Kılavuzdaki Yenilikler ve Kombinasyonun Yeri Dr.Gülfer Okumuş İstanbul Üniversitesi, İstanbul Tıp Fakültesi, Göğüs Hastalıkları AD TK/ABT/0051/16
Bu sunum ile ilgili bir çıkar çatışmam yoktur.
Güncellenen kılavuzdaki tanımlamalar, Öneri Sınıfları
Pulmoner hipertansiyon - Tanım Sağ kalp kateterizasyonu opab 25 mmhg PVR 3 Wood Ü İstirahatte PAP ort 14± 3 mmhg. Normalin üst sınırı ise 20 mmhg. 21-24 mmhg arasındaki değerlerin klinik önemi belirsizdir
Öneri Sınıfları 2015 Tavsiye sınıfları Sınıf I Sınıf II Sınıf IIa Sınıf IIb Sınıf III Tanım Belli bir tedavi veya işlemin kârlı, yararlı ve etkili olduğuna ilişkin kanıt ve/veya genel görüş birliği Belli bir tedavi veya işlemin yararlı/etkili olduğuna ilişkin çelişkili kanıtlar ve/veya farklı görüşler Kanıtların/görüşlerin ağırlığı yararlılık/etkililik yönünde Kanıtlar/görüşler yararlılık/etkililiği daha az destekliyor Belli bir tedavi ya da işlemin yararlı/etkili olmadığı, bazı durumlarda zararlı olabileceği yönünde kanıt ya da genel görüş birliği Anlam Endike/öneriliyor Değerlendirilmeli Değerlendirilebilir Önerilmiyor
Öneri sınıfları kanıt düzeyleri 2015
Hemodinamik PH Tanımları 2015
PH Sınıflandırmasındaki Güncellemeler
Pulmoner Hipertansiyon Sınıflandırması 2015 (ESC/ERS) 1- Pulmoner arteriyel hipertansiyon (PAH) 3-Akciğer hastalıklarına ve/veya hipoksiye bağlı PH 1.1 İdiyopatik 1.2 Kalıtsal 1.2.1 BMPR2 mutasyonu 1.2.2 Diğer mutasyonlar (kaveolin 1, KCNK3,endoglin ) 1.3 İlaçlara ve toksinlere bağlı 1.4 Diğer hastalıklarla bağlantılı (APAH) 1.4.1 Bağ dokusu hastalıkları 1.4.2 HIV enfeksiyonu 1.4.3 Portal hipertansiyon 1.4.4 Doğumsal kalp hastalığı 1.4.5 Şistozomiyaz 1 Pulmoner venookluzif hastalık ve/veya pulmoner kapiller hemanjiyomatoz 1.1 İdiyopatik 1.2 Kalıtsal 1.2.1 EIF2AK4 mutasyonu 1.2.2 Diğer mutasyonlar 1.3 İlaçlara, toksinlere ve radyasyona bağlı 1.4 Diğer hastalıklarla bağlantılı (APAH) 1.4.1 Bağ dokusu hastalıkları 1.4.2 HIV enfeksiyonu 1 Yenidoğanın persistan pulmoner hipertansiyonu 2- Sol kalp hastalığına bağlı PH 2.1 Sol ventriküler sistolik işlev bozukluğu 2.2 Sol ventriküler diyastolik işlev bozukluğu 2.3 Valvu ler hastalık 2.4 Konjenital / kazanılmış sol kalp akım onstrüksiyonu ve konjenital kardiyomiyopatiler 2.5 Konjenital / kazanılmış pulmoner ven stenozu 3.1 Kronik obstru ktif akciğer hastalığı 3.2 İnterstisyel akciğer hastalığı 3.3 Karma restriktif ve obstru ktif yapıda diğer pulmoner hastalıklar 3.4 Uykuda solunum bozuklukları 3.5 Alveoler hipoventilasyon bozuklukları 3.6 Kronik olarak yu ksek irtifaya maruz kalmak 3.7 Gelişimsel anormallikler 4- Kronik tromboembolik PH ve diğer pulmoner arter obstrüksiyonları 4.1 Kronik tromboembolik pulmoner hipertansiyon 4.2 Diğer pulmoner arter obstrüksiyonları 4.2.1 Anjiyosarkom 4.2.2 Diğer intravasküler tümörler 4.2.3 Arterit 4.2.4 Konjenital pulmoner arter stenozu 4.2.5 Parazitler (hidatik kist) 5- Mekanizmaları belirsiz ve/veya çok faktörlu PH 5.1 Hematolojik bozukluklar: miyeloproliferatif bozukluklar, splenektomi, kronik hemolitik anemi 5.2 Sistemik bozukluklar: sarkoidoz, pulmoner histiositoz, lenfanjiyoleiomiyomatoz 5.3 Metabolik bozukluklar: glikojen depo hastalığı, Gaucher hastalığı, tiroid bozuklukları 5.4 Diğerleri: Pulmoner tümöral trombotik mikroanjiyopati, fibröz mediastinit, kronik böbrek yetmezliği (diyalize bağımlı veya değil), segmental pulmoner hipertansiyon
PH Tanı Algoritmasındaki Güncellemeler
Semptomatik hastalarda PH düşündüren Ekokardiyografik değişkenler (2015)
Tanısal algoritma 2009 PH a işaret eden semptomlar/belirtiler/hikaye Non-invazif değerlendirme PH ile uyumlu mu? Evet Yaygın PH nedenlerini göz önünde bulundurun Hayır Diğer nedenleri araştırın ve/veya yeniden kontrol edin Grup 2: Sol kalp hastalığı? Hikaye, Semptomlar, Belirtiler, EKG, Akciğer grafisi, TTE, SFT, HRCT Grup 3: Akciğer hastalıkları ve/veya hipoksi? Evet Şiddetle orantılı PH Grup 2 ya da 3: tanı doğrulandı Hayır Evet orantısız PH Altta yatan hastalığı tedavi et ve progresyonu takip et V/Q sintigrafisi isteyin Grup 4: KTEPH i göz önünde bulundurun Segmental perfüzyon defektleri Hayır Diğer nedenleri araştırın Evet Diğer yaygın olmayan nedenleri göz önünde bulundurun Hayır PVOH/PKH yi göz önünde bulundurun Sağ KK (PAH olasılığı) gerçekleştirin opab 25 mm Hg PKB 15 mm Hg Evet Tanıya yönelik spesifik testler PVOH PKH Klinik belirtiler, HRCT, ANA BDH Hikaye İlaçlar toksinler HIV Testi HIV TTE, TEE, KMR KKH İdiyopatik ya da Kalıtsal PAH Fizik muayene, US, KFT Porto Pulmoner Fizik muayene, Laboratuvar analizi ESC-ERS Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension (European Heart Journal 2009;doi:10.1093/euheartj/ehp297) Kronik Hemoliz Şistosomiyazis Diğer grup 5 BMPR2, ALK1, Endoglin (KHT) Aile hikayesi
Tanısal Algoritma (2015)
PH Risk Değerlendirmesindeki Güncellemeler
PAH ta hastalık şiddet, stabilite ve prognozun değerlendirilmesi açısından kanıtlanmış öneme sahip parametreler (2009) Daha iyi prognoz Prognozun belirleyicileri Daha kötü prognoz Yok Sağ V yetmezliği klinik kanıtı Var Yavaş Semptomların ilerleme hızı Hızlı Yok Senkop Var I, II WHO-Fonksiyonel Sınıf IV Daha uzun (>500 m) a 6DYT Daha kısa (<300 m) Pik O 2 tüketimi >15 ml/dak/kg Normal ya da normale yakın Perikardiyal efüzyon yok TAPSE b >2,0 cm Kardiyopulmoner egzersiz testi BNP ve NT-proBNP seviyeleri Ekokardiyografik bulgular b Pik O 2 tüketimi <12 ml/dak/kg Çok yüksek ve yükselmeye devam etmekte Perikardiyal efüzyon mevcut TAPSE b <1,5 cm Sağ AB <8 mmhg ve Hemodinamik parametreler Sağ AB >15 mmhg ve Kİ 2,5 L/dak/m 2 Kİ 2,0 L/dak/m 2 Galiè N et al.esc-ers Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension Eur Heart J 2009;30(20):2493-537
Pulmoner Arteriyel Hipertansiyonda risk değerlendirmesi (2015) Prognoz belirleyicileri (Tahmini 1 yıllık mortalite) Sağ kalp yetmezliğinin klinik bulguları Düşük risk < %5 Orta-risk % 5-10 Yüksek-risk > % 10 Yok Yok Var Semptomların ilerlemesi Yok Yavaş Hızlı Senkop Yok Nadiren senkop Tekrarlayan senkop WHO fonksiyonel sınıf I,II III IV 6DYM >440 m 165-440 m <165 m Kardiyopulmoner egzersiz testi NT-proBNP plazma düzeyleri Görüntüleme (EKO,KMR) Hemodinami Pik VO2 > 15ml/dk/kg (tahm.> % 65) VE/VCO 2 eğim < 36 BNP <50ng/l NT-proBNP <300 ng/ml SğA alanı <18 cm² Perikardiyal efüzyon yok Sağ atriyal basınç <8 mmhg Kardiyak indeks 2.5 l/min/m² SvO 2 > % 65 Pik VO 2 11-15 ml/dk/kg (tahm. % 35-65) VE/VCO 2 eğim 36-44.9 BNP 50-300 ng/l NT-proBNP 300-1400ng/l SğA alanı 18-26 cm² Perikardiyal efüzyon yok ya da minimal Sağ atriyal basınç 8-14 mmhg Kardiyak indeks 2.0-2.4 l/dk./m² S VO 2 % 60-65 Pik VO2 <11 ml/dk./kg (tahm. < % 35) VE/VCO 2 45 BNP>300 ng/l NT-proBNP > 1400ng/l SğA alanı >26 cm² Perikardiyal efüzyon var Sağ atriyal basınç > 14 mmhg Kardiyak indeks <2.0 l/dk./m² S VO2 < % 60 Tedavi hedefleri ve takip stratejisinde amaç düşük risk kriterlerine ulaşmaktır.
PH Takibindeki Güncellemeler
Pulmoner arteriyel hipertansiyon hastalarının izlemi için önerilen değerlendirmeler ve zamanlamalar (2009) Klinik Değerlendirme WHO FS EKG Tedavi öncesi 3-6 ayda bir* Tedavi başlangıç ya da değişiminden 3-4 ay sonra Klinik kötüleşmede 6DYT KPET BNP/NT-proBNP EKO SKK Önerilir Uygulanmalıdır Galiè N et al.esc-ers Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension Eur Heart J 2009;30(20):2493-537
Pulmoner arteriyel hipertansiyon hastalarının izlemi için önerilen değerlendirmeler ve zamanlamalar (2015) Tıbbi değerlendirme ve fonksiyonel sınıfın saptanması Başlangıçta 3 6 ayda bir a 6-12 ayda bir a Tedavi değiştirildikten 3-6 ay sonra a Klinik kötüleşme olması durumunda + + + + + EKG + + + + + + + + + + 6DYT/Borg dispne skoru KPET + + + e EKO + + + + Temel lab b + + + + + Genişletilmiş lab c + + Kan gazı analizi d + + + + + f + e + e Sağ kalp kateterizasyonu a Arada geçen süreler hasta gereksinimlerine uyarlanacaktır. b Temel lab, kan sayımı, INR (K vitamini antagonistleri alan hastalarda), serum kreatinin, sodyum, potasyum, ASAT/ALAT (ERA alan hastalarda), bilirubin ve BNP/ NT-proBNP yi içerir. c Genişletilmiş lab TSH, troponin, ürik asit, demir durumu (demir, ferritin, çözünür transferrin reseptörü) ve kişisel hasta gereksinimlerine göre diğer değişkenleri içerir. d Arteriyel veya arteriyelize edilmiş kapiller kanda; stabil hastalarda ya da KGA bulunmayan durumlarda periferik oksijen satürasyonuyla değiştirilebilir. e Düşünülmelidir. f Bazı merkezler, SKK'leri, izleme sırasında düzenli aralıklarda gerçekleştirir.
PH Tedavisinde Güncellemeler
Tedavi Stratejisi 2015 1. Genel önlemler, destek tedavisi, PH merkezlerine sevk ve kronik KKB tedavisi endikasyonu için vazoreaktivite testi 2. Vazorektif hastalarda yüksek doz KKB tedavisi, vazoreaktif olmayan hastalarda prognostik risk, öneri ve kanıt düzeyine göre spesifik PAH tedavisi 3. Başlangıç tedavisine olan yanıta göre, onaylanmış ilaçların kombinasyonları ve akciğer nakli
TEDAVİ ALGORİTMASI 2009 BAŞLANGIÇ TEDAVİSİ Öneriler FS II FS III FS IV IA Ambrisentan, Bosentan, Sildenafil Ambrisentan, Bosentan, Sitaksentan, Sildenafil, Epoprostenol iv, İnhale iloprost Epoprostenol iv IB Tadalafil Tadalafil Treprostinil sk-inhale Ambrisentan, Bosentan, Sitaksentan, Sildenafil, Tadalafil, İloprost inhale-iv, Treprostinil sk-inhale, Başlangıç kombinasyon tedavisi IIaC Sitaksentan İloprost iv, Treprostinil iv IIbB Beraprost Yetersiz klinik yanıt Yetersiz klinik yanıt Sekansiyel kombinasyon tedavisi (IIa-B) Balon atriyal septostomi (I-C) ve/veya + ERA + Akc transplantasyonu (I-C) Prostanoidler + PDE5i ESC-ERS Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension (European Heart Journal 2009;doi:10.1093/euheartj/ehp297)
PAH Tedavi Algoritması 2015
Pre-proendotelin Endotelin reseptörü A Eendotelin reseptör antagonistleri Ambrisentan Düz kas hücreleri Endotelin Endotelin-1 Vazodilatasyon ve antiproliferasyon Endotel hücreleri Proendotelin Bosentan Masitentan Endotelin reseptörü B L-arginin Fosfodiesteraz tip 5 Nitrik oksit Nitrik oksit cgmp L-sitrullin Vazodilatasyon ve antiproliferasyon Fosfodiesteraz tip 5 inhibitörü Damar lümeni Eksojen nitrik oksit Riociguat Sildenafil Tadalafil Vardenafil Araşidonik asit Prostasiklin Prostasiklin (prostaglandin I 2 ) camp Vazodilatasyon ve antiproliferasyon Prostaglandin I Epoprostenol 2 İlioprost Treprostinil Beraprost Prostasiklin türevleri Selexipag Humbert. NEJM 2004
PAH Hastalarında Monoterapi 2015
Kombinasyon tedavisi
Kombinasyon Tedavileri Farklı etki mekanizmalarının beraber kullanılması tek bir molekülle elde edilemeyecek etkinlik ortaya koyabilir. Kombinasyon tedavileri, epoprostenol gibi yan etki riski yüksek moleküllere olan ihtiyacı azaltarak yan etki profilini iyileştirebilir. Ardışık yaklaşım mı, başlangıç kombinasyonu mu daha avantajlı
Kombinasyon Tedavisi Önerileri ESC /ERS 2015 FC II-III ve IV hastalarda başlangıç tedavisi olarak upfront kombinasyon önerilmektedir. Tedaviye yeterli yanıt alınamayan hastalarda ardışık kombinasyon önerilmektedir. Nice 2013 Yetersiz klinik cevap durumunda kombinasyon tedavisi önerilmektedir. FC III/IV hastalarda başlangıç kombinasyon tedavisi değerlendirilebilir. Dana point 2008 Venedik 2003 Monoterapi ile yetersiz klinik cevap gösteren hastalarda kombinasyon tedavisi değerlendirilmelidir. FC IV te başlangıç kombinasyon tedavisi değerlendirilmelidir. Kombinasyon tedavileri, monoterapi ile iyileşme gösteremeyen veya kötüleşen hastalarda değerlendirilebilir.
PAH hastalarında başlangıçta (Upfront) kombinasyon tedavisi 2015 Ölçüm/tedavi WHO-FS II Sınıf-Seviye WHO-FS III Ambrisentan + Tadalafil I B I B Diğer ERA + PDE-5i IIa C IIa C Bosentan + sildenafil + IV epoprostenol - - IIa C Bosentan + IV epoprostenol - - IIa C Diğer ERA veya PDE-5i + subkutan treprostinil IIb C WHO- FS IV II b II b II a II a II b C C C C C Diğer ERA veya PDE-5i + diğer IV prostosiklin analogları IIb C II b C
Ölçüm/tedavi PAH Hastalarında Ardışık Kombinasyon Tedavisi 2015 WHO-FS II Sınıf-Seviye WHO-FS III WHO-FS IV Sidenafile eklenen macitentan I B I B IIa C Bosentana eklenen riociguat I B I B IIa C ERA ya veya PDE-5i ye eklenen seleksipag I B I B IIa C Epoprostenole eklenen sildenafil - - I B IIa B Sildenafile veya bosentana eklenen inhale treprostinil IIa B IIa B IIa C Bosentana eklenen inhale iloprost IIb B IIb B IIb C Bosentana eklenen tadalafil IIa C IIa C IIa C Sildenafile eklenen ambrisentan IIb C IIb C IIb C Epoprostenole eklenen bosentan - - IIb C IIb C Sildenafile eklenen bosentan IIb C IIb C IIb C Bosentana eklenen sildenafil IIb C IIb C IIb C Diğer ikili kombinasyonlar IIb C IIb C IIb C Diğer 3 lü kombinasyonlar IIb C IIb C IIb C Sildenafile veya PDE-5i ye eklenmiş riociguat III B III B III B
PAH Tedavi Algoritması 2015
PAH tedavisi PH merkezlerinin multidisipliner bir tedavi vermeleri önerilmektedir (kardiyoloji, göğüs hastalıkları, uzman hemşire, radyolog, psikolojik ve sosyal destek) I C Daha önce tedavi almamış, düşük-orta risk PAH hastalarında onaylı ilaçların monoterapisi önerilmektedir. I A Daha önce tedavi almamış, düşük-orta risk PAH hastalarında onaylı ilaçların kombinasyonu önerilmektedir. I B Monoterapiye veya kombinasyon tedavisine yeterli cevap vermeyen hastalarda ardışık kombinasyon tedavisi önerilmektedir. I B
Yeni kılavuz ile: Post-kapiller PH alt grupları için yeni hemodinamik parametreler eklenmiştir. PAH tanımına PVR eklenmiştir. Klinik sınıflamalar güncellenmiştir. Tanısal algoritma güncellenmiş ve tarama stratejileri önerilmiştir. PH'li hastaların yönetiminde uzman sevk merkezlerinin önemi vurgulanmıştır. PAH şiddetinin değerlendirmesi, tedavileri ve hedefleri güncellenmiştir.
Teşekkürler.