Tip 1 Diabetes Mellitusda Tanı Belirteçleri ve Önleme Çalışmaları Prof. Dr. Rıfat EMRAL Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları Bilim Dalı
Tip 1 Diabetes Mellitus Pankreatik β-hücrelerin selektif destrüksiyonu ile seyreden T-hücre aracılı otoimmun hastalık Az sayıda genin önemli etkiye sahip olduğu polijenik bir kalıtım söz konusudur Gelişiminde çevresel faktörler de rol oynamaktadır
Otoantijene karşı immunolojik cevabın başlaması Co-stimulan moleküller
Diyet ve çevre CD4 T Beta hücreleri Antikorlar Virüs CD8 T Pankreas B Transkriptom Mikrobiom Proteom ve Metabolom
İnsulin sekresyonu, yüzdesel Tip 1 Diabetes Mellitus ta Zamansal Seyir Bir veya birden çok tetikleyici çevresel olay Subklinik β-hücre disfonksiyonu Kritik β-hücre kitlesi Klinik tip 1 diabetes mellitus gelişimi Zaman (aylar-yıllar)
Tip 1 DM Gelişiminin Belirteçleri Genetik belirteçler Otoimmun belirteçler Metabolik belirteçler
Tip 1 DM de genetik geçiş Tip 1A DM li bireylerin kardeş, ebebeyn ve çocuklarında görülme sıklığı %1-15 arası Yeni tanı tip 1 DM li çocukların %22 sinde 1. ve 2. derece akrabalarında etkilenme var Tip 1 DM li vakaların %85 inde ise aile hikayesi negatif Tip 1 DM li hastaların 1. derece akrabalarında ömür boyu diyabet gelişme riski artmıştır: Çocuklarında: %6 Kardeşlerinde: %5 İkiz kardeşlerinde: %23-50.
Tip 1 DM için duyarlılık yaratan genetik belirteçlerin önemi Genetik Belirteç T1DM li akrabası olmayan Birinci derece akrabası T1DM li olan DQB*0302/*0201 1/25 1/4 DQB*0302/*0302 1/60 1/10 DQB*0302/*0602 1/1500 Bilinmiyor DQB*0302/Diğer 1/60 1/10 DQB*0201/0201 1/350 1/10 DQ*0201/Diğer 1/400 1/20 Diğer 1/5000 1/40
Tip 1 DM riskiyle ilişkili non-hla gen polimorfizmleri İnsulin geni (INS) Protein tirozin fosfataz non-reseptör tip 22 (PTPN22) Sitotoksik T-lenfosit ilişkili protein 4 (CTLA-4) İnterlökin-2 reseptör (CD25) Lektin benzeri gen (KIA0035)
Tip 1 DM ye progresyonun immunolojik belirteçleri İnsulin otoantikorları (İAA) Glutamik asid dekarboksilaz otoantikorları (GAD) Adacık hücre otoantikorları (İCA) Tirozin fosfataz benzeri protein otoantikorları İnsulinoma associated protein (İA-2, İCA512) Zinc transporter 8 otoantikoru (ZnT8) Tüm bu otoantikorlar aynı kişide tek veya kombine olarak bulunabilirler
İmmunopresipitat Radyoaktivite (cpm) GADA-, İA2A-, İAA-, İCA- Yeni Tanı Tip 1 DM de Zinc Transporter 8 (ZnT8) Antikoru %0 n=85 %26.3 n=133 %8.6 n=35 %13.3 n=15 %30.8 n=39 Kontrol Ab (-) Tip 1 DM Addison ve 21-OH (+) 21-OH (+) Transglutaminaz Antikoru (+)
Tip 1 diyabetiklerin 1. derece yakınlarında İCA pozitifliği artmış diyabet gelişme riskiyle ilişkili bulunmuş. Özellikle: İCA titresi yüksek olanlarda İCA ısrarla pozitif kalanlarda İCA ile beraber IAA veya GAD antikoru varsa Tip 1 diyabetiklerin 1. derece yakınlarından İA-2 antikor titresi en yüksek kuantildekilerde en düşük kuantildekilere göre diyabet gelişme riski daha yüksek bulunmuş. Tip 1 DM riski yalnız İAA pozitifse kısmen daha düşük iken birden fazla otoantikor varlığında artmaktadır. Anti-GAD pozitifliği İCA veya İAA yokken bile hiperglisemi gelişimi için önemli bir belirteçtir. İAA titresi, özellikle 5 yaşından küçük çocuklarda tip 1 DM gelişim zamanını öngermede önemli bir belirteçtir. Tip 1 diyabetik annenin bebeklerinde doğumdan sonra ilk 6 ayda tespit edilen antikorlar daha çok anneden transplasental geçişi yansıtır Bebekte otoantikorların ilk görülmeye başlanması 9. ay ve sonrasındadır İAA hemen daima ilk saptanan otoantkordur, diğerleri de bunu izler
Tip 1 DM siz kümülatif oran Tip 1 DM siz kümülatif oran Tip 1 DM lilerin İA-2 antikoru taşıyan ve taşımayan yakınlarında tip 1 DM gelişme oranları İCA negatif, GAD65 pozitif En az bir İCA pozitif İzlem süresi (yıl) İzlem süresi (yıl)
Ebebeyni diyabetik 1610 yenidoğanın takip edildiği çalışmanın sonuçlarına göre: 5 yaşına dek otoantikor ve tip 1 DM sıklıkları Adacık otoantikoru= %5.9 Multipl otoantikor= %3.5 Tip 1 DM= %1.5 Multipl otoantikoru olanlarda diyabet riski en yüksek. 5 yıl için: Tek otoantikor= %3 Multipl otoantikor= %40 Multipl otoantikor geliştirme olasılığı en yüksek olanlar, ilk 2 yaşta otoantikoru pozitifleşenler Diyabet gelişme riski multipl adacık otoantikoru gelişme yaşıyla ters ilişkili. 2 yıl içinde diyabet gelişme oranı: 9 aylık olmadan multipl otoantikoru olanlarda= %50 5 yaşına dek multipl otoantikoru olanlarda= %40
3 yıllık risk tahmini 3 yıllık risk tahmini ABRS (Autoantibody Risk Score) Adacık Hücre Antikoru (+) ABRS Kategorisi Adacık Hücre Antikoru (+) ABRS Kategorisi
Autoantibody Risk Score ABRS ve DPTRS Skorlama Sistemleri Arasındaki Yakın İlişki Diabetes Prevention Trial-Type 1 Risk Score
Düşük Risk Grubu Taranmalı Mı? Ailesinde diyabet olmayan çocuklarda da tip 1 DM gelişimi otoantikorlara bakılarak öngörülebilir: 4505 sağlıklı okul çağı çocuklarında GAD, İAA ve İA2 antikor ölçümü 8 yıl içinde diyabet geliştirecek tüm çocukları prospektif olarak tespit edebilmiş Tarama testi pozitif olan, hatta birden fazla adacık otoantikoru taşıyanlarda dahi hastalık gelişmeyebilir Fransa da sağlıklı okul çocuklarında yapılan bir çalışmada İCA pozitif olan çocukların sayısı, tip 1 DM gelişmesi beklenen vakaların sayısından 40 kat fazla bulunmuş.
Tip 1 DM Gelişiminin Metabolik Belirteçleri Tip 1 DM de hiperglisemi gelişmesinden hemen öncesine dek glukoz toleransı normaldir Preklinik safhada birçok sekretagoglara (glukoz, arginin, glukagon ve isoproterenol) insulin cevabında progresif düşme olur En yararlı ve yaygın kullanılan test İVGTT sırasında glukoza cevaben artan akut (ilk faz) insulin düzeylerinin ölçümüdür 2 saatlik OGTT nin de benzer duyarlılığı vardır Basit ve yararlı bir test de proinsulin/insulin oranının ölçümüdür
İ.V. Glukoza Rölatif Akut İnsulin Cevabı Açlık Glukozu Dakika
Tip 1 DM Gelişme Olasılığına Yönelik Tarama Önerileri Tip 1 diyabete ilerleme riski olan bireyler GAD65 ve İA-2 otoantikorları açısından test edilmelidir. Eğer bunlar pozitifse ve tekrarlanan test de benzerse, İAA, ZnT8 ve İCA otoantikorlarına bakılmalı ve glukoza akut insulin cevabı da değerlendirilmelidir. Meyil yaratan veya koruyucu olan HLA-allelleri açısından genetik tipleme de değerlendirilebilir.
Tip 1 DM Önleme Çalışmaları İmmunomodülatörler: Anti-inflamatuarlar Suplementler Diğer
Beta Hücre Fonksiyonu %100 Genetik risk Antikor pozitifliği İnsulin sekresyon kaybı Glukoz toleransının bozulması Primer Sekonder Tersiyer %20 Kliniği yerleşmiş diyabet Zaman
Primer Önleme (Bebekler ve kadınlar) NIP Dokosaheksanoik asid kapsülleri X Placebo Açık DiabetesTrialNet.org 1-800- HALT-DM1 Trigr.epi.usf.edu TRIGR Sığır proteini (inek sütü) veya hidrolize kazein formülü Kapalı BabyDiet Glutenin diyete erken (6 aylık) veya geç (12 aylık) girmesi Kapalı Pre-POINT Oral ve nazal insulin Henüz açılmış değil JDRF.org
Sekonder koruma çalışmaları (Tip 1 DM li bireylerin yakınları) Dahil olma durumu Kontak Oral İnsulin Oral insulin kapsülleri veya plasebo Açık DiabetesTrialNet. org 1-800-HALT- DM1 INIT-II (Avustralya) Nasal insulin Açık DVDC Dvcd.org.au Natural History Study Çalışmaya giriş için risk belirlenmesi Açık DiabetesTrialNet. org 1-800-HALT- DM1 Anti-CD3, yüksek riskli bireyler hokt3 1 (alaala) Henüz açılmış değil DiabetesTrialNet. org 1-800-HALT- DM1
Tersiyer Koruma (Tip 1 DM li bireyler) Dahil olma durumu Kontak Abatasept CTLA4-Ig X plasebo Açık: yaşlar 6-45 DiabetesTrialNet.org 1-800-HALT-DM1 ABATE Çalışması hokt3 1 (ala-ala) Açık: yaşlar 8-30 abatetrial.org Timoglobulin ATG X placebo Açık İmmunetolerance.org IL-2 ve rapamisin Faz I çalışma Açık: yaşlar 18-45 İmmunetolerance.org Anti-CD20 Rituximab X plasebo Kapalı DiabetesTrialNet.org 1-800-HALT-DM1 MMF/DZB Üç kollu çalışma: MMF/DZB, MMF/plasebo, ve plasebo/plasebo Kapalı DiabetesTrialNet.org 1-800-HALT-DM1 Anakinra IL-1B reseptör agonisti X plasebo Henüz açılmamış JDRF.org Metabolik intervensiyon Kapalı-loop glukoz/insulin ve gerçek zamanlı glukoz monitörizasyonu X genel bakım Henüz açılmamış DiabetesTrialNet.org 1-800-HALT-DM1 GAD65 aşısı Henüz açılmamış DiabetesTrialNet.org 1-800-HALT-DM1
İmmunomodülatörler Azatioprin Mikofenolat mofetil Siklosporin Anti-CD3 antikorları Teplizumab Oteliksizumab Rituksimab İnterlökin-1 inhibisyonu Timoglobulin İnsulin İmmunoterapi DAB486-IL-2 GAD65 immunoterapi Co-stimulasyon modulatörleri Abatasept (CTLA4-Ig) Bacillus Calmette-Guerin (BCG) DiaPep277 Donör splenositleri
Yeni Tanı Tip 1 DM de Mikofenolat Mofetil ve Daklizumab Kombinasyon Tedavilerinin β-hücre Rezervine Etkisi
C-peptid Cevap Eğrisi Altındaki Toplam Alan (nmol/litre/4 saat) C-peptid Cevap Eğrisi Altındaki Toplam Alan (nmol/litre/4 saat) Yeni Tanı Tip 1 Diyabetiklerde Anti-CD3 Monoklonal Antikor Kullanımı Sonrası Miks Meal Tolerans Testinde C-peptid Cevapları Monoklonal Antikor Grubu Kontrol Grubu Ay Ay
Protégé Çalışması Yeni Tanı Tip 1 DM de Teplizumab Kullanımı
Total İnsulin (doz/kg vücut ağırlığı) CD19+ Sayısı (x10-3 hücre/µl) 2 saatlik ortalama C-peptid AUC (pmol/ml) Glikolize Hemoglobin (%) Rituximab ve β-hücre fonksiyonu koruyucu etkisi Rituximab Kontrol Kontrol Rituximab Aylar Aylar Kontrol Kontrol Rituximab Rituximab Aylar Aylar
NOD sıçanlara verilen monoklonal antikorların insulinitis ve diyabeti önleyici etkisi
Yeni tanı tip 1 DM de, interlökin 1 antagonistleri ile yapılmış, multisentrik, randomize, çift kör, plasebo kontrollu önleme çalışmaları
Diyabetsiz yüzde NOD farelerde insulinin diyabeti önleyici etkisi B zinciri İnsulin Diluent A zinciri Haftalar
Diyabeti olmayanların oranı Yüksek riskli aile bireylerinde insulin tedavisi tip 1 diyabeti önlemez! Tüm bireyler Uygulama grubu Gözlem grubu İzlem Yılları
Diyabet olmayanların oranı Diyabet olmayanların oranı Diyabet olmayanların oranı Diyabet olmayanların oranı Tip 1 diyabetlilerin riskli yakınlarında insulin kullanımının diyabet gelişimini önleyici rolü Tüm Vakalar Kompliyant Vakalar Uygulama Grubu İzlem Grubu Uygulama Grubu İzlem Grubu İzlem Yılları Bazalde Normal Glukoz Toleransı Olan Vakalar Uygulama Grubu İzlem Grubu İzlem Yılları Bazalde Anormal Glukoz Toleransı Olan Ama Diyabeti Olmayan Vakalar Uygulama Grubu İzlem Grubu İzlem Yılları Uygulama Grubu İzlem Grubu İzlem Yılları
Doruk C-Peptid Düzeyi (ng/ml) Yüksek riskli kişilerde insulin tedavisi diyabet gelişimini önlemez Uygulama Grubu İzlem Grubu İzlem Yılları Riski olanların sayısı Uygulama Grubu İzlem Grubu
GAD65 Antikorları (ünite/ml) Uyarılmış C-Peptid (nmol/l) Yeni tanı tip 1 DM de GAD65 antijen tedavisi Dört doz rejimi İki doz rejimi Plasebo Aylar Dört doz rejimi İki doz rejimi Aylar Plasebo
GAD65 antijeni uygulaması
C-Peptid (nmol/l) Yeni tanı tip 1 DM de Abatacept tedavisi Plasebo Abatacept Sayı Plasebo Abatacept Çalışma süresi (aylar)
Yeni tanı tip 1 DM de Abatacept tedavisinin glisemik regülasyon ve total insulin dozu üzerine etkisi
Anti-inflamatuvarlar TNF-alfa inhibitörleri Etanersept İnterferon alfa Suplementler Nikotinamid Vitamin D Omega-3 çoklu doymamış yağ asidleri Diğerleri İnek sütünden kaçınma Hematopoetik kök hücre nakli
Yeni tanı tip 1 DM li çocuklarda İF-α nın β-hücre fonksiyonuna etkisi
Diyabet gelişme oranı İnsulin (pmol/l) European Nicotinamide Diabetes Intervention Trial (ENDIT) Nikotinamid Plasebo Nikotinamid Plasebo Randomizasyon sonrası yıllar Risklilerin sayısı Plasebo Nikotinamid Vizit
Vitamin D alımı ve tip 1 DM gelişme riski
1 Otoantikor Olmadan Kümülatif Survi (%) 2 Otoantikor Olmadan Kümülatif Survi (%) Anne ve inek sütlerinin erken çocuklukta tip 1 DM ilişkili otoantikor gelişimine etkileri Kazein hidrolisat Kazein hidrolisat Kontrol Kontrol Riski olanların sayısı Kazein hidrolisat Kontrol Yaş (yıl) Riski olanların sayısı Kazein hidrolisat Kontrol Yaş (yıl)
C-peptid AUC, ng/ml, her 2 saatte C-peptid AUC, ng/ml, her 2 saatte Tip 1 DM de otolog nonmyeloablatif hematopoetik kök hücre transplantasyonu sonrası C-peptid düzeyleri ve insulinden bağımsız kalabilme Sürekli insulinden bağımsız olan 12 hastada C-peptid için AUC değerleri Geçici insulinden bağımsız olan 8 hastada C-peptid için AUC değerleri Tedavi öncesi Transplantasyon sonrası (aylar) Tedavi öncesi Transplantasyon sonrası (aylar)
ÖZET-1 Tip 1A DM etyogatogenezi T-hücre aracılı otoimmunite gelişimidir. Otoimmuniteyi tetikleyen genetik ve çevresel faktörler halen kesin olarak belirlenmiş değildir. Tip 1 DM yi öngörmede genetik, immunolojik ve metabolik parametreler kullanılabilir. En belirgin belirteçler halen adacık hücrelerine karşı gelişen çeşitli otoantikorlardır. Özellikle birden fazla İCA pozitivitesi tip 1 DM progresyonuna işaret edebilir. Tip 1 DM geliştirme riski olan bireyler erken dönemde bu belirteçler açısından değerlendirilmelidir.
ÖZET-2 Tip 1 DM önleme çalışmaları primer, sekonder, tersiyer önleme modelleri şeklinde geliştirilmekte ve artan sıklıkta devam etmektedir. Bu amaçla immunomodülatörler, anti-inflamatuvarlar, suplementler ve başlıca beslenme modelleri çalışılmış, kök hücre nakli konusunda da önemli bir yol kat edilmiştir. Çalışmaların hiçbirinde henüz tam tedavi başarısı ve kür ortaya konulabilmiş değildir. Bunun en önemli nedeni genelde tip 1 DM prezente olduktan, β- hücre rezervi tükendikten sonra hastaların çalışmaya alınmasıdır. Bu yönüyle primer koruma çalışmalarının yapılması daha önemli gibi görünmektedir.
İlginiz İçin Teşekkür Ederim