Kronik Hepatit Tedavisinde Yan Etki Yönetimi Dr. Hayat Kumbasar Karaosmanoğlu Haseki Eğitim ve Araştırma Hastanesi Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji
Kronik hepatitlerin tedavisinde kullanılan ajanlar KHB Tedavisi İmmun modülatörler Standart ve Pegile İnterferonlar Viral Polimeraz İnhibitörleri Nükleozid analogları Lamivudin, Entekavir, Telbivudin Nükleotid analogları Tenofovir, Adefovir KHC Tedavisi İmmun modülatörler Standart ve Pegile İnterferonlar Ribavirin Protez İnhibitörleri Telaprevir Bocepravir
KHC Tedavisi
KHC tedavisi ile ilişkili yan etkiler Grip benzeri yakınmalar Nöropsikiyatrik yakınmalar Halsizlik Erkeklerde cinsel fonksiyon bozuklukları Alopesi Sitopeniler Anemi Lökopeni Trombositopeni Nadir görülenler Retinopati Sarkoidoz
İNTERFERON YAN ETKİLER
Pegile-interferonların Başlıca Yan Etkileri Gribal enfeksiyon bulguları Hematolojik yan etkiler Nöropsikiyatrik yan etkiler Endokrinolojik yan etkiler Dermatolojik yan etkiler Diğer; -Nörolojik (Bell s paralizi, nöropati) -Oftalmolojik (retinopati) -Pulmoner (intersisyel pnömonit, alveolar hastalık, sarkoidoz reaktivasyonu)
Grip benzeri yakınmalar 2-3. Haftalarda azalmaya başlar Öneri; Hastanın bilgilendirilmesi İlk dozların akşam saatlerinde yapılması Parasetamol : <2-3 g/gün İbuprofen (trombositopeni veya ileri evre hastalık yoksa)
İnjeksiyon yerinde reaksiyon Lokalize eritem % 25-50 Öneriler: -Enjeksiyon yapılan alanların rotasyonu -Enjeksiyon öncesi lokal antiseptik
Alopesi Sıklık: %22-36 Geri dönüşümlü IFN un kesilmesinden sonraki birkaç ayda devam edebilir Saç kremleri ve bakım ürünlerinin kullanımı
Endokrinolojik yan etkiler Hipotiroidi (daha sık) Hipertiroidi Kadın->40 yaş-aile anamnezi Başlangıç ve 3 ayda bir tiroid fonksiyonları kontrol edilmeli Hipoglisemi- Hiperglisemi
Nöropsikiyatrik Yakınmalar Depresyon (%60) İntihar girişimi Psikotik ataklar
Nörokognitif semptomlar ve görülme sıklıkları Halsizlik (%80) Gerginlik ve irritabilite (%50) Gastrointestinal rahatsızlıklar (%50) Anksiete (%45) Anormal uyku (%40) Psikomotor retardasyon (%40)
Ribavirin Yan etkiler Hemolitik anemi Halsizlik Egzersiz toleransında azalma Yaşam kalitesinde azalma Teratojenik Öksürük Dermatolojik YE (kaşıntı, döküntü) GİS (Bulantı, dispepsi) Hipotansiyon Bradikardi Depresyon İştahsızlık Uykusuzluk Başağrısı Alopesi
IFN/RBV-İlişkili Hematolojik Yan Etkiler
ANEMİ İnterferon : Kİ baskılaması Ribavirin : Doza bağımlı geriye dönüşümlü ekstravasküler hemolitik anemi ~%30, ilk 4 hafta daha sonra stabil
Anemi için doz modifikasyonunun insidensi: Kümülatif veriler (Hb < 10 g/dl) Tedavi PegIFN alfa-2a 180 µg + RBV 1000-1200 mg/gün PegIFN alfa-2b 1.5 µg/kg + RBV 800 mg/gün IFN alfa-2b 3 MU, 3/7 + RBV 800 mg/gün İnsidens %22 %9 %13 - %19 Fried M, et al. N Engl J Med. 2002;347:975-982. Manns M, et al. Lancet. 2001;358:958-965
Ribavirine bağlı aneminin mekanizması RBV in eritrosit içine alınması RMP İlerleyici fosforillenme RBV x Fosfataz RTF ATP RTP RTP ın birikimi ile ATP nin azalması Hb azalmasının tipik seyri Eritrosit membranının oksidatif streslere duyarlı hale gelmesi HEMOLİZ Haftalar
Anemi Neden Önemli?? Halsizlik Yaşam kalitesinde azalma RBV doz azaltımı veya kesilmesinden sorumlu. Anemi KVY sıklığını azaltan en önemli etken...
Anemi Kliniği Anemi ilk olarak 1-2. Haftalarda başlar ve 6-8. Haftalarda dramatik bir duruma gelir. Hb azalması hastaların %35 inde başlangıç değerinin >%25 Hastaların %22 sinde doz modifikasyonuna, %36 sında tedavi kesilmesine neden olur. Klinik çalışmalarda Önemli anemi Hb < 10 g/dl: %9-13 Orta dereceli anemi: Hb < 11 g/dl: %30
Anemi Yönetimi Doz azaltımı Growth faktörler Epoetin alfa (haftada 40.000 IU SC) Darbepoetin alfa (haftada 200mcg SC) 4 hafta sonunda hemoglobin >1 g/dl iseetkili
Anemi- Doz önerileri Hb seviyesi (g/dl) Öneriler >10 Tedaviye devam 8.5-10 RBV 200 mg/g azalt <8.5 RBV kalıcı olarak kes
Nötropeni insidansı Kümülatif veriler Tedavi PegIFN alfa-2a 180 µg + RBV 1000-1200 mg/gün PegIFN alfa-2b 1.5 µg/kg + RBV 800 mg/gün IFN alfa 3 MU, 3/7 + RBV 800 mg/gün Nötropeni insidensi Nötropeni nedeniyle doz azaltma insidensi 21% 20% 26% 18% 8% -14% 5% - 8% Fried M, et al. N Engl J Med. 2002;347:975-982. Manns M, et al. Lancet. 2001;358:958-965. PEGASYS Complete Product Information. Nutley, NJ: Hoffman-La Roche Inc; 2003. PegIntron [package insert]. Kenilworth, NJ: Schering Corporation; 2001.
Nötropeni Yönetimi Mevcut bilgilere göre KHC tedavisi gören hastalarda nötropeni ile enfeksiyonlar arasında bir korelasyon yoktur Peg-alfa-2b Nötrofil<750/mm 3 : Dozu %50 azalt Nötrofil<500/mm 3 : Tedaviyi kes Peg-alfa-2a Nötrofil<750/mm 3 : Dozu azalt (135) Nötrofil<500/mm 3 : Tedaviyi kes ve izle. >1000/mm 3 90 g olarak başla ve yakından izle Ribavirin Nötrofil<500/mm 3 : Tedaviyi kes
G-CSF kullanımı Dekompanse sirozlularda HIV ile koenfekte hastalarda Transplant hastalarında uygulanabilir G-CSF 300 µg, 3/7 Etkinliğini gösteren kontrollü çalışma yok Klinik gözlemler etkili olduğu yönünde
Trombositopeni insidansı: Kümülatif veriler Tedavi Trombositopeni insidensi Trombositopeni nedeniyle doz azaltımı insidensi PegIFN alfa-2a 180 µg + RBV 1000-1200 mg/gün PegIFN alfa-2b 1.5 µg/kg + RBV 800 mg/gün IFN alfa 3 MU, 3/7 + RBV 800 mg/gün 5% 4% 5% 3% 2% < 1% Fried M, et al. N Engl J Med. 2002;347:975-982. Manns M, et al. Lancet. 2001;358:958-965. PEGASYS Complete Product Information. Nutley, NJ: Hoffman-La Roche Inc; 2003. PegIntron [package insert]. Kenilworth, NJ: Schering Corporation.
Trombositopeni Yönetimi Trombosit sayısını izle Dişeti kanamaları, ekimozlar ve burun kanamaları açısından değerlendir Düşük trombositopenili hastayı daha yakından izle Doz modifikasyonu
Pegile-İnterferon Doz modifikasyonları Trombositopeni Doz modifikasyon önerileri PEG-IFN-α Trombosit sayısı Öneri (sayı/mm 3 ) 2a <50,000 %50 doz azaltımı <25,000 Tedaviyi kesin 2b <80,000 %50 doz azaltımı <50,000 Tedaviyi kesin IFN and RBV ne bağlı hematolojik yan etkiler büyük klinik çalışmalarda doz azaltımı veya kesilmelerinden sorumlu en sık laboratuvar anormallikleridir. Aspinall RJ, et al. Aliment Pharmacol Ther. 2004.
Proteaz İnhibitörleri: Telepravir ve Bosepravir
Hastalar, % Telaprevir T12/PR N=1346 Deri ve deri altı doku bozuklukları Kontrol Plasebo/PR48 N=764 Tedavinin kalıcı şekilde sonlandırılmasına neden olma*(%) Prürit 52 26 0,6% Döküntü 55 33 2,6% Gastrointestinal bozukluklar INCIVO GÜVENİLİRLİK PROFİLİ Mide bulantısı 39 29 <0,5 Diyare 26 19 <0,5 Hemoroid 12 3 <0,5 Anorektal rahatsızlık 8 2 <0,5 Anal prürit 6 1 <05 Kan ve lenfatik sistem bozuklukları Anemi 32 15 0,9% INCIVO Kısa Ürün Bilgisi
Dermatolojik Reaksiyonlar
Döküntü dereceleri ve % Hasta Oranları Hafif Döküntü Orta Döküntü Şiddetli Döküntü Lokalize deri lezyonları ve / veya sınırlı alanda deri döküntüsü (gövdenin birkaç izole bölgesinde) Yaygın görülen döküntü vücut yüzey alanının 50% Döküntü Kapsamı vücut yüzey alanı >% 50 si veya Belirgin sistemik semptomlar Mukoz membran ülserasyonu Hedef lezyonlar Epidermal ayrılma-dekolman Telaprevir kullanan 36.8% hastada Telaprevir kullanan 13.8% hastada Telaprevir kullanan 4,8% hastada Döküntülerin çoğunluğu hafif veya orta derecededir TVR kullanmakta olan hastaların 44% inde hiç döküntü gözlenmemiştir. Telaprevir Kısa Ürün Bilgisi
Yaklaşık Vücut Yüzey Alanı Değerlendirmesi (VYA) 9% 9% Front 18% Back 18% 9% Erişkin Vücut Bölümleri VYA (%) Kasık Bölgesi 1 Kol 9 18% 18% Baş (ön ve arka) 9 Bacak 18 Göğüs Bölgesi 18 Sırt Bölgesi 18
Döküntülü Hastaya Yaklaşım Hafif-orta döküntü topikal steroid ve oral antihistaminik Eğer döküntü steroid ile düzelmez ise veya döküntü ciddi ise (cildin > 50 % tutuldu veya vesikül varsa) telapreviri kes Rash 7 gün içinde düzelmez ise PEG IFN ve RBV kesilmeli Ciddi döküntü olan bir kişide mukozit gelişirse bu SJS ilk bulguları olabilir ve 3 ilaç da kesilmeli
Anemi %36 oranında gelişir Ribavirin dozu azaltılır, eritropoetin kullanılmamaktadır Ribavirin dozunun azaltılması KVY ı etkilememektedir Hemoglobin 10 g/dl altına inenlerde kan transfüzyon gerekliliği kontrol grubuna göre yüksek
Başlangıç için önerilen Hb değerleri* 13 g/dl 12 g/dl Telaprevir SmPC; Copegus SmPC *Moreno Chulilla JA, et al. World J Gastroenterol 2009;15:4627 37
Anemide Öneriler Copegus Hb <10g/dL: 600mg/gün Hb <8.5g/dL: RBV kesilir Rebetol Hb <10g/dL: 200mg azalt (Hb <8.5g/dL: RBV kesilir *In patients without cardiac disease; 400mg in patients receiving 1,400mg/day Copegus and Rebetol SmPCs
Bosepravir Anemi %50 Tat alma bozukluğu % 35 Nötropeni %25 Anemi için; ribavirin dozu azaltılır ve eritropoetin verilebilir Ribavirin dozunun azaltılması KVY etkilememektedir
En Sık Görülen Yan Etkiler Advers Olaylar PR48, n=363 (%) RGT, n=368 (%) BOC/PR48, n=366 (%) Yorgunluk 59 52 57 Başağrısı 42 45 43 Bulantı 40 46 42 Anemi 29 49 49 Disguzi 18 37 43 Üşüme-titreme 28 36 33 Pireksi 32 33 30 Uykusuzluk 32 31 32 Alopesi 27 20 28 İştah azalması 25 26 24 Kaşıntı 26 23 25 Nötrofil 21 25 25 Grip benzeri semptomlar 25 23 22 Myalji 26 21 24 Döküntü 22 24 23 Irritabilite 24 22 22 Depresyon 21 23 19 Diyare 19 19 23 Kuru cilt 18 18 22 Dispne 16 18 22 Sersemlik 15 21 17
Toksisite 48 PR n=363 BOC RGT n=368 BOC/PR48 n=366 Medyan tedavi süresi (gün) 203 197 335 Ölüm (n) 4 1 1 Ciddi Advers Olaylar (%) 9 11 12 Advers olaylar nedeniyle tedaviyi bırakma (%) 16 12 16 Advers olaylara bağlı doz ayarlaması (%) 26 40 35 Hematolojik parametreler Nötrofil sayısı (%) (<750 to 500/mm3 / <500/mm3) 14 / 4 24 / 6 25 / 8 Hemoglobin <10-8.5 g/dl (%) 26 45 41 Hemoglobin <8.5 g/dl (%) 4 5 9 Anemiye bağlı tedaviyi bırakma (%) 1 2 2 Anemiye bağlı doz azaltımı (%) 13 20 21 Eritropoetin kullanımı (%) 24 43 43 Ortalama (medyan) kullanım süresi (gün) 121 (109) 94 (85) 156 (149)
KHB Tedavisi ve Yan Etkiler
Yüksek dozlarda insan kaynaklı polimeraz üzerine etki eder mitokondri hasarı
Mitokondri hasarı Nöropati Miyopati Pankreatit Laktik asidoz Hepatosteatoz Nefrotoksisite
Lamivudin Allerjik reaksiyon belirtileri Mide bulantısı, kusma, karın ağrısı, ishal Eklem ve kas ağrısı Baş ağrısı, yorgunluk hissi, uykusuzluk Depresyon, ve nadiren; Laktik Asidoz: Kas ağrısı, güçsüzlük.. Pankreatit Nöropati, miyopati, fankoni sendromu..
Lamivudin Kullanmadan Önce.. Renal bir problem var mı? HBV dışında başka bir KC hastalığı? Pankreatit öyküsü var mı? Geçmişte Lamivudin benzeri ilaç kullanımı Abakavir Sulfat (Ziagen) Stavudin (Zerit) Didanozin (Videx) Tenofovir DF (Viread) Zidovudin (Retrovir)
Adefovir Dipivoksil Yan etkileri nadirdir Allerjik reaksiyonlar Halsizlik Başağrısı Ateş Öksürük Bulantı, kusma İshal ve gaz FDA Gebelik kategorisi C
Renal Toksisite Doza bağımlı (10 mg güvenilir doz aralığı) Proksimal tubuler hasar (Renal tubuler epitelde MDR protein 4 ekspresyonu sonucu) Fancony sendromu Kreatinin düzeylerinde artış, fosfat düzeylerinde azalma Risk faktörleri DM İleri yaş Renal yetmezlik Amingolikozidler Amfoterisin B Siklosporin A İbuprofen (NSAI) Vankomisin, Takrolimus kontrendike
Tenofovir Disoproksil Baş dönmesi Baş ağrısı Diyare Bulantı, kusma Kreatin kinaz artışı Sık nötropeni Allerjik reaksiyonlar Hipofosfatemi Uykusuzluk Hiperglisemi Hipertrigliseridemi Abdominal ağrı Gaz, dispepsi AST/ALT artışı GGT artışı Ağrı, asteni..
Kemik mineral dansitesinde azalmaosteomalazi (HIV-enfekte bireylerde ) Asemptomatik ve ilerleyici değil Düzenli kemik dansitometrisi ve Ca-Dvit
Nefrotoksisite 4-12 ay sonra Kreatinin artışı ve hipofosfatemi Proksimal tubuler disfonksiyon ve fankonibenzeri sendrom HBV monoenfeksiyonunda renal yetmezlik yok %15 renal tubuler disfonksiyon
Tenofovir Disoproksil Kullanırken.. FDA Gebelik kategorisi B Ciddi KC yetmezliği varsa Laktik asidoz öyküsü ya da yatkınlığı Kas ve eklem ağrıları varsa Bulantı kusma ve ciddi halsizlik varsa DİKKAT
Telbivudin YAYGIN Baş dönmesi Amilaz, Lipaz artışı ALT, AST artışı Deri döküntüsü CPK artışı (>7 Kat) Bitkinlik YAYGIN OLMAYAN Periferik nöropati Artralji Myalji Miyopati Kırıklık Allerjik reaksiyonlar
Telbivudin (2) 2 hastada semptomatik miyopati (tedavi sonlandırılmış) Telbivudin monoterapisi ile laktik asidoz ve nöropati yok Telbivudin+peg-interferon alfa 2a ile %17 periferik nöropati Kas-iskelet sistemi semptomları sorgulanmalı 3-6 ay ara ile CK istenmeli
Entekavir * Advers reaksiyon Uykusuzluk Baş ağrısı, baş dönmesi, uyuşukluk Kusma, ishal, bulantı, dispepsi Transaminazların artması Yorgunluk Rash, alopesi Anafilaktoid reaksiyonlar Sıklık* Sık Sık Sık Sık Sık Seyrek Nadir 6
Sonuç olarak; Kronik hepatit tedavilerinde son yıllarda önemli başarılar elde edilmiştir Bunu gölgeleyen en önemli faktör tedaviye bağlı gelişen yan etkilerdir Tedavi öncesi ayrıntılı değerlendirme ve hastaların bilgilendirilmesi, tedavi sonrası yan etkilerin izlemi ve başarılı yönetimi ile tedavi başarısı önemli ölçüde artmaktadır
Teşekkür ederim