KIRIKKALE ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ OLGU SUNUMU

KIRIKKALE ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ OLGU SUNUMU

45 yaş erkek hasta HCV (Genotip 1) + KBY Haftada 3 kez hemodiyaliz Transplantasyon sırasında iken akrabalarından verici çıkıyor HCV RNA yüksek Tedavi öneriliyor

Hasta hastanemize tedavi için başvurdu Daha önce 2000 ve 2004 yılında iki kez tedavi almış 1. İNTERFERON 2. PEG-İNTERFERON Her ikisinde de tedavi sonu yanıt (+) İki tedavi sonunda da relaps

Başvuru öncesi hastanemizde yapılan HCV RNA: 04.03.2010: 1,12 x 10⁴ kopya 31.01.2011: 3,96 x 10⁶ kopya

Başvuru sırasında AST: 23 ALT: 16 ALP: 112 GGT: 179 T. Bil: 0,67 D. Bil: 0,15 Üre: 90 Kreatinin: 9,73 Hb: 13,7 WBC: 6800 PLT: 183000 HBsAG: negatif AntiHBs: pozitif AntiHIV: negatif AFP: 3,66 HCVRNA: 9,362x10⁵ ABDOMEN USG: Multikistik displastik böbrek?

Tedavi öneriniz nedir? a. Tedavi vermem b. Peg interferon c. Ribavirin + peg interferon d. Ribavirin + peg interferon + telaprevir e. Yeni tedavileri beklerim

EASL 2013 Transplantasyon sonrası IFN kontrendike Ancak greft rejeksiyonu riskini göze aldıracak bir endikasyon varsa verilir Bu nedenle Tx adayları diyaliz hastalarında histopatoloji ne olursa olsun ribavirinli/ribavirinsiz HCV tedavisi uygundur Nekroinflamasyon supresyonu KVY: fibroziste, sirozda düzelmeye sebep olabilir. Bu da hasta ve greft ömrünü uzatır

EASL 2013 Tx sonrası HCV enfeksiyonu hasta ve greft ömrünü kısaltır Kc hastalığının ilerlemesi hızlanır Siroz ve immünsüpresyona bağlı septik komplikasyonlar artar

Diyaliz hastalarında ribavirin kontrendike olarak değerlendirilir Rehberler monoterapiyi öneriyor Ancak eritropoetin (EPO) dozu arttırılarak 2 li tedavi kullanılabilir

Yeni yapılan bir çalışmada diyalize giren genotip-1 hastalarda monoterapi ile düşük doz ribavirinli (200mg/gün) 2 li tedavi karşılaştırılmış; tedavi sonu yanıt benzer bulunmuş; % 84 KVY oranları % 33, % 64 ribavirinsiz relaps sık

Sonuç: Tx adayı tüm HCV (+) diyaliz hastalarına antiviral tedavi verilmelidir KVY Tx sonrası hepatik yetmezliği önler HCV ile ilişkili denovo glomerulonefriti de önler

olgu Hastaya Peg-interferon α-2a (135 μg/hafta) Ribavirin 1x 200 mg/gün Telaprevir 750 mg/8 saat tedavisi başlandı. (12.02.2013)

Hastaya haftalık kontrol önerildi

19.02.2013: Tedavinin 2. haftası; sorun yok 26.02.2013: Tedavinin 3. haftası; sorun yok 04.03.3013: Tedavinin 4. haftası; hastanın rektal ve üretral kanaması oldu. Genel cerrahi: Hastada grade-1 hemoroid mevcut. Operasyon önerilmedi. Üretral kanama kendiliğinden geçti

EPO haftada 1 x 5000 Ü başlandı 11.03.2013: Tedavinin 5. haftası; rektal kanama minimal Hemoroid için medikal tedavi

01.04.2013: Tedavinin 7. haftası; Hb:7.6, ribavirin kesildi Bunun üzerine EPO haftada 3 doza çıkarıldı 08.04.2013: Tedavinin 8. haftası; Hb:9.6

15.04.2013: Tedavinin 9. haftası; hemoroid kanaması tamamen kesildi, Haftada 3 kez EPO ya devam edildi. PLT: 72000 Hastanın Peg-interferon dozu 90 μg a düşüldü.

22.04.2013: Tedavinin 10. haftası; hastanın aktif kanama şikayeti yok Peg-interferon (90 μg) + telaprevir Haftada 3 kez EPO ya devam edildi. Hb: 9,6 PLT: 84000

Tedavinin 12. haftası: Ribavirin 200 mg/hf başlandı. Telaprevir tedavisi bitti Tedavinin 13. haftası Peg-interferon dozu 135 μg a çıkarıldı.

Hb WBC PLT Başlangıç 13,7 6800 183000 2 14,2 5500 135000 HEMOGRAM 3 13,8 6700 155000 4 12,2 5400 146000 5 11,2 7500 86000 6 10,2 5100 108000 7 10,1 2900 108000 Ribavirin stop 8 7,6 4200 116000 9 9,3 5000 108000 10 9,1 4000 72000 11 9,4 5400 83000 Ribavirin başlandı 12 9,6 4100 86000 13 9,7 3700 74000 14 9,2 4100 92000

16 Hb 14 12 RİB RİB 10 8 Kanama EPO 3xEPO IFN Seri 1 6 IFN 4 2 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14

Tedavinin; 4. haftası; HCV RNA : negatif 8. haftası; HCV RNA : negatif 12. haftası; HCV RNA : negatif

KBY li hastalarda ribavirin tedavisi? Prospektus ta kreatinin>2 olanlarda önerilmez!!!!!! Tedavi başarısı? Doz nasıl ayarlanır? Ribavirin serum düzeyi? Üçlü tedavi? Renal transplantasyon öncesi-sonrası?

ribavirin Yarı ömrü 100 saat KBY de 300 saat Kreatinin klirensi <50; kontrendike Kreatinin>2; ribavirin ile tedavi önerilmez

Ribavirin güvenirliliği 6 diyaliz hastası: 400 mg oral ribavirin veriliyor Ribavirin 48 saatte üriner atılımı minimal(%0,14) 4 saatlik diyaliz ile %2,4 ü uzaklaştırılıyor. Sonuç: Ribavirin hemodiyaliz klerensi normal böbrek fonksiyonu olanların yaklaşık yarısı kadar 400 mg ribavirin güvenli ve iyi tolere ediliyor

13 HCV li diyaliz hastası (9 hast.genotip 4, 4 hast. genotip 1) 48 hafta tedavi aldı (3 hastaya 200mg/gün ribavirin de verildi) KVY: % 69 1 hastada relaps gelişti. (genotip 1:%50) Ribavirin alan 3 hastada KVY gelişti.(genotip 4) HCV eradike edilirse (KVY) renal transplantasyon sonrası bu durum % 90-100 devam eder.

Klasik IFN monoterapisi ile KVY oranları nonüremiklerde: % 5-10 iken üremiklerde % 20 (muhtemelen yüksek serum konsantrasyonu) PEG-IFN monoterapisinde KVY: üremiklerde%18-39, nonüremiklerde: % 3-7 bulunmuş Birçok çalışmada diyaliz hastaların da düşük doz ribavirin+ IFN ile kullanımının yüksek doz EPO ile kullanımı faydalı bulunmuş Bu şekilde kullanım ile KVY; % 7-97 arasında bildirimler mevcut

35 relaps hastasına PEG-IFN + ribavirin (200mg/gün) verilmiş. KVY: %60 (genotip1: % 52 genotip 2: % 80) Renal transplantasyon sonrası HCV tedavisi çok başarılı değil. 102 transplantasyon hastasına tedavi verilmiş. IFN tek yada IFN+Ribavirin KVY; %18 Ayrıca allogreft rejeksiyonu greft kaybı gelişmiş Renal transplantasyon sonrası ribavirin tek yada ribavirin+ amantadin tedavisi denenmiş. Fayda gören olmamış

Transplantasyon için bekleyen 35 hemodiyaliz + HCV hastasına PEG-IFN + Ribavirin (200mg/gün) verilmiş 30 hasta tedaviyi tamamladı Tedaviyi tamamlayan hastalarda KVY % 97 (29/30) Hastaların 16 tanesi genotip1 idi. 15 inde KVY gelişti

Bu çalışmada relapslı olan 35 diyaliz hastası takip edilmiş Genotip1; 25, genotip 2; 10 hasta. PEG-IFN + Ribavirin (200mg/gün) verilmiş. KVY: % 60 genotip 1: % 52 genotip 2: % 80 Sterman yaptığı çalışmada daha önceden IFN monoterapisi alıp relaps gelişenlerde PEG- IFN+Ribavirin vermiş KVY: % 52 bulmuş. Genotip 1:%47 genotip 2-3:% 63

15 hemodiyaliz hatası: 12 hasta genotip1, 3 hasta HIV (+), 2 hasta kompanse siroz, hepsi transplantasyon adayı, naiv PEG-IFN+ ribavirin veriliyor. Genotip1; 48 hafta, genotip 2-3 : 24 hafta tedavi alıyor 14 hasta tedaviyi tamamladı. KVY: % 28.6 Sirozlu hastalardan birinde HIV li hastalarında birinde KVY görülmüş

HCV + Diyaliz hastalarında HCV negatif diyaliz hastalarına göre relatif ölüm riski 1,57 HCV enfeksiyonu renal transplantasyon için alıcı mortalitesi, graft başarısızlığı için bağımsız risk faktörüdür Böbrek alıcılarında karaciğer hastalığına ek HCV nin olması DM, denovo allogreft nefropatisi, sepsis riskini arttırmaktadır

Anemi nedeniyle ribavirin doz azaltılması KVY oranlarını azaltmaktadır Ribavirine bağlı anemi esas olarak ribavirin plazma konsantrasyonu ile ilişkilidir KBY li olmayanlarda ortalama 3g/dl düşüşe neden olur Diyaliz hastaları ile yapılan 2 çalışmaya göre: PEG- IFN α2a 135 + Ribavirin (plazma konsantrasyonu 10-15 mmol/l olacak şekilde) günde 200 mg yada 2 günde bir 200 mg verilenlerde KVY oranları % 71-97 arasında bulunmuş.

Ribavirin serum düzeyi takibi her zaman mümkün değil Terapötik dozlarda bile ciddi anemi gelişebiliyor İdeal olarak PEG-IFN + ribavirin böbrek transplantasyonundan önce kullanılmalıdır

Transplantasyon adayı naiv toplam 32 hasta çalışmaya alınmış. 2 farklı strateji izlenmiş 1.grup: haftada 3 kez 200 mg ribavirin, Hemoglobin 10 un altına düşerse EPO dozu arttırılıyor. 12 hasta 2.grup: Haftada 5 kez 200 mg ribavirin, EPO miktarı tedavi ile birlikte arttırılıyor. 20 hasta

1.grupta Hb daha fazla düşüş görülüyor. Daha fazla hasta transfüzyona ihtiyaç duyuyor 2. grup hastalar böbrekleri normal olan 34 hasta ile kıyaslanıyor. Ribavirin düzeyleri 1. ayda diyaliz hastalarında daha düşük bulunuyor, sonraki ölçümlerde fark bulunmuyor

Tüm hastalar tedaviyi tamamlıyor KVY % 50 hastada gelişiyor. 2 grup arasında fark yok 1. ayında Ribavirin konsantrasyonları yüksek olanlarda KVY oranları daha yüksek

Çalışmada özellikle 2. şema ile ciddi anemi olmadan tedavinin verilebileceğini önermiş Çalışmada haftada 1000 mg verilenlerle normal böbrek fonksiyonları olanlar karşılaştırıldığında bu grubun aldığı dozun az olduğu bunun da KVY ı etkilediği bunun için haftada 1400 mg verilmesinin daha iyi olabileceği söylenmiş. Çünkü 1. aydaki HCV RNA negatifliği KVY için önemli

15 hasta Sadece 5 tanesi tedaviyi tamamlamış ve birinde KVY Tedavi uyumu çok zayıf İlk ay monoterapi, sonra ribavirin kademeli arttırılmış. Hb<10 ribavirin kesilmiş KVY oranı IFN monoterapisinden daha düşüktü Ancak yan etki bakımından ribavirin güvenliydi

7 hemodiyaliz hastasına Peg-IFN + 200 mg ribavirin günaşırı: genotip1-4 KVY:3/5 genotip2-3 KVY: 2/2 Ribavirin kan düzeyi monitörize edilmiş. 5 hastada plazma seviyelerine ulaşılabilmesi için günlük133-200 mg a çıkılmış

Çalışmada ribavirini günlük 100-200 mg arası verilmesi, Kabul edilebilir Hb sınırı 8, altına düşerse transfüzyon ve doz azaltılması önerilmiş, Düşük doz ribavirin EPO dozu arttırılarak verilebilir. (EPO haftada 40000-6000 IU)

Transplantasyon sonrası ciddi bir risk olmadıkça IFN önerilmez Caeiro 3 transplantasyon hastasına PEG-IFN vermiş 1 yıl sonunda ikisinin böbreği sağlam kalmış.

10 çalışmanın meta-analizi: Diyaliz hastalarında IFN+ ribavirin tedavisinin KVY oranı % 56 bulunmuş Kombinasyon tedavisi umut verici

Transplantasyon sonrası ribavirin monoterapisi etkisiz Bu yayında 12 karaciğer-böbrek nakli hastasına PEG-IFN + ribavirin verilmiş Akut rejeksiyon görülmemiş Renal fonksiyonlar tedavi sırasında ve sonrasında normal seyretmiş 4 hastada KVY

TÜRKİYE den örnekler Hepsi monoterapi: 48 hf PEG-IFN α2a (135) Akhan ve arkadaşları: diyaliz alan 12 hasta KVY: %50 Kökoğlu ve arkadaşları:12 hasta KVY: %75 Ayaz ve arkadaşları: 22 hasta KVY: % 64,7 Köse ve arkadaşları: 41 (38) KVY: % 50 Köse ve arkadaşları: 33 hasta KVY: % 46,1

Direk Etkili Antiviraller Normal popülasyonda 2 li tedavi ile KVY: %50 lerde DAA eklenince KVY: %75 Relaps hastalarında %90 lara çıkıyor KBY hastalarında veriler çok kısıtlı

DİYALİZ HASTALARINDA ÜÇLÜ TEDAVİ Lyon Fransa Yanıtsız 4 hastaya üçlü tedavi başlanmış Ribavirin günlük 200 mg ile haftada 3 kez 200 mg arası kullanılmış. 3 hastada HCV RNA negatifleşmiş

1. olgu 44 yaş erkek 2006 biyopsi: siroz Genotip 1b 2006 da renal transplantasyon 2008 de greft kaybı 2009 ikili tedavi (ribavirin 1x200 mg/gün) Tedavi sonu HCV RNA da düşüş var fakat kaybolmamış: (kısmi yanıt)

2011 de 1 ay öncü tedavi (ikili) Sonra tedaviye telaprevir ekleniyor 12 hafta sonunda HCV RNA+ Hasta yanıtsız kabul edilip tedavi sonlandırılmış

2. olgu 51 yaş bayan 1987 ve 1988 de 2 kez böbrek transplantasyonu olmuş 1990 da tekrar diyalize başlamış Biyopsi: hafif kronik karaciğer hastalığı (A1F1) (Metavir) Genotip 1b 2005 tekrar nakil düşünülüyor: PEG-IFN α2b 1μ/kg/hf + ribavirin 200mg/ gün başlanıyor 12. haftada HCV RNA da düşüş yok: yanıtsız kabul ediliyor

2009 da PEG-IFN α2a 180 µg/hf+ ribavirin 200 mg/gün 24. hafta HCV RNA negatif: tedavi 72 haftaya tamamlanıyor 12 hafta sonra relaps

2012 1 ay PEG-IFN α2a 180 μg/hf+ ribavirin 200 mg/gün Sonrasında telaprevir ekleniyor 12. hafta HCV RNA negatif Tedavi devam ediyor

3. olgu 50 yaş erkek 1981 ve 1992 de iki kez böbrek transplantasyonu olmuş Biyopsi: A1F3 (Metavir) 2011 de PEG-IFN α2a 180 µg/hf+ ribavirin 200 mg/gün. 24 hafta sonunda HCV RNA azalıyor fakat negatifleşmiyor; kısmi yanıt

2012 Ocak ayında tedaviye telaprevir ekleniyor. 12 hafta sonra HCV RNA: negatif Tedavi devam ediyor

4. olgu 45 yaş bayan 1992 yılında transplantasyon Genotip 1b 2009 da tekrar diyaliz Biyopsi: A1F3 (Metavir)

PEG-IFN α2a 180 mg/hf+ ribavirin 200 mg haftada 3 gün başlanıyor. 4. haftada ribavirin 200mg/gün dozuna çıkılıyor. 12. haftada HCV RNA (+) 24. haftada HCV RNA ( ) Tedavi 48 hafta veriliyor

12 hafta sonra relaps Transient elastografi ile karaciğerde sertleşmesi ve trombositopenisi olan hastada siroz düşünülüyor. Transplantasyon ihtiyacı olabileceği için tedavi planlanıyor PEG-IFN α2a 180 mg/hf + ribavirin 200 mg/gün + telaprevir 3x750 mg başlanıyor

4. hafta HCV RNA negatif 12 hafta üçlü tedavi devam etmiş Şu an 24. haftada HCV RNA negatif

Fibrozisi yüksek yanıtsız hastlarda (kötü prognostik göstergeler) ¾ EVY elde edildi Böbrek yetmezliği hastalarında telaprevir doz ayarı gerekmez gibi görülüyor

ÖZET Tx adayı HCV (+) diyaliz hastalarına Tx öncesi HCV tedavisi verilmelidir. Ribavirin kullanılması KVY oranını arttırır (% 30-35 / % 50-60). Düşük doz ribavirin KBY hastalarına yakın takiple kullanıldığında etkili ve güvenlidir. Üçlü tedavi?

Toplam tedavi süresi ne kadar olmalıdır? a. 24 hafta b. 36 hafta c. 48 hafta d. 72 hafta e. ömür boyu

Sabrınız için teşekkürler..