kg/g daha düflük dozdan 12 s sonra, denge al n m, polidipsi, poliüri,, enüresiz, 25 40 kg 750-900mg düzeylerde daha sa lan ncaya dek her 1 2 haftada, bitkinlik, ataksi, akne, saç 600 mg 20 24 1200mg az yan etki daha sonra her 1 2 ayda idamede, dökülmesi, artm fl TSH, nadirenkardiyak >40 kg ancak fazla TFT ve BFT her 3 6 ayda yinelenir. iletimde sketal olgunlaflmay 900 mg relaps var etkiler. Valproar <25 kg Her 3 g 8 20 500mg 50 125 _g/ml TKfi, KCFT, p ht laflma testleri, Bulant /kusma; kilo al n m, sersemlik, 250mg 750mg 10 20 mg/kg/g serum düzeyleri (5 günde kararl cilt döküntüsü, kas zay fl, saç kayb. 25 40 kg >1000mg = teröpotik düzeyler düzeye ulafl r) al mdan Nadiren, azalm fl trombositler, yeni 375 mg (>50 _g/ml) 8 12 s sonra do anlarda hepatik toksisite, polikistik >40 kg over sendromu?, ilk trimestr nöral 500mg tüp defektleri ile birliktelikten kaç n lmal d r. CBZ <25 kg Her 5 gün 12 60 400mg 4 14 _g/ml TKS, KCFT, doz ayarlay ncaya dek Geçici ancak belirgin lökopeni, cilt 100mg 800mg 10 20 mg/kg/g (200 1200 mg) haftal k kan düzeyi, döküntüsü, halsizlik, diplopi, bafl a r s, 25 40 kg 1200mg enzim endüksiyonu nedeni ile daha sonra her 3 6 haftada bir. uygunsuz ADH salg lanmas sendromu, 200 mg birkaç hafta sonra kan nötropeni, nâdiren agranülositoz, >40 kg düzeyleri tekrar genellikle sa alt mnin ilk 3 ay nda 400mg düzenlenmelidir. ortaya ç kabiliyorlar ancak öngörülebilir de il Düzenli kontrol arganülositozu yakalayamaz, bu yüzden âile morarmalar ve atefl hakk nda bilgilendirilmelidir. Nöral tüp defektleri yönünden ilk trimestrda kaç n lmal d r. Gabapentin >40 kg Her 5 gün 7 12 900 1800 mg 3.5/10 ml/l/g Renal ifllev bozuklu u olan Somnolans, bafl dönmesi, ataksi, 300 mg hastalarda kreatinin klerensi. hâlsizlik ve nistagmus. Gabapentin in (g de 3 kez) kesilmesi yâhut ve/veya ek bir antikonvülsan n bafllanmas en az 1 hafta tamamland ktan sonra yap lmal d r. Lamotrijin >40 kg Her 15 gün 32 400 mg 16 yafl alt nda kullan m TKS, KCFT,. Cilt döküntüleri 1/50 ila1/100 çocu a 25 mg uygun de ildir. karfl n 1/1000 eriflkin; Stevens Johnson sendromu h zl titrasyonla birlikte. Bafl dönmesi, ataksi, somholans, bafl a r s, diplopi, bulan k görme, bulant ve kusma. Topiramat >40 kg Her 7 gün 18 24 150 mg/g Parsiyel epilepsilerin önleminde Sitokrom 3A endükleyicisidir, Kilo kayb, kelime bulma 2.5 25 mg çocuk ve eriflkinlerde di er CBZ eklenirse topiramat n klerensi güçlükleri, konsantrasyon zorluklar, antikonvülsanlarla kombine %50 azal r. Topiramat ar ca oral halsizlik emosyonel labilite. kullan m. kontrasetiflerin düzeylerini düflürür. New/Yeni Symposium Journal www.yenisymposium.net 29

sonra, plasebo kontrollü çift kör 4 haftal k karfl çapraz faza al nm fllard r. Bu fazdaki iki grup valproat ve amfetamin tuzlar ile valproat ve plasebo olarak belirlenmifltir. Bu fazdan sonra olgular valproat ve amfetamin tuzlar ile 12 haftal k aç k izleme al nm fllard r. Çal flman n ilk faz nda olgular n %80 i valproat a cevap vererek ikinci faza geçmifllerdir, ancak bu fazda DEHB belirtilerinde minimal iyileflme bulunmufltur. Çift kör faza geçildi inde amfetamin tuzlar - n n plaseboya göre DEHB belirtilerini düzeltmede anlaml etkinli i görülmüfltür. Amfetamin le birlikte cevap oran (%89.6), DEHB olmaks z n bulunan oranlarla benzerdir. Valproat n amfetamin sa alt m na olumsuz bir etkisine rastlanmam flt r. Son 12 haftal k izlem faz nda 23 hastadan yaln zca birinde manik belirtiler alevlenmifltir. Bu çal flma ile, DEHB ve BB birlikte bulunan hastalar n valproat ile dengelendikten sonra uyar c lardan etkili ve güvenilir olarak yararlanaca kan s na var lm flt r (Scheffer ve ark. 2005). Frazier ve arkadafllar n n (2001) yapt olanzapin tekli sa alt m çal flmas nda yan t verme oran n n uyar c alanlar ve almayanlar aras nda de iflmedi i bildirilmifltir. Findling ve arkadafllar n n (2005) idame sa alt m nda valproat ve lityum etkilili ini karfl laflt rd klar çal flmalar ndaki sonuçlara göre de DEHB efl tan s ve uyar c kullan m erken tekrarlama ile birliktelik göstermemifltir. SÜRDÜRÜM ve DAME TEDAV S Çocuk ve ergenlerde BB da önem kazanan sürdürüm ve idame sa alt mlar ile ilgili ne yaz k ki yeterli izlem çal flmalar yoktur. Strober ve arkadafllar BB lu ergenlerde yapt klar bir çal flmada lityum un 18 ay devam n n relaps oran n %37.5 dan % 92.3 e dek azaltt n saptam fllard r (Strober ve ark. 1990). dame ve koruyucu sa alt ma yönelik en uzun soluklu çal flma lityum ve valproat la dengeye ulafl ld ktan sonra lityum ve valproat n karfl laflt r ld çal flma olmufltur ve iki ilâc n birbirinden çok farkl olmad tesbit edilmifltir. Bu çal flma idame sa alt m na katt bulgular yönünden önemlidir. Ancak, araflt rmac lar n da belirtti i gibi, daha kesin sonuçlar için daha çok idame çal flmas na ihtiyaç vard r (Findling 2005). BB depresif dönemindeki çocuk ve ergenlerde 6 ay boyunca valproat kullan m n n etkin ve güvenli olabilece i sonucuna var lm flt r (Pavuluri 2005). Çocuk ve ergenlerde bir panel karar olarak, hastan n iyileflmeden sonra en az 12 24 ay sa alt ma devam tavsiye edilmifltir. E er tan kesin de il veya daha hafif bir form söz konusu ise süre k salt labilir. lâc n kesilmesinden önce riski art ran baz etmenlere dikkat edilmesi gerekmektedir. Bunlar hastan n duygudurum dengesini bozacak bir ilâç al p almad, dengeye gelmeden önce geçirdi i ataklar ve hastal k süresi olabilir. Ayr ca kesilme ifllemi aniden yap lmamal, basamakl olarak azalt lmal, azalt lma yap lan zaman ifllevsellik ve gidiflin iyi oldu u bir zaman olmal d r. lâç kesildi inde çevre koflullar n n prodromal depreflen duygudurum belirtilerini tesbit edecek kadar sakin olmas - na dikkat edilmelidir. Yo un yaflamsal stresler, uyku yoksunlu u, çevresel ve duygusal etkenler depreflmeyi artt rabildi i için, destekleyici ve âileyi de içine alan psikoteropötik giriflimler de sa alt ma kat lmal d r. Bütün bunlara ek olarak kesilme s ras nda riskler göz önünde tutulmal d r. Unutulmamal d r ki, baz hastalar a r riskleri ve s k depreflmeleri nedeni ile hayat boyu bile ilâç kullan m na ihtiyaç duyabilirler (Kowatch ve ark. 2005). SONUÇLAR Son y llarda daha fazla tan nmaya bafllayan çocukluk ve ergenlik dönemi BB da sa alt m yönünden bilgi aç klar devam etmektedir. Ancak, say s az da olsa, kontrollü çal flmalardan gelen veriler mevcuttur. Birinci seçenek olarak görülen lityum, valproat, karbamazepin, risperidon, ketiapin ve olanzapin ileriye dönük çal flmalardan gelen bilgilere göre, çocuk ve ergen BB da akut manik ve kar fl k dönemde etkili ve güvenilirdir. Ancak aç k etiketli izlem çal flmalar nda oran %40 ilâ %90 aras nda de iflmektedir. Bu de iflik yap - daki hasta gruplar ve farkl ölçütler kullan lmas ile ilgili de olabilir. Bütün bu çal flmalar n getirdi i bilgilerin fl nda çocuk ve ergenlerdeki BB da akut dönemde bu DD lerin güvenle kullan labilece i ancak idame tedavisinin süresinin hâlen aç kl k kazanmad sonucu ç kmaktad r. Bir di er ulafl lan kan, lityum un ve valproat n karfl - laflt r labilir etkilili e sâhip olmas d r. Valproat kullan m özellikle ergenlik dönemi k zlarda PKOS geliflimi yönünden izlem gerektirmektedir. Özellikle tekli ilâca cevap vermeyen kötü gidiflli yat fl gerektiren çocuk ve gençlerde çoklu ilâç sa alt mlar gerekmektedir. Genel anlamda çoklu sa alt mlar tekli sa alt mlardan daha yüksek cevap verme oran göstermektedirler. Atipik antipsikotiklerden olanzapin ve risperidon son derece etkili olmakla birlikte, kilo art m baflta olmak üzere metabolik yan etkilere yol açm fllard r. Çocuk ve ergende metabolik yan etkilerin dikkat çekti i göz önüne al n rsa, atipik antipsikotiklerden ketiapin özellikle olumlu etkililik ve güvenilirlik cevab dikkat çekmektedir. DEHB efl tan l çocuk ve ergenlerde duygudurum dengeleyici ile durum düzeltildikten sonra uyar c lar güvenli ve yararl olabilirler. Bu nedenle uyar c lar n kullan m dikkatli olunmas koflulu ile kontrendike görünmemektedir. Bütün bu bilgilerle beraber çocuk ve ergenlik dönemi BB da hem akut hem de sürdürüm ve idame sa alt mlar n n etkinlik ve güvenilirli ini s nayan büyük örneklemli yeni ilâçlar da kapsayan yeni çal flmalara ihtiyaç vard r. Uzun süre ilâç kullan m gereklili i hastalar n metabolik yönden de düzenli takibini gerektirmektedir. New/Yeni Symposium Journal www.yenisymposium.net 30

Tablo 3: Algoritma II: Bipolar I bozukluk, manik or mikst, akut, psikoz olmaks z n. (Kowatch ve ark. 2005 den aynen uyarlanm flt r.) Basamak Basamak I DD DD veya AAP Monoterapi K smî Cevap Basamak IA Basamak Güçlendirme IA Güçlendirme DD+AAP DD+AAP Cevap yok/tolere edilemedi edilemedi Cevap yok Basamak II II Farkl bir DD DD veya veya AAP AAP Basamak IIA K smî Cevap Cevap yok yok Basamak Basamak III III Basamak IIIA Basamak II de dnenmemifl olan DD veya AAP monoterapileri Cevap Cevap yok yok veya veya k smî k smî ce cevap Basamak IIIB kili DD+AAP Cevap Cevap yok yok veya veya k smî k smî cevap cevap Basamak IV A DD DD +AAP Cevap Cevap yok yok veya veya k smî k smî cevap cevap Basamak IV IV BB kili DD+AAP Farkl monoterapi*+aap Basamak VI A Basamak Ergenlerde VI EKTA Ergenlerde EKT Basamak VI B Klozapin Aç klamalar: DD: Duygudurum dengeleyici (lityum, valproat, karbamazepine) AAP: Atipik antipsikotik( olanzapine, risperidon, ketiyapin) *: Farkl monoterapi: okskarbazepine; ARI = aripiprazol, EKT = elektrokonvulsif terapi. New/Yeni Symposium Journal www.yenisymposium.net 31

Tablo 4: Algoritma II: Bipolar I bozukluk, manik or mikst, akut, psikozlu. (Kowatch ve ark. 2005 den aynen uyarlanm flt r). BASAMAK I I DD+AAP K smî cevap Cevap yok/tolere edilemedi edilemedi BASAMAK II II Basamak I de denenmeyen DD+AAP DD+AAP Cevap yok K smî cevap Basamak IA Güçlendirme kili kili DD DD +AAP Basamak IIA IIA Güçlendirme kili Güçlendirme DD +AAP kili DD +AAP (basamak I de (basamak I de denenmeyen) Basamak III Di er DD seçeneklerinden biri ve farkl AAP Cevap yok yok Basamak IIIA IIIA kili DD ve ve farkl farkl AAP AAP Cevap yok/tolere edilemedi BasamakIVIV kili DD +AAP Cevap Cevap yok yok BasamakV Basamak V Farkl monoterapi * ve AAP Farkl monoterapi * ve AAP Basamak VIA Basamak Ergenlerde VIA EKT Ergenlerde EKT Basamak VIB Basamak Klozapin VIB Klozapin Aç klamalar: DD: Duygudurum dengeleyici( lityum, valproat, karbamazepine) AAP: Atipik antipsikotik( olanzapine, risperidon, ketiapin) *: Farkl monoterapi: okskarbazepine; ARI = aripiprazol, EKT = elektrokonvülsif terapi. KAYNAKLAR Birmaher B, Axelson D, Pavuluri M (2007) Bipolar Disorder. Lewis s Child and Adolescent Psychiatry - Fourth Edition. Martin A, Volkmar FR, editors. USA: Lippincott, Williams & Wilkins. Biederman J, Mick E, Wozniak J, Aleardi M, Spencer T, Faraone SV (2005) An open-label trial of risperidone in children and adolescents with bipolar disorder. J Child Adolesc Psychopharmacol; 15: 311-317. Biederman J, Mick E, Spencer TJ, Wilens TE, Faraone SV (2000) Therapeutic dilemmas in the pharmacotherapy of bipolar depression in the young. J Child Adolesc Psychopharmacol; 10: 185-192. Carlson GA Loney J, Salisbury H, Kramer JR, Arthur C (2000) Stimulant treatment in young boys with symptoms suggesting childhood mania: a report from a longitudinal study. J Child Adolesc Psychopharmacol; 10: 175-184. Chang K, Saxena K, Howe M (2006) An open-label study of la- New/Yeni Symposium Journal www.yenisymposium.net 32

motrigine adjunct or monotherapy for the treatment of adolescents with bipolar depression. J Am Acad Child Adolesc Psych; 45: 298-300. DelBello MP, Findling RL, Earley WR, Acevedo LD, Strakowski SM (2007) Efficacy of quetiapine in children and adolescents with bipolar mania: a 3 week, double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Presented at the 54th Annual Meeting of the American Academy of Child & Adolescent Psychiatry. Boston, Massachusetts, USA: 176. Del Bello MP, Kowatch RA, Adler CM, Stanford KE, Welge JA, Barzman DH, et al ( 2006) A double-blind, randomized pilot study comparing quetiapine and divalproex for adolescent mania J Am Acad Child Adolesc Psychiatry; 45: 305-313. DelBello MP, Findling RL, Kushner S, Wang D, Olson WH, Capece JA, Fazzio L, et al (2005) Pilot controlled trial of topiramat for mania in children and adolescents with bipolar disorder. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry; 44: 539-547. Del Bello MP, Schwiers ML, Rosenberg HL, Strakowski SM (2002) A double-blind, randomized, placebo-controlled study of quetiapine as adjunctive treatment for adolescent mania. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry; 41: 1216-1223. Frazier JA, Biederman J, Tohen M, Feldman PD, Jacobs TG, Toma V, et al (2001) A prospective open-label treatment trial of olanzapine monotherapy in children and adolescents with bipolar disorder. J Child Adolesc Psychopharmacol; 11: 239-250. Findling RL, McNamara NK, Youngstrom EA, Stansbrey R, Gracious BL, Reed MD, et al (2005) Double-blind 18-month trial of lithium versus divalproex maintenance treatment in pediatric bipolar disorder. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry; 44: 409-417. Findling RL, Kowatch RA, Post RM (2002) Pediatric Bipolar Disorder. A Handbook for Clinicians. London: Martin Dunitz Publishers. Galanter CA, Carlson GA, Jensen PS, Greenhill LL, Davies M, Li W, Chuang SZ, et al (2003) Response to methylphenidate in children with attention deficit hyperactivity disorder and manic symptoms in the multimodal treatment study of children with attention deficit hyperactivity disorder titration trial. J Child Adolesc Psychopharmacol; 13: 123-136. Geller B, Williams M, Zimerman B, Frazier J (1996)Washington University in St. Louis Kiddie Schedule for Affective Disorders and Schizophrenia (WASH-U-KSADS). St. Louis Washington University. Geller B, Cooper TB, Sun K, Zimerman B, Frazier J, Williams M, Heath J (1998) Double-blind and placebo-controlled study of lithium for adolescent bipolar disorders with secondary substance dependency. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry; 37: 171-178. Gökler B, Ünal F, Pehlivantürk B, Kültür EÇ, Akdemir D, Taner Y (2004). Okul ça çocuklar için duygulan m bozukluklar ve flizofreni görüflme çizelgesi flimdiki zaman ve yaflam boyu flekli - Türkçe uyarlamas n n geçerlilik ve güvenilirli i. Çocuk ve Gençlik Ruh Sa l Dergisi; 11: 109 116. Joffe H, Cohen LS, Suppes T, McLaughlin WL, Lavori P, Adams JM, Hwang CH, Hall JE, Sachs GS (2006) Valproate is associated with new-onset olgoamenorrhea with hyperandrogenism in women with bipolar disorder Biol Psychiatry; 59: 1078 1086. Kaufman J, Birmaher, B, Brent, D, Rao, U, Flynn, C, Moreci, P, Williamson, D and Ryan, N (1997) Schedule for affective disorders and schizophrenia for school-age children - present and lifetime version (K-SADS-PL): initial reliability and validity data. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry; 36: 980 988. Kowatch RA, Suppes T, Carmody T, Bucci JP, Hume J, Kromelis M, Emslie G, Weinberg WA, Rush AJ (2000) Effect size of lithium, divalproex sodium, and carbamazepine in children and adolescents with bipolar disorder. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry; 39: 713-720. Kowatch RA, Fristad M, Birmaher B, Wagner KD, Findling RL, Hellander M, and The Child Psychiatric Workgroup on Bipolar Disorder (2005) Treatment Guidelines for Children and Adolescents with Bipolar Disorder. J Am Acad Adolesc Psychiatry; 44: 231-235. nal-emiroglu FN, Özerdem A, Miklowitz D, Baykara A, Pekcanlar-Akay A (2008) A mood and disruptive behavior disorders and symptoms questionnaire in the offspring of Turkish parents with bipolar I disorder. World J Psychiatry (Bask da) Martin A, Scahill L, Charney DS, Leckman JF (2003) Pediatric Psychopharmacology: Principles and Practice. USA: Oxford University Press. Özerdem A (2003) Manik-hipomanik dönem sa alt m. Vahip S, Yaz c O, editörler. ki Uçlu Duygudurum Bozukluklar Sa- alt m K lavuzu. stanbul: Türk Psikiyatri Derne i Yay nlar, 23 41. Pavuluri MN, Henry DB, Carbray JA, Naylor MW, Janicak PG (2005) Divalproex sodium for pediatric mixed mania: a 6- month prospective trial. Bipolar Disord; 7: 266-273. Scheffer RE, Kowatch RA, Carmody T, Rush JA (2005) Randomized, placebo-controlled trial of mixed amphetamine salts for symptoms of comorbid ADHD in pediatric bipolar disorder after mood stabilization with divalproex sodium. Am J Psychiatry; 162: 58 64. Shaffer D, Gould MS, Brasic J, Ambrosini P, Fisher P, Bird H, Aluwahlia S (1983) A children s global assessment scale (CGAS). Arch Gen Psychiatry; 40: 1228-1231. Strober M, Morrell W, Lampert C, Burroughs J (1990) Relapse following discontinuation of lithium maintenance therapy in adolescents with bipolar I illness: a naturalistic study. Am J Psychiatry; 147: 457 461. Youngstrom EA, Gracious BL, Danielson CK, Findling RL, Calabrese J (2003) Toward an integration of parent and clinician report on the Young Mania Rating Scale. J Affect Disord; 77: 179 190. New/Yeni Symposium Journal www.yenisymposium.net 33