Zor olgulardan örnekler. Dr. Cemşit Karakurt İnönü Üniversitesi Tıp Fakültesi Pediyatrik Kardiyoloji Bilim Dalı

Transkript

1 Zor olgulardan örnekler Dr. Cemşit Karakurt İnönü Üniversitesi Tıp Fakültesi Pediyatrik Kardiyoloji Bilim Dalı

2 KK, 9 yaşında Erkek hasta Şikayet: Çabuk yorulma Öykü:3 aydır mevcut. Morarma, bayılma yok 2 yaşına kadar geniş VSD tanısı ile başka bir merkezde takip edilmiş. 2 yaşında VSD, PH tanısı ile opere edilmiş.morarma yok

3 Özgeçmiş:2 yaşında VSD, PH tanısı ile ameliyat edilmiş Soy geçmiş: Anne 45 yaşında SS, Baba 47 yaşında SS, akrabalık yok Ailede kalp hastalığı yok. Başka kardeş yok

4 Fizik inceleme VA: 32 Kg (25 p), Boy:140 cm (75 p) KTA: 100/dk, SS 25/dk S2 sert Sternum sol alt kenarında 2/6 sistolik ejeksiyon üfürümü AFN+/+

5 EKG: NSR, sağ dal bloğu Telekardiyografi: KTI :0,55, Sağ atriyum belirgin Ekokardiyografi LV sistolik fonksiyonları normal Sağ boşluklar geniş, IVS ye konulan yamadan kaçak yok Septum hareketleri paradoks 4.0 m/sn 1.derece TY. SVSB 64 mmhg, TAPSE 18 mm, IVS solunumla % 50 den fazla kollabe olur.

6

7 Kardiyak kateterizasyon PAP: 72/40-60 mmhg RA:5 mmhg aao:104/64-80 mmhg Qp/Qs:1 Rp:18.4 Rs:17.04 Rp/Rs:1.08 Vazoreaktivite testi sonrası PAP:63/29-45 mmhg RA:5 aao:103/62-86 mmhg Rp:13.8 Rs:26.46 Qp/Qs:1 Rp/Rs:0.52

8 PULMONER HİPERTANSİYONUN KLİNİK SINIFLAMASI

9 9 DOĞUŞTAN KALP HASTALIĞI(DKH) İLE İLİŞKİLİ PAH- KLİNİK SINIFLANDIRMA

10 Operabilite (Nice 2013) PVRI < 4 Unite x m2 (operabl) PVRI >8 Unite x m2 (inoperabl) PVRI 4-8 Unite x m2 (vazoreaktivite)

11 Operabilite

12

13 PAH ta tedavi

14 Düzeltici cerrahi sonrası PAH olan çocuklarda mortalite 5 yıllık sağkalım oranları: 64.2% tüm hastalarda(n = 216) 71.9% ipah hastalarında(n = 60) 56.9% APAH hastalarında(n = 156) 95.3% in Eisenmenger hastalarında(n = 49) En kötü sonuç post operatif PAH-KKH olan hastalarda gözlenmiştir Bu hastalarda tahmin edilen, Eisenmenger deki 4.79 a kıyasla 3.49 yıldır UK Pulmonary Hypertension Service for Children ( )

15 REHAP Çalışması 57 hasta (%23.8) postoperatif PAH Ort yaş 39.8 ± 17 yıl % 66.7 kadın Hastaların % 47.4 NYHA klass III veya IV Hastaların % 28.1 in kalp yetersizliği mevcut Hastaların % 75.4 ünde tek defekt (onarılmış ASD 22 hasta, VSD 12 hasta, PDA 5 hasta) 9 hastada 1 den fazla defekt 5 hasta kompleks KKH

16 REHAP Çalışması ASD ort. ameliyat yaşı 21.9 ± 23.6 VSD ort. ameliyat yaşı 9.1 ± 12.5 PDA ort. ameliyat yaşı 11.9 ± 9.9 AVSD ort. ameliyat yaşı 4.8 ± 6.3 Ort PAP 54.2 ± 17.3 Ort sağ atriyal basınç Eisenmenger li hastalardan yüksek (11.7 ± 9.9/8.5 ± 4.9) Hastaların % 807 si PAH spesifik tedavi almaktaydı (ERA 21 hasta, PDE-5 inh.13 hasta,prostaonid 7 hasta, 5 hasta kombinasyon)

17 REHAP Çalışması

18 REHAP Çalışması

19 Kombinasyon tedavisi

20 İzlemde pro BNP değerleri Seri

21 Ekokardiyografi Sağ ventrikül ve sağ atriyum geniş TAPSE 19 mm 4 m/sn 1.derece TY+, Sağ ventrikül sistolik basıncı 73 mmhg Vena kava inferiyor solunumla % 50 den fazla kollabe oluyor

22 Kardiyak kateterizasyon PA:60/22-39 mmhg Ao:105/71-88 mmhg RA:6 mmhg Qp/Qs:1.1 Rp:5.04 Uxm2 Rs:19 Uxm2 Rp/Rs:0.265

23 Olgu 2

24 M.K, 16 yaşında Erkek hasta Şikayet:Nefes darlığı, çarpıntı, baş dönmesi Hikaye: 1 haftadır çarpıntı ve nefes darlığı mevcut. 8 aylıkken VSD, pulmoner arteriyel hipertansiyon tanısı alan hasta takipsiz. 6 yaşında VSD, PAH tanısı ile değerlendirilmek üzere yatırılmış. Digoksin, enalapril, lasiks, aldakton kullanıyor

25 Hastanın yapılan fizik muayenesinde karaciğer 3cm, S2 sert,mezokardiyak odakta 1/6 sistolik üfürüm, apikal diyastolik üfürüm saptanmış. EKG: Biventriküler hipertrofi Tele: Sol ventrikül ve pulmoner konus belirgin pulmoner vaskülarite artmış. Kardiyotorasik index 0.53

26 Kardiyak kateterizasyon-hemodinamik değerlendirme Pulmoner arter basıncı:112/60-81 mmhg Aort basıncı:120/ mmhg PVRi:15.6 Wood UXm2 SVRi:24.4 Wood Uxm2 Qp/Qs: 1.18 Sistemik saturasyon:%89.7 Oksijen sonrası % 94.2

27 Oksijen ile yapılan vazoreaktivite testi sonrası PAP:113/61-85 mmhg Aort:107/66-88 mmhg PVRi:13.6 Wood Uxm2 SVRi:24.8 Wood Ux m2 PVRi/SVRi:0,54 Qp/Qs:1.72

28 Akciğer biyopsisi Heath -Edwards Grade II PAH ile uyumlu

29 Patoloji Heath Edwards Sınıflaması Grade I Medial hipertrofi (reversibl) Grade II Hücresel neointimal formasyon (reversibl).

30 Patoloji Heath Edwards Sınıflaması Grade III Oklüziv neointimal formasyon ve fibrozis (parsiyel reversibl) Grade IV Dilatasyon kompleksleri (irreversibl)

31 Patoloji Heath Edwards Sınıflaması Grade V Angiomata formasyonu Grade VI Fibrinoid nekroz

32 2004 yılında VSD kapatılması ameliyatı Intraop PAP:60/29-41 mmhg Aort:80/45-51 mmhg Ekokardiyografi:Yamadan kaçak yok, sol boşluklar geniş, 2.7 m/sn TY

33 Özgeçmiş: 7 aylıkken VSD, PAH tanısı almış 6 yaşında kardiyak kateterizasyon, akciğer biyopsisi sonrası VSD kapatılması ameliyatı Soy geçmiş: Anne 45 yaşında SS, Baba 45 yaşında SS, akarabalık yok 5 kardeşi var, SS Ailede benzer hastalık yok

34 FİZİK İNCELEME VA: 58 kg (50p), Boy: 169 cm (50 p) Genel durum orta KTA: 160/dk, SS:30/dk Solunum sesleri doğal S2 sert, sternum alt kenarında 1-2/6 sistolik üfürüm mevcut AFN +/+

35 Atriyal flutter nedeniyle TEE kontrolü sonrası kardiyoversiyon yapıldı. NT-Pro BNP: 590 pg /dl Transtorasik ekokardiyografide; Sol ventrikül sistolik fonksiyonları normal, yamadan kaçak yok. sağ ventrikül ve sağ atriyum geniş, vena kava inferiyor % 50 den az kollabe oluyor. 3.9 m/sn 2.derece TY+ SVSB 72 mmhg TAPSE 19 mm Klinik izlem

36 Kardiyak kateterizasyon PA: 77/38-52 mmhg Aort:109/55-75 mmhg Qp/QS:1 Rp:18.6 Ux m2 Rs:28.5 Uxm2 Rp/Rs:0.65 Vazoreaktivite testi negatif

37 PAH ta tedavi

38 Tedavi

39 Transtorasik ekokardiyografide; Sol ventrikül sistolik fonksiyonları normal, yamadan kaçak yok. sağ ventrikül ve sağ atriyum geniş, vena kava inferiyor % 50 den az kollabe oluyor. 3.8 m/sn 2.derece TY+ SVSB 69 mmhg TAPSE 19 mm

40 Transtorasik ekokardiyografide; Sol ventrikül sistolik fonksiyonları normal, yamadan kaçak yok. Sağ ventrikül ve sağ atriyum geniş, vena kava inferiyor % 50 den az kollabe oluyor. 4.3 m/sn 2.derece TY+ SVSB 85 mmhg TAPSE 16 mm

41 Transtorasik ekokardiyografide; Sol ventrikül sistolik fonksiyonları normal, yamadan kaçak yok. sağ ventrikül ve sağ atriyum geniş, vena kava inferiyor % 50 den az kollabe oluyor. 4.9 m/sn 2.derece TY+ SVSB 104 mmhg TAPSE 18 mm

42 Kardiyak kateterizasyon Vazoreaktivite öncesi PA:86/59-73 mmhg Aort:110/67-88 mmhg Qp/QS:1 Rp:18.58 Ux m2 Rs:26.38 Uxm2 Rp/Rs:0.704 Vazoreaktivite testi sonrası PA:104/28-66 mmhg Aort:114/55-78 mmhg Qp/QS:1 Rp:14.74 Ux m2 Rs:19.54 Uxm2 Rp/Rs:0.753

43 Hastaya Bosentan, iloprost, tadalafil kombinasyon tedavisine geçildi.

44 NT-Pro BNP:66 pg/dl Fonksiyonel kapasite II Transtorasik ekokardiyografide; Sol ventrikül sistolik fonksiyonları normal, yamadan kaçak yok. sağ ventrikül ve sağ atriyum geniş, vena kava inferiyor % 50 den az kollabe oluyor. 3.9 m/sn 2.derece TY+ SVSB 72 mmhg TAPSE 19 mm

45

46

47

48 Bosentan Masitentan?

49 Masitentan'ın doku içerisine penetrasyonu In vitro veri Log D (Dağılım katsayısı) Lipid:Su Masitentan 800:1 Bosentan 20:1 Ambrisentan 1:2.5 Kan Membran Doku Dağılım katsayısı (Log D), bir bileşiğin su ve lipid fazlar arasındaki dağılımını tanımlar. Lipid faz içerisinde daha fazla oranda dağılım, daha yüksek doku penetrasyonunu destekleyebilir Masitentan diğer ERA*lar ile kıyaslandığında, lipid faza daha yüksek afinitesi olabilir. Iglarz M, et al. J Pharmacol Exp Ther 2008; 327:

50 SERAPHIN çalışma merkezleri

51 SERAPHIN Medyan süre (hafta) 1, n = n = n = Plasebo Masitentan 3 mg Masitentan 10 mg Medyan tedavi süresi = 115 hafta 1. OPSUMIT (Masitentan) USPI February 2015; OPSUMIT (Masitentan) SmPC January 2015.

52 Çalışma dizaynı Çok merkezli, çift kör, randomize, plasebo kontrollü, paralel grup, olay yönelimli faz III klinik çalışma Masitentan 10 mg Tarama 28 gün Masitentan 3 mg Plasebo Değişken çift kör tedavi süresi (olay yönelimli) Randomizasyon Mayıs 2008 Aralık 2009 Hastalar çift-kör tedavi sonuna kadar sansürlenmiştir.t Çalışma sonu (End of study- EOS; 285 olay) Mart 2012 Rubin L, Pulido et al. CHEST T, et 2012; al. N Engl 142(4_MeetingAbstracts):1026A. J Med 2013; 369:

53 SERAPHIN çalışma dizaynı Masitentan 10 mg Masitentan 3 mg Plasebo Zaman (aylar) Tarama 28 gün Randomizasyon Değişken tedavi periyodu EOT (çalışma ilacının kesilmesi) EOS (285 konfirme edilmiş morbidite/ mortalite olayı) Birincil sonlanım noktasının değerlendirilmesi Ek sağ kalım değerlendirmesi EOS: end of study; EOT: end of treatment Pulido, et al. N Engl J Med 2013.

54 Eş zamanlı tedavi Eş zamanlı ilaç Oral veya inhale prostanoidler* 1 Oral PDE-5 inhibitörleri* 1 Kalsiyum Kanal Blokerleri* 1 L-arginin* 1 Oral diüretikler* 2 Endotelin reseptör antagonistleri 1 i.v. veya s.c. Prostanoidler 1 Spesifik immun baskılayıcılar: siklosproin A ve takrolimus, everolimus, sirolimus (calcineurin veya mtor inhibitörleri) 2 Çalışma ilacı dışında başka herhangi bir araştırma ilacı 2 İzin EVET EVET EVET EVET EVET HAYIR HAYIR HAYIR HAYIR Eğer randomizasyon öncesi en az 3 aydır stabil bir dozda kullanılıyor ise çalışma süresi boyunca değişmeden kalmalıdır. 1. Pulido T, et al. N Engl J Med 2013; 369: NCT

55 Hasta Özellikleri: PAH etiyolojisi Hasta sayısı: 742 % 3 % 1.8 % 8.4 IPAH HIV enf. % 30.5 % 55 Bağ dokusu hastalığı Sistemik-pulmoner şant* İlaç ve toksin Herediter (HPAH) % 1.4 *Cerrahi tamir sonrası En az 1 yıl geçen basit şantlar 2 1. Pulido T, et al. N Engl J Med 2013; 369: NCT

56 Başlangıca göre 6.ayda FS gelişimi görülen hastalar (%) İkincil sonlanım noktası: WHO FS da başlangıca göre 6.ayda değişim 25 p = p = % (n = 50) 22% (n = 53) 10 13% (n = 33) 5 0 Placebo Macitentan 3 mg Macitentan 10 mg Masitentan 3 mg grubunda yer alan hastaların FS iyileşme olasılığı %54 daha yüksektir Masitentan 10 mg grubunda yer alan hastaların FS iyileşme olasılığı %74 daha yüksektir 1. Pulido T, et al. N Engl J Med 2013; 369: Actelion data on file. 3. OPSUMIT (Masitentan) SmPC January 2015

57 6. ayda başlangıç PVR nin % si (geometrik ortalamalar) Başlangıca göre 6.ayda pulmoner vasküler dirençte değişim Plasebo n = 50 Plasebo- düzeltilmiş tedavi etkisi*: 3 mg : 66.4% (97.5% CI: 56.6, 77.8) 10 mg : 61.5% (97.5% CI: 51.0, 74.3) Masitentan 3 mg n = 47 Masitentan 10 mg n = PVR de masitentan 10 mg grubunda %38 azalmayı ifade etmektedir. *Geometrik ortalamanın oranı plaseboya kıyasla (%) Pulido T, et al. N Engl J Med 2013; 369:

58 Masitentan 10 mg, plaseboya kıyasla morbidite ve mortaliteyi %45 oranında azaltmıştır 10 mg masitentanın tedavi etkisi, önceki PAH tedavilerinden, yaş, cinsiyet, etiyoloji, teşhisten sonraki süre ve SV bozukluğundan bağımsız olarak tutarlıdır. Masitentan 10mg sekonder sonlanım noktalarında; 6-DYM, WHO FS,Hemodinamik parametreleri iyileştiriken, PAH a bağlı ölüm ve hastaneye yatışları, hastaneye yatış oranları Hastanede geçirilen süreyi, anlamlı düzeyde azaltmıştır. Yaşam kalitesinde anlamlı iyileşme sağlamıştır. Masitentan uzun dönemli tedavide genel olarak iyi tolere edilmiştir.

59 Sonuç Geç tanı alan ve geç ameliyat edilen soldan sağa şantlı konjenital kalp hastalıklı çocuklarda rezidüel pulmoner hipertansiyon önemli bir sorun Yüksek PVR li hastalarda fenestrasyon ve PAH spesifik tedavi kombinasyonları önemli Yeni tedavi ve yaklaşımlara ihtiyaç var