İnvazif Fungal İnfeksiyonlarda Güncel Yaklaşım Oturum Başkanı: Dr. Rejin Kebudi (İÜ Cerrahpaşa Tıp Fak. Pediatrik Hematoloji Onkoloji Bilim Dalı) Pediatrik İnvazif Fungal İnfeksiyonda Erken Tedavinin Önemi Konuşmacı: Dr. Volkan Hazar (Akdeniz Üniv. Tıp Fak. Pediatrik Hematoloji Onkoloji Bilim Dalı) İnvazif Fungal İnfeksiyon Tedavisinde Direnç ve Alevlenen İnfeksiyonlar Konuşmacı: Dr. Ateş Kara (Hacettepe Üniv. Tıp Fak. Pediatrik İnfeksiyon Bilim Dalı)
Günümüzde çocukluk çağı kanserlerinde sağkalım, gerek kanser tedavisindeki gelişmelere, gerekse de destek tedavilerdeki gelişmelere bağlı olarak, önemli ölçüde artmıştır. Kanser tedavisinin önemli yan etkilerinden birisi febril nötropenidir ve acil tedavi gerektirir. Bu tedaviler sırasında bu konudaki bilimsel kılavuzlar çok yararlıdır. Bu konuda Türkiye de Abant - Pediatrik Febril Nötropeni 2002 toplantısı bu konuya ayrılmış ve Pediatrik Febril Nötropeni Kılavuzu yayınlanmıştı. Pediatrik Febril Nötropeni Kılavuzu Flora Dergisi 9:2:73-105, 2004. Tanımlar,Tanı Yöntemleri- Kebudi R, Devecioğlu Ö, Gürler N. Risk Grupları, Ampirik Tedavi Seçenekleri-Taçyıldız N, Kutluk T. Nötropenik Çocuklarda İnfeksiyonların Önlenmesi- Soycan L Y Pediatrik KHTda İnfeksiyon Profilaksisi ve Tedavisi- Anak S Tüm katkıda bulunanların listesi ile basılmıştı.
Guideline for the Management of Fever and Neutropenia in Children With Cancer and/or Undergoing Hematopoietic Stem-Cell Transplantation Thomas Lehrnbecher, Robert Phillips, Sarah Alexander, Frank Alvaro, Fabianne Carlesse, Brian Fisher, Hana Hakim, Maria Santolaya, Elio Castagnola, Bonnie L. Davis, L. Lee Dupuis, Faith Gibson, Andreas H. Groll, Aditya Gaur, Ajay Gupta, Rejin Kebudi, Sergio Petrilli, William J. Steinbach, Milena Villarroel, Theoklis Zaoutis, and Lillian Sung JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY 2012
İNVAZİF FUNGAL İNFEKSİYOKLARDA GÜNCEL YAKLAŞIM Pediatrik İnvasif Fungal İnfeksiyonlarda Erken Tedavinin önemi Prof.Dr.Volkan Hazar Akdeniz Üniversitesi Tıp Fakültesi Pediatrik Hematoloji/Onkoloji Bilim Dalı, Pediatrik KİT Ünitesi, Antalya
Sistemik Fungal İnfeksiyonlar Ciddi infeksiyonlar Hedef hasta grubu Hematolojik maligniteler Allojenik HKHN Otolog HKHN ALL
IFI Gelişimi için Risk Faktörleri Nötropeni/Lenfopeni Bireysel faktörler İnfeksiyon/Kolonizasyon Olasılığı Yüksek risk -Nötropeni <100/mm 3 ve >14 gün -Lenfopeni ya da lenfosit fonksiyon bozukluğu *Uzun süre KS kullanımı *Anti-TNF, ATG *Alemtuzumab *CMV infeksiyonu Orta risk Nötropeni 7-14 gün Düşük risk Nötropeni <7 gün Naif immün sistemdeki HEPA filtre yokluğu genetik bozukluklar IFI nin lokal prevelansı Aktif CMV T hücre fonksiyonu MBL TLR4-2 Dectin-1 Plazminojen Lökosit IL-10 Pulmoner sülfaktan Aşırı Fe yükü IFN-ɣ komorbiditesi Hiperglisemi Metabolik asidoz Yapısal bozuklukla giden akciğer hastalığı Öyküde IFI olması Altta yatan akciğer hastalığı T hücre fonksiyon değişikliği CD 4 CD 8
Antifungal Tedavi Başlama Zamanı ile Mortalite Arasındaki İlişki Hastanede yatan kandidemi hastalarında tedavide gecikme mortaliteyi artırır Morrell M, et al. AAC 2005; 49: 3640-5 Garrey KW, et al. Clin Infect dis 2006; 43: 25-31
Sağkalım (%) Antifungal Tedavi Başlama Zamanı ile Mortalite Arasındaki İlişki Hematolojik malignansisi olan hastalarda Amfoterisin B bazlı tedavide gecikme zigomikoza bağlı mortaliteyi artırır 100 80 60 40 20 Erken tedavi <6 gün p=0.004 Geç tedavi 6 gün 0 0 20 40 60 80 100 Tanı sonrası günler Chamilos G, et al. Clin Infect Dis 2008; 47: 503-9
Ampirik Antifungal Tedavi IFI şüphesinde en erken tedavi yaklaşımı Orta ve yüksek riskli hastalarda Odak olmaksızın 3 günden fazla süren ateş Geniş spektrumlu antifungal başlanması Freifeld AG, et al. Clin Infect Dis 2011; 52: e56-93
Ampirikten Pre-emptif Tedaviye 2 ampirik çalışma Pizzo et al EORTC grup AmB deoksikolat IFI sıklığı ve 1980 mortalitede azalma 1990 2000 2010
Ampirikten Pre-emptif Tedaviye 2 ampirik çalışma Pizzo et al EORTC grup AmB deoksikolat L-AmB, ABLC, ABCD AMPİRİK TEDAVİ IFI sıklığı ve 1980 mortalitede azalma 1990 2000 2010
Erişkin olgu=134, çocuk olgu=204, FEN 96 saat a.b. yanıtı yok 1 mg/kg/g konvansiyonel AmB vs 1 mg/kg/g L-AmB vs 3 mg/kg/g AmB Yanıt=3 ardışık ateşsiz gün İlaç yan etkileri lipozomal formda belirgin az Etkinlik: c-amb %49, L-AmB-1 %58 ve L-AmB-3 %64 c-amb vs L-AmB-3 (p=0.03) Erişkin ve çocuklarda, L-AmB c-amb den daha güvenlidir. Odağı bilinmeyen ateşin düzelmesinde, lipozomal form daha üstün gibi durmaktadır.
Lipozomal AmB 10 8 6 4 2 0 Breakthrough fungal infeksiyon sıklığı Konvansiyonel AmB Lipozomal AmB p=0.009 60 50 40 30 20 10 0 İnfüzyon ilişkili ateş Yan etkiler p<0.001 Soğuk terleme/titreme 40 35 30 25 20 15 10 5 0 Nefrotoksisite P<0.001
90 80 70 60 50 40 30 20 * %57,7 * %79,5 ** %42,3 ABLC 5 mg/kg/gün (n=78) AmBisome 3 mg/kg/gün (n=85) AmBisome 5 mg/kg/gün (n=81) * p<0.001; **p<0.01; ***p=0.004 *** %32,1 %23,5 %23,5 %19,8 %18,8 %14,1%14,8 %12,9%12,3 10 0 Ateş Üşüme/Titreme Nefrotoksisite Toksisite ilişkili tedaviyi bırakma Wingard JR, et al. Clin Infect Dis 2000; 31: 1155-63
49 çocuk olgu, FEN, 3 günlük a.b. tedavisine yanıtsız camb, 0.8 mg/kg/g=22 olgu vs ABCD 4 mg/kg=27 olgu Renal toksisite ABCD da anlamlı olarak az (p=0.003) Başarı yanıtı: ABCD %69 vs camb %40 (p=0.051) Sandler ES, et al. J Pediatr Hematol Oncol 2000; 22: 242-46
Ampirikten Pre-emptif Tedaviye 2 ampirik çalışma Pizzo et al EORTC grup AmB deoksikolat L-AmB, ABLC, ABCD AMPİRİK TEDAVİ Kaspofungin, Vorikonazol AMPİRİK TEDAVİ IFI sıklığı ve 1980 mortalitede azalma 1990 2000 2010
Başarı oranları Lipozomal AmB
Jϕrgensen KJ, et al. Cochrane Database Syst Rew 2006; 1: CD004707
Amaç: Kemoterapiye bağlı ateşi olan pediatrik nötropenik hastalarda ampirik antifungal tedavi etkinliğini araştırmak Olgular: 110 nötropenik ateşi olan pediatrik hasta (<18 yaş) Çalışma tasarımı: Prospektif randomize kontrollü çalışma Çalışma ilacı: IFI açısından yüksek riskli grup kaspofungin (C kolu) veya L-AmB (B kolu) aldı. IFI açısından düşük riskli grup B ve C kolundaki tedavilerden aldı veya hiç tedavi almadı (A kolu) Caselli D, et al. Br J Haematol 2012; 158: 249-55
SKOR KATEGORİ YOK VAR AML 0 5 SVK 0 1 IV a.b. tedavisi 7 gün 0 1 Relaps ALL tedavisi S1-S2=0 S3/S4=5 İndüksiyonda steroid Prednizolon=0 Dekzametazon=1 Randomizasyon öncesi nötropeni süresi 7 gün 0 2 Otolog HKHN ve graft Yok=0 PK=1, Kİ=5 Grade III-IV mukozit 0 1 Yüksek risk grubu skoru 5; Düşük risk grubu skoru <5 Caselli D, et al. Br J Haematol 2012; 158: 249-55
Yüksek riskli FEN atağındaki çocuklar, ampirik antifungal tedavi için hedeftir Kaspofungin L-AmB Yüksek riskli çocuklarda ampirik antifungal tedaviye yanıt oranları Caselli D, et al. Br J Haematol 2012; 158: 249-55
Tam yanıt gözlenen çocuklarda ortalama hastanede kalış süresi Kaspofungin L-AmB Evre I-II Karaciğer toksisitesi P>0.05 Kaspofungin L-AmB Evre I-II renal toksisite Caselli D, et al. Br J Haematol 2012; 158: 249-55 Kaspofungin L-AmB
Randomizasyon sonrası hastanede kalış süresi Yüksek risk Düşük risk Randomizasyon sonrası ateşli gün sayısı Randomizasyon sonrası hastanede kalış süresi Kontrol (A) Tedavi (B+C) Randomizasyon sonrası ateşli gün sayısı Düşük risk grubu -Tam başarı A %87.5, B %80.0, C %94.1 p=0.41 -Ateşin kaybolması median, A 2 gün, B 2 gün, C 4 gün -Hastanede kalış süresi median, A 8.5 gün, B 11 gün, C 13 gün Yüksek risk Düşük risk Kontrol A Tedavi (B+C) Caselli D, et al. Br J Haematol 2012; 158: 249-55
Ampirikten Pre-emptif Tedaviye 2 ampirik çalışma Pizzo et al EORTC grup AmB deoksikolat L-AmB, ABLC, ABCD AMPİRİK TEDAVİ Kaspofungin, Vorikonazol AMPİRİK TEDAVİ Maertens et al 2005 Preemptif Tedavi Konsepti IFI sıklığı ve Gereksiz tedavi kullanmamak için GM ve mortalitede azalma 1980 1990 2000 CT eşliğinde karar 2010
Amaç: Erken ve etkin antifungal kontrolü sağlarken, gereksiz ampirik tedaviden hastaları koruma Olgular 117 FEN epizodu 41 Ampirik tedavi kriterleri (%35) 10 epizod preemptif tedavi (%7.7) 1 non-aspergillus olgusu atlandı 3 aylık sağkalım %63 %78 lik azalma Maertens J, et al. Clin Infect dis 2005; 41: 1242-50 Metodolojisi aynı 2 çalışma daha, preemptive tedavinin etkinliğini destekledi Penack O, et al. Ann Oncol 2008; 19: 984-9 Girmenia C, et al. J Clin Oncol 2010; 28: 667-74
Preemptif Tedavideki Soru İşaretleri GM testinin duyarlılığının düşük olduğu durumlar İnfeksiyon etkeni Aspergillus fumigatus ise (daha düşük oranda GM üretiyor) Hasta AF profilaksi alıyorsa Derin nötropeni yoksa (<100 pnl/mm 3 ) Ateşin yeni başladığı günlerde BT görüntülemede halo bulgusunun aspergillozis için spesifik olmaması Bakteriyel, mikobakteriyel, viral, parazitik Vaskülit, sarkoidoz, amiloidoz gibi immun hastalıklar, malignitelerde de görülebilir Vallejo C & Barberan J. Rev Esp Quimioter 2011; 24: 117-22
Preemptive Tedavinin Dezavantajları Hastanede kompleks lojistik destek gereksinimi Ampirik tedaviye kıyasla, 3-4 gün daha geç başlanma Daha fazla kanıtlanmış IFI tedavi edilme Ölüm ve istenmeyen sonlanımlarda artış
Ampirikten Pre-emptif Tedaviye + Penack et al, Girmenia et al 2 ampirik çalışma Pizzo et al EORTC grup AmB deoksikolat L-AmB, ABLC, ABCD AMPİRİK TEDAVİ Kaspofungin, Vorikonazol AMPİRİK TEDAVİ Maertens et al 2005 Preemptif Tedavi Konsepti IFI sıklığı ve Gereksiz tedavi kullanmamak için GM ve mortalitede azalma 1980 1990 2000 CT eşliğinde karar 2010 - Hebart et al, Cordonnier et al Pagano et al
Grup A Grup B Antifungal kullanım Grup A (%57.1) vs Grup B (%36.7) p<0.0001 Kanıtlanmış fungal infeksiyon 100. gündeki IFI sıklığı ve sağkalım Her iki kol arasında istatistiksel fark YOK
Preemptif kolda fungal infeksiyon daha fazla İnfeksiyonlar, indüksiyonda daha fazla İndüksiyonda ampirik tedavi uygun olabilir Her iki kol arasında sağkalım farkı YOK Preemptif tedavi ile %35 tedavi maliyeti az Cordonnier C, et al. Clin Infect Dis 2009; 48: 1042-51
Electronic medical record system HEMA e-chart Preemptif tedavi Galaktomannan pozitifliğine dayalı Pagano L, et al.haematologica 2011; 96: 1366-70
Ampirik tedavi vs Preemptif Tedavi Ampirik Tedavi Erken tedavi Kötü klinik değerlendirme ve ölüm düşük olasılık Gereğinden fazla tedavi Maliyet fazlalığı Preemptif Tedavi Ampirik tedaviye göre 3-4 gün geç başlama Kötü klinik değerlendirmede ve ölüm yüksek olasılık Daha az gereksiz tedavi Kompleks lojistik destek
Ampirik tedavi vs Preemptif Tedavi Ampirik tedavi ECIL-1 rehberinde B-II seviyesinde önerilmiştir. Preemptif tedaviye ECIL rehberlerinde öneri getirilmemiştir. Uzamış nötropenide IFI riski yüksek Antifungal tedavi başlama standart kriteri yok Sonuçlar çalışmadan çalışmaya değişiyor Maertens J, et al. Bone Marrow Transplant 2011; 46: 709-11
Antifungal spektrum Ampirik Antifungal Seçiminde Amfoterisin B Vorikonazol Kaspofungin Etkili Faktörler Kandida Aspergillus +++ +++ +++ +++ +++ +++ Diğer Küf Mantarları +++ ++ - Aktivasyon tipi Maya Mantarları Küf Mantarları Amfoterisin B Vorikonazol Kaspofungin Fungisidal Fungustatik Fungisidal Fungisidal Fungisidal Fungustatik
Ampirik Antifungal Seçiminde Etkili Faktörler Klinik Deneyim Aspergillusa karşı etkinliği Aspergillus ve Mukor breakthrough Amfoterisin B Vorikonazol Kaspofungin İnfeksiyonun ağırlığı Triazol ya da Kandin ile profilaksi +++ +++ ++ Ampirik tedavi için, en etkin ve en geniş spektrumlu antifungal seçilmeli IFI şüphesinde, lipozomal Amfoterisin B başlanmalı _ + +
Freifeld AG, et al. Clin Infect Dis 2011; 52: e56-93
ECIL-3 Ampirik Antifungal Kullanım Rehberi Antifungal ajan Günlük doz Önerinin kalitesi CDC derecelendirmesi verinin gücü Etkinlik Güvenlik L-AmB 3 mg/kg A I I Kaspofungin 50 mg A I I ABCD 4 mg/kg B I I ABLC 5 mg/kg B I I İtrakonazol 200 mg IV B I I Vorikonazol 2 x 3 mg/kg B I I Mikafungin 100 mg B II II AmB deoksikolat 0.5-1 mg/kg B/D I I Flukonazol 400 mg IV C I I Maertens J, et al. Bone Marrow Transplantation 2011; 46: 709-18
Pediatrik Ampirik Antifungal Kullanım Rehberi Yüksek riskli hastada, 96 saat süresince, geniş spektrumlu a.b. tedavisine karşın ateş yanıtı alınamazsa, ampirik antifungal tedavi eklenir (C-I). Düşük riskli hastalar için de aynı yaklaşım geçerlidir (C-II). Uygun antifungal ajan L-AmB (A-I). ya da Kaspofungin (A-I) dir. Lehrbecher T, et al. J Clin Oncol 2012; 30: 4427-38
SONUÇ Günümüzde, IFI tanı testleri olmasına karşın, ampirik antifungal yaklaşım yüksek riskli hastalarda ilk yaklaşım seçeneği olarak devam etmektedir. Gereğinden fazla tedavi olasılığı olmasına karşın, çok erken dönemde tedaviye başlanılması nedeniyle en etkin tedavi yaklaşımıdır.
SONUÇ Ampirik tedavi seçiminde, rehberler doğrultusunda, yukarıda söz edilen ajanlardan biri seçilebilir. Fakat sporlu fungal ajanlara karşı profilakside olan bir olgu için, L-AmB ilk seçenek olabilir.