Herpes virüs Enfeksiyonları Dr Hayati Demiraslan Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji AD.
İkozahedral Özellikleri Çift sarmallı DNA virüsü Zarf İç çekirdek zarından kaynaklanır En az 8 Gp içerir Membran(tegumen) Repl için enzim ve protein İkozahedral kapsid Genome
Krioelektron tomografisi Zarf GP GP Kapsid tegumen
Özellikleri Çift sarmallı DNA virüsü 9 herpes virüsü insanlarda patojendir (9. Herpes B virüs, bir alfa virüs) Litik faz Latent faz (HSV dışında protein sentezi) VZV-IE63 IFN-alfa sentezini inh eder. EBV- EBNA-1
Alt aile Virüs Hastalık HSV1 HSV2 reseptörleri Nectin-1, nectin-2 CMV TNFRSF14, res 3-OS-HS Muko- Duysal nöron PDGFR α, EGFR cutanöz ganglion Integrin hücre HHV6 α2β1, α6β1, αvβ3 CD46, CD134 Betavirüsler Gamavirüsler HV-1 HV-2 HV-3 HV-5 HV-6 HV-7 HV-4 HV-8 Gingivostomatit Genital herpes Suçiçeği, zona Mononukleoz Ekzantem subitum Ekzantem subitum Mononukleoz Kaposi sarkomu Kısa adı HSV-1 HSV-2 VZV CMV HHV-6 HHV-7 EBV HHV-8 Reseptör ler MNL, fibroblast Epitel fibroblast Latens alfavirüsler MNL, CD34+ T lenf EBV res CD21, MHC class II, HHV8 T lenfosit res Integrins αvβ6, αvβ8 Integrin αvβ3 αvβ5, αvβ1, T lenfosit XCT, DC-SIGN, EphA2 MNL, CD34+ T lenf CD4+T lenf Memori B lenfosit B lenfosit Seropre valans %50-90 %20-60 %50-80 %40-80 %60-100 %40-100 %90-100 %10-60 DC-SIGN, dendritic cell-specific ICAM-3 grabbing nonintegrin; EGFR, epidermal growt faktör reseptörü; EphA2, ephrin receptor tyrosine kinase A2; PDGFR, platelet-derived growth factor receptor; 3-OS-HS, 3- O-sulfotransferases; TNFRSFI4, tumor necrosis factor receptor superfamily, member 14; XCT, light chain of the human cystine/glutamate transporter system. Beta ve gama virüsler lenfoproliferasyon yapar
Herpes Simplex Virüs enfeksiyonları (HSV)
Özellikleri HSV için tek doğal konak insandır Visseral ve mukokutanöz hastalık HSV-1, ilk epizot gingivostomatit ve farenjit HSV-2
Epidemiyoloji (1) HSV tükrük ve diğer sekresyonlarla temas ile yayılır Primer enfeksiyon genelde asemptomatiktir 50 yaşına kadar toplumun %90 ı karşılaşmaktadır Cinsel aktivite sonrası HSV-2 görünmeye başlar
Epidemiyoloji (2) Türkiye de ise HSV-2 seropozitivitesi kadınlarda %6 olarak bulunmuş. Herpes seropozitifliği erişkinde %90 ın üzerindedir.
Primer enfeksiyon (litik faz) 15 saat içinde replikasyon başlar HSV-1, ağız ve göz epitellerini tutar HSV-2, genital bölge
Latent faz Latensi ilişkili transkript bu dönem boyunca salınan bir mrna dır Reaktivasyon- Stres, ateş, ultraviyole, hormonal değişiklikler gibi nedenler virüsü aktive eder.
Patogenez Primer enfeksiyon sırasında mukozadan girer epitel içinde çoğalır, kısa süreli viremi yapar ve genelde lokaldir Kranial sinir veya dorsal kök ganglionlarına yerleşir ve latent kalır. Dermatomda lezyonlar yapar
Klinik 1. Akut gingivostomatit 2. Herpes Labialis 3. Oküler Herpes 4. Herpes Genitalis 5. Diğerleri 7. Menenjit 8. Ensefalit 9. Neonatal herpes
Akut Gingivostomatit Primer herpesin en sık formu Kuluçka 3-7 gün Dişeti kanaması ve ağrı Nekrotik tabanlı 1-8 mm ülserler Bölgesel LAP (+), 3-7 gün sonra ateş Kendini sınırlar ve 3-14 günde düzelir
Oral-fasyal Herpes Herpes labialis (Uçuk) Oral HSV nin tekrarlamasıyla oluşur. Ağrı yanma kaşıntı sonrası Yaklaşık 6-12 saat sonra, kırmızı papül ve sonra vezikül 7-10 günde iyileşir
Herpes simplex otikus, ganglion geniculate
Oküler Herpes Yüzeyel enfeksiyondan körlüğe giden tablo oluşturur Primer HSV keratiti dendritik ülserler Recurren HSV keratiti HSV konjonktivit İridosiklit, koryoretinit, katarakt
Genital Herpes Primer,non-primer, rekürren %90 HSV-2 etken Cinsel ilişki ile bulaşır Penis, vajina, serviks, anüs, vulva, (Sakral sinir yoluyla) Dizüri sık şikayettir Genital herpesli hastaların %60 ında rekürrens gelişir.
Herpes simplex ensefaliti HSV-1 %95 etkendir HSV nin en ağır komplikasyonudur 1. Neonatal Tüm beyin tutulur Genelde tip 2 Doğum sırasında bulaş sık 20. haftadan sonra erken doğum Mortalite oranı %100. Diffüz beyin nekrozu
Herpes simplex ensefaliti 2. Fokal hastalık Temporal lob en sık etkilenir Mortalite oranı tedavisiz %70
Neonatal herpes Bebeğe genellikle doğum sırasında bulaşır %90 perinatal %5-8 konjenital Genelde tip 2 etken Tedavisiz ölüm oranı %65 Mandell: Mandell, Douglas, and Bennett's Principles and Practice of Infectious Diseases, 7th ed. 2009 Churchill Livingstone, An Imprint of Elsevier
Aseptik menenjit HSV-2 daha sık neden olur Genital enfeksiyonlardan 3-12 gün sonra semptomlar başlar Kendiliğinden iyileşir
Diğer HSV özefajiti Pnömoni İmmünsüprese hastalarda Hepatit Dissemine hastalık
HSV özefajiti İmmün süprese hastalarda sık görülür İnklüzyon
Direk tanı Laboratuvar tanı Vezikülden elektron mikroskobi İmmünfloresan inceleme HSV ve VZV yi ayırır PCR Ensefalit tanısında kullanılır Virüs izolasyonu HSV-1 ve HSV-2 üretilemsi kolaydır Seroloji Akut fazda yararlı
Hücre kültüründe HSV nin sitopatik etkisi (Linda Stannard, University of Cape Town, S.A.) Epitelde İmmünfloresan (+) HSV antijeni. (Virology Laboratory, New- Yale Haven Hospital)
Tedavi Asiklovir krem/ tb/ flakon 1/2g Valasiklovir tb 1gün Pensiklovir krem 1gün Hayatı tehdit eden durumlarda İV önerilir. Oral (immünkompromize hastalarda profilaksi ve uçuğun baskılanmasında) Krem (Deri ve mukoza bulgularında) Göz kremi
Varicella- Zoster Virus 1. Suçiçeği 2. Zona
Epidemiyoloji Tek konağı insandır Primer enfeksiyonudur ve endemiktir Suçiçeği en sık 4-10 yaş arasında görülür Kolay bulaşır (sıkı temasla %90) Hücreden hücreye geçebilir Gençlerde duyarlılık oranı %10 civarındadır
Patogenez 13 yaşından küçüklerin %90 ı hastalıkla karşılaşmıştır. Kuluçka süresi 14 gün (10-20 gün) %10-20 primer enfeksiyon sonrası ganglionlara yerleşir. Vezikül dermisi tutar. Replikasyona bağlı sitopatik etki ortaya çıkar Dermatomlara yayılarak tekrar enfeksiyon oluşturur.
34 yş, Kırşehir, Bahçivan 15 gün önce 7 yaşındaki yeğeni döküntülü bir hastalık geçirmiş. 3 gün önce döküntü ve ateşi başlamış.
Varicella Primer enfeksiyondur Kuluçka süresi 14 gün (10-20 gün) Bulaştırıcılık veziküller oluşmada 48 saat önce ile lezyonlar kurutlanıncaya kadar (genelde 4-5 gün) devam eder. Ateş, veziküler döküntü Tanı: Klinik
Komplikasyon 1.Sekonder bakteriyel enfeksiyonlar 2.Serebellar ataksi (En sık cilt dışı komplikasyon MSS tutulumudur) 3.Ensefalit (%0.1-0.2) 4.Pnömoni sıklığı1/400 vaka 5.Perinatal suçiçeği mort
Herpes Zoster (Zona) Latent enfeksiyonun reaktivasyonu ile oluşur Genelde tek dermatomu etkiler. Torakal ve lumber vertebralar sık tutulur Yüz ve gözü etkileyebilir Yaşlılarda daha sıktır (60 yaş üzerinde 5-10 vaka/1000 kişide) Lezyonlar başlamadan 48-72 saat önce ağrı belirgindir. Ensefalit, GBS, myelit, retinit görülebilir
Zona Herpes zoster oftalmikus Trigeminal ganglion etkilenir
4 gün sonra 49 yaşında bayan, Mide Ca nedeniyle KT almış Sağ femur lateralinde dermatoma uymayan ağrılı veziküller Atipik zona
tedavi Asiklovir 5x800mg 5 gün Valasiklovir3x1g, 5 gün Famsiklovir 3x500mg Aluminyum asetat veya Burrow solüsyonu ile kapama
Korunma
Beta herpes virüsler Sitomegalovirüs (CMV)
Epidemiyoloji Gelişmiş ülkelerde %60-70, gelişmekte olan ülkelerde >%90 enfektedir Transplant alıcılarında ve HİV hastalarında ağır enfeksiyonlara neden olur. Primer (seronegatiflerde), Sekonder (seropozitiflerde) enfeksiyon Reenfeksiyon gelişebilir
Bulaş İn utero Perinatal Enfekte sekresyonlar ve emzirme Konjenital enfeksiyondan 10 kat fazla Postnatal Tükrük Kan Cinsel ilişki Organ nakli
Klinik Konjenital enfeksiyon CMV inklüzyon hastalığı Perinatal enfeksiyon - genelde asemptomatik Postnatal enfeksiyon - genelde asemptomatik Mononükleoz benzeri tablo gelişebilir (ateş, LAP, SM) Heterofil antikorlar (-) İmmünkompromize hastalarda pnömoni, retinit, kolit ensefalopati.
Konjenital CMV Doğumun ilk 3 haftası içinde idrar veya tükrükten CMV izolasyonu olarak tanımlanır Peteşi, sarılık, mikrosefali, gelişme geriliği
Hematoxylin-eosin boyalı akciğer kesitinde tipik baykuş gözü inklüzyonlar (480X). Courtesy of Danny L Wiedbrauk, PhD, Scientific Director, Virology & Molecular Biology, Warde Medical Laboratory, Ann Arbor, Michigan.
CMV İnklüzyon hastalığı MSS anomalileri ön plandadır - mikrosefali, mental retardasyon, spastisite, epilepsi, periventriküler kalsifikasyon Göz Koroidit ve optik atrofi Kulak- sensorinöral sağırlık Karaciğer - HSM ve sarılık Akciğer - pnömoni kalp - miyokardit Trombositopenik purpura, Hemolitik anemi
Tanı (1) Direk tanı Biyopsi örneğinde CMV inklüzyon veya CMV antjen arama Duyarlılığı düşük pp65 CMV antijeni PCR ---CMV-DNA
CMV pp65 antigeni (Virology Laboratory, New-Yale Haven Hospital)
Tanı (2) İzolasyon Hücre kültürü (4 hafta) Seroloji CMV IgG antikor varlığı IgM (+) ise primer enfeksiyon
Düşük düzey CMV viremili hastalarda ort 33 ay, yüksek viremililerde 13 ay sağkalım
Beta herpes virusler Roseolovirüsler
HHV-6 ve HHV-7 Ana hedef T lenfositlerdir HHV-6 ve HHV-7 sınırlı nükleotid benzerliğine ve antijenik çapraz reaksiyona sahiptir Kor proteini gb, konaktaki heparan sülfata bağlanır. gh, gl de bağlanmadan sorumlu Mocarski Jr. E. Betaherpes viral genes and their functions. In: Arvin A, Campadelli- Fiume G, Mocarski E, et al., editors. Human Herpesviruses: Biology, Therapy, and Immunoprophylaxis. Cambridge: Cambridge University Press; 2007. Chapter 15. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/nbk47435/
Epidemiyoloji HHV-6 ve HHV-7 yaygındır. Sekresyonlarla yayılır HHV-6 ve HHV-7 enfeksiyonu 4 aydan sonra hızla kazanılır Erişkin döneme kadar toplumun %90-99 u infekte edilir Latent fazı vardır ve zaman zaman reaktivasyonlarla seyreder
Primer HHV-6 enfeksiyonu Roseala infantum oluşturur İki gün ateş sonrası döküntü Klinik(1)
Klinik (2) Primer enfeksiyon erişkin döneme kadar gecikirse mononükleoz benzeri hastalık oluşturur
Tanı ve tedavi Rosela infantum karakteristik klinik tablodur Virüs izolasyonu yapılabilir fakat pratik değildir Spesifik IgM ve IgG saptanabilir HHV-6 için özel tedavi yoktur Sidofovir?? http://wwwnc.cdc.gov/eid/article/10/4/03-0587_article
Gama herpesvirüsler Epstein-Barr Virus
Giriş Ana özelliği lenfotropik ve kanser uyarıcı
Epidemiyoloji İki epidemiyolojik patern görülür Gelişmiş ülkelerde 2 pik görülür 1-6 yaş 14-20 yaş ve %90 enfekte olur Gelişmekte olan ülkelerde 2 yaşına kadar %90 seropozitiftir Bulaş Tükrükle
Patogenez Bir kez enfekte olunca hayat boyu taşınır Düşük düzey replikasyon devam eder. B lenfositleri ölümsüzleştirebilir
İlişkili hastalıklar 1. Enfeksiyöz Mononükleoz 2. Burkitt's lenfoma 3. Nazofarinks karsinomu 4. Lenfoproliferatif hastalık ve lenfoma 5. X-linked lenfoproliferatif sendrom 6. Kronik enfeksiyöz mononükleoz 7. Oral lökoplaki (AIDS) 8. Kronik interstisyel pnömoni (AIDS) 9. T hücreli lenfoma 10. Gastrik lenfoma
Hoagland kriteri Ateş Farenjit Lap %50 lenfositoz ve %10atipik Pozitif seroloji Hoagland RJ. Infectious mononucleosis. Prim Care. 1975;2:295 307
Enfeksiyöz Mononükleoz Kuluçka dönemi 1-2 aydır Primer EBV genelde subklinik Adelosan ve erişkinlerde %50 gelişebilir Kendini sınırlar Atipik lenfosit (+) Downey Tanı heterofil antikor veya EBV IgM Özel tedavi yok
Downey hücreleri
Burkitt s Lenfoma Burkitt's lenfoma Afrikada endemik olarak görülür EBV antijeni ile ilişkili bulunmuştur
Gama herpes virüsler Herpes Virus 8 Kaposi sarkomu hücrelerinden izole edilmiştir (KS) Castleman s disease ve primer efüzyon lenfoma Castleman: Ateş, dalak infiltrasyonu ve LAP
Kaposi s Sarcoma
2 yıldır tedavisiz HIV CD4: 38
CD4:136
Özet İnsanlarda hastalık yapan 8 tipi vardır İmmünsüpresif hastalarda ciddi enfeksiyonlar Malignite potansiyelleri