BÖLÜM AKCİĞER MALİGNİTELERİ

BÖLÜM 7 AKCİĞER MALİGNİTELERİ

Bronş Karsinomu ve Soliter Pulmoner Nodül Prof. Dr. Tuncay Göksel 24 Bronş Karsinomu ve Soliter Pulmoner Nodül AKCİĞER KANSERİ Epidemiyoloji Bu yüzyılın başında akciğer kanseri nadir bir hastalık iken şu an tüm dünyada en çok ölüme yol açan kanserdir. Dünyada tüm kanserlerin %12.7 sini, kanser ölümlerinin %18.2 sini akciğer kanseri oluşturmaktadır. Akciğer kanseri dünyada halen erkeklerde en sık görülen kanser tipi olup, erkeklerde tüm kanserlerin %16,5 ini oluşturmaktadır. Kadınlarda ise %8.5 lik oranla dördüncü en sık görülen kanser tipidir. Kanser Savaş Dairesine bağlı çalışan İzmir Kanser İzlem ve Denetim Merkezinin 2009 yılı verilerine göre akciğer kanseri ülkemizde toplamda ve erkeklerde en sık görülen kanser tipidir; kadınlarda ise 5. sıklıktadır. Erkeklerde tüm kanserlerin %25.7 sini, kadınlarda ise %4.8 ini oluşturur. Türk Toraks Derneğinin gerçekleştirdiği Türkiye nin akciğer kanseri haritası projesinde Türkiye de akciğer kanseri insidens hızı erkeklerde 74.2/100.000, kadınlarda ise 9.3/100.000 bulunmuştur. Her yıl Türkiye de 29.314 tane yeni akciğer kanseri olgusu ortaya çıktığı hesaplanmıştır. İnsidans hızı hem erkeklerde hem de kadınlarda yaş ilerledikçe artmaktadır. Türkiye de akciğer kanserine yakalanan hastaların yaş ortalaması 60 olup, %90.4 ü erkektir. Etiyolojik faktörler Sigara Bronş karsinomu ve sigara ilişkisi tüm kanserler ve nedenleri arasında en net şekilde belirlenmiş olanıdır. Akciğer kanserli olguların %90 ından fazlasında sigara öyküsü bulunmaktadır. Akciğer kanseri geliş- me riski ve şeklini sigara içme süresi, başlama yaşı, içilen sigara tipi ve günlük tüketilen sigara sayısı etkilemektedir. Sigara kullanım anamnezi paket-yıl olarak belirlenir ve özellikle 20 paket-yıl dan sonra rölatif risk belirgin olarak artış gösterir. Sigara içme süresi ve miktarı arttıkça risk katlanarak artmaktadır. Sigarayı bırakmak hiçbir zaman riski tamamen ortadan kaldırmamakla birlikte, riskin giderek azalmasını sağlamaktadır. Filtreli ya da düşük tar içeren light sigaraları içenlerde kanser riski azalmamaktadır. Bu tür duman ve nikotin miktarı azaltılmış sigaraları tüketen kişiler, daha sık ve daha derin sigara dumanını inhale ederek akciğerin periferik kısımlarının kanserojen maddelerle daha fazla temasına neden olurlar ve bunun sonucunda da adenokanser riski artmaktadır. Sigara yakıldığında tütünle birlikte kağıdın da yanma ürünleri inhale edilir. İçe çekme sırasında (ana duman) sıcaklık 950 o C ye kadar çıkar. Nefes aralarındaki beklemede ise daha düşük ısı (yan duman) 350 o C civarındadır. Sigara dumanında 4000 den fazla kimyasal ve partikül mevcuttur. 50-60 kadarı karsinojen olup maddelerin en önemlileri polisiklik aromatik hidrokarbonlar; nitrozaminler; radon, bizmut, polonyum, kadmiyum gibi radyoaktif maddeler ile krom, arsenik, civa, kurşun, nikel gibi ağır metallerdir. Endüstriyel ve çevresel maruziyet Bronş karsinomu etyolojisinde rol oynayan önemli bir mineral asbesttir. Gerek endüstriyel olarak (gemicilik, izolasyon, otomativ sanayi gibi) gerekse çevresel (tremolit içeren ak toprak ve zeolit) maruziyet sonucunda başta mezotelyoma olmak üzere akciğer ve GİS malignitelerine neden olur. Ak toprak adı verilen asbest içeren toprak yurdumuzun 207

7 AKCİĞER MALİGNİTELERİ 208 Akciğer ve bronş sisteminin ağrı siniri içermemesi ve ilk semptom olan öksürüğün sigara içen kişiler tarafından çoğunlukla hastalık belirtisi olarak deçeşitli bölgelerinde yer kabuğunun yüzeyinde bulunmakta olup, kırsal alanda sıva ve boya amacıyla kullanılmaktadır. Zeolit ise Kapodokya da peri bacalarında yer alan kanserojen bir mineraldir. Sigara içmeyen asbest işçisinde bronş karsinomu gelişme riski 10 kat artarken, sigara içimi sinerjitik etki yapar ve riski çok daha fazla arttırır. Silisyum maruziyeti ile ortaya çıkan silikozis gibi akciğer hastalıkları ve akciğer dokusunda fibrozis ile seyreden hastalıklar, skar dokusunun kanserojen etkisi nedeniyle kanser insidansını arttırır. Radyasyon maruziyeti önemli bir kanserojen nedendir. İki tip radyasyon maruziyeti söz konusudur. X ya da gama ışınlarına medikal tanı veya tedavi sırasında ya da atom bombası patlaması sonrasında gerçekleşen maruziyete düşük lineer enerji transferi adı verilir. Yüksek lineer enerji transferi şeklinde olan ikinci radyasyon maruziyeti ise uranyum madenlerinde ya da evlerde topraktan kaynaklan radon gazı ile gerçekleşir. Atmosferik hava kirliliği büyük şehirlerde önemli bir kanserojen kaynağıdır. Yanmış petrol ürünlerinden ortaya çıkan polisiklik aromatik hidrokarbonlar ile krom, arsenik, civa gibi ağır metalleri solumak akciğer kanserine yol açmaktadır. Ayrıca ev içi hava kirliliği kanserojen mekanizmada rol oynamaktadır. Bunlar ev içi sigara dumanı, yemek pişirme ya da ısınma sırasında ortaya çıkan duman, ev yapımında kullanılan materyallerden kaynaklanan kanserojenlerdir (asbestos ya da radon gazı gibi). Endüstriyel ortamlardaki iyi izole edilemeyen duman ve partiküller de (nikel, nikel bileşenleri, polisiklik aromatik hidrokarbonlar, krom, berilyum, kadmiyum ve formaldehid, ağır metalleri içerebilir) kanserojen kaynağıdır. Genetik yatkınlık Akciğer kanserli olguların %10 nun sigara içmeyen kişilerden oluşması, 20 paket yılı sigara içenlerin %10-15 inde akciğer kanseri gelişmesi genetik yatkınlığın söz konusu olabileceğini düşündüren nedenlerdendir. Birinci derece akrabalarında akciğer kanseri olan kişilerde sigara içmeseler de akciğer kanser riski en az 2 kat artmaktadır. Ancak bunun tamamen genetik faktörlere ilişkili olmayabileceği, aynı ortamın paylaşılmasının da önemli rol oynayacağı unutulmamalıdır. Beslenme alışkanlığı ve yaşam tarzı Antioksidandan zengin diyet oksidatif DNA hasarını engeller ve kansere karşı koruyucu etki sağlar. Antioksidanlar meyva ve sebzelerde bolca bulunur. Beslenmenin etkisi kesin aydınlatılamayan kompleks bir süreç olmakla birlikte, meyva ve sebzeden zengin beslenme tarzı olanlarda akciğer kanserinin daha az görüldüğünü gözlemleyen çalışmalar bulunmaktadır. Ama sigara tüketiliyorsa meyva sebzeden zengin beslenmek akciğer kanserinden korumada etkisiz kalmaktadır. Fiziksel olarak aktif yaşam tarzı olanlarda, sedenter yaşamı olanlara göre akciğer kanseri gelişme riski daha azdır. Karsinojenezis Kronik karsinojen maruziyeti bronş epitelinde ve genetik yapıda hasara neden olur. Hücreyi kanserleşmeye götüren hasarın temelinde hücre çoğalmasını kontrol eden genlerdeki değişiklik yatar. Mutasyon iki ana gen sınıfını hedef alır. Hücre çoğalmasını uyaran genler (onkogenler) ve tümör baskılayıcı genler. Tümör baskılayıcı genler DNA hasarı oluşmuş hücrelerin, programlı hücre ölümü olan apopitozis sürecine girmesini sağlar. Tümör baskılayıcı genlerde karsinojen maruziyeti sonucu oluşan mutasyon, bu genlerde fonksiyon kaybına neden olur. Tümör baskılayıcı genlerdeki fonksiyon kaybı baskılayıcı/uyaran gen dengesini bozar ve bu durum kritik onkogenlerin etkinliğinin iyice artmasına neden olur. Bunun sonucunda da kontrolsüz hücre çoğalması yani kanserojen süreç başlar. Tarama ve erken tanı Asemptomatik akciğer kanserli olguların erken evrede yakalanması amacıyla risk gruplarında tarama yapılmasına yönelik araştırmalarda akciğer grafisi ve veya balgam sitolojisi taramalarda ne yazık ki akciğer kanserine bağlı mortalite oranlarında azalma saptanmamıştır. Son yıllarda düşük doz spiral BT ile riskli grupların taranmasına yönelik çalışmalarda önemli gelişmeler olmuştur. 2011 yılında 50.000 üzerinde olgunun katıldığı çok büyük çalışmanın sonuçları yayınlanmış ve riskli gruplarda yılda bir yapılan düşük doz spiral BT ile mortalitenin ilk kez %20 oranında azaldığı gösterilmiştir. Bu çok önemli gelişme sonucunda ABD ve Kanada da riskli gruplarda yılda bir yapılan düşük doz spiral BT ulusal tarama programları içerisine alınmıştır. Ciddi bir maliyet gerektirmesi ve yanlış pozitiflik oranının yüksek olması bu yöntemin her ülkede önerilmesinin önünde ciddi bir engel oluşturmakta olup, başarı oranını arttıracak yeni yöntemlerle çalışmalar sürmektedir. Semptom ve bulgular

Tablo 1. Akciğer kanserli olgularda gözlenen semptomlar Semptomlar Görülme yüzdesi Öksürük 59.3 Halsizlik-iştahsızlık 46.4 Nefes darlığı 42.5 Göğüs ağrısı 35.1 Lokalize ağrı 26.8 Balgamda kan 24.6 Ateş 12.7 Ses kısıklığı 8.7 Nörolojik semptomlar 5.7 Balgam 3.4 Vena Cava Superior Sendromu 2.9 Horner sendromu 0.4 ğerlendirilmemesi, akciğer kanserli olgulara ileri evrelerde tanı konmasına neden olmaktadır. Semptomlar tümörün lokal büyümesine bağlı olabileceği gibi, metastatik hastalığa veya non-metastatik paraneoplastik sendromlara bağlı olabilir. Tablo-1 de akciğer kanseri olgularında ortaya çıkan semptomlar ve görülme sıklığı gösterilmiştir. Akciğer kanseri direkt yolla veya lenfatik yolla mediastene ulaşarak bu bölgedeki büyük damar ve sinirlere invazyon yaparak çeşitli klinik tablolara neden olur. Vena cava superior basısı sonucu üst ekstremite ve baş bölgesindeki venöz dönüş bozulur. Baş ve supraklaviküler bölgede şişlik, konjunktivalarda hiperemi, baş ağrısı, göğüs duvarında anormal venöz yapıların belirginleşmesi ile karakterize tablo Vena Cava Superior Sendromu olarak isimlendirilir. Akciğer en üst kısmında (cupula-apeks) yerleşen tümörler Pancoast tümörü olarak isimlendirilir. Bu tip tümörler hemen her zaman yumuşak dokulara ve bu bölgedeki sinirlere invazyon gösterir. Sempatik pleksus tutulumuna bağlı ipsilateral terleme kusuru, enoftalmi, pitozis ve myozis izlenir. Bu klinik tablo Claude-Bernard-Horner Sendromu olarak anılır. Brakial pleksus tutulumuna bağlı ulnar sinirin innerve ettiği alanlarda güç kaybı ve kas atrofisi gelişebilir. Pancoast yerleşimi gösteren tümörlerin büyük bölümü skuamöz tipte histopatolojik özellik gösterir. Mediasten tutulumu sonucunda frenik sinirde fonksiyon kaybı gelişerek tek taraflı diafragma felci gelişebilir. Radyolojik olarak tek taraflı diafragma yüksekliği izlenen bu olgularda frenik sinir tutuluşu skopik tetkik ile paradoksal diafragma hareketi izlenmesi ile tanımlanır. Bronş karsinomunda bazen pulmoner semptomlar silik olurken ekstra-pulmoner bulgular ön plana geçebilir. Akciğer kanserinde en sık metastaz izlenen organlar kemik, santral sinir sistemi, karaciğer, sürrenal bezler ve karşı akciğerdir. Şiddetli, lokalize kemik ağrıları kemik metastazını; epilepsi nöbeti, sürekli baş ağrısı, denge bozukluğu, lokalize güç kaybı gibi nörolojik belirtiler kranial metastazı düşündürmelidir. Karaciğer, sürrenal ve akciğer metastazları genellikle asemptomatiktir. Nadiren batında künt ağrı, bulantı ve hazımsızlık karaciğer ve sürrenal metastazlarında ortaya çıkabilir. Ekstra-pulmoner bulgular içinde non-metastatik paraneoplastik sendromlar da uyarıcı olabilir. 24 Bronş Karsinomu ve Soliter Pulmoner Nodül Tablo 2. Paraneoplastik sendromlar Sık Olanlar Nadir Olanlar Genel bulgular Anoreksi, kaşeksi, kilo kaybı Ateş, Endokardit İskelet sistemi bulguları Endokrin sistemi bulguları Çomak parmak, Hipertrofik pulmoner osteartropati Hiperkalsemi, Uygunsuz ADH sendromu, Ektopik ACTH üretimi Akromegali, Karsinoid sendrom, hipokalaemik alkaloz, Jinekomasti, Laktik asidoz, Hipofosfatomi, Hipoglisemi, Hipertiroidi, LH ve FSH yükselmesi Hematolojik bulgular Anemi, Polisitemi Amiloidoz, Lökoeritroblastik reaksiyon, Eozinofili, Trombositopeni Nörolojik bulgular Periferik nöropati, Serebellar dejenerasyon, Lambert-Eaton myastenik sendrom Mononöritis multipleks, Ensefalomyelit, Nekrotizan myelopati, Kanser-ilişkili retinopati Dermatolojik bulgular Akantozis nigrikans Hipertrikozis, Eritema multiforme, eritroderma, Eksfoliative dermatit, Prurit, Urtiker Konnektif doku bulguları Dermatomyozit Sistemik lupus eritematozis, Vaskulit Renal bulgular Glomerulonefrit, Nefrotik sendrom Koagulopati Venöz tromboembolizm Tromboflebit, Dissemine intravaskular koagulasyon 209

7 AKCİĞER MALİGNİTELERİ Bunlar direkt olarak tümörün kendisinin veya metastazının fiziksel etkisine bağlı olmaksızın, tümör hücrelerinden salınan bir takım maddeler ile ortaya çıkan klinik tablolardır. Akciğer kanserine bağlı gelişen paraneoplastik sendromlar Tablo 2 de özetlenmiştir. Bu klinik bulgular genellikle primer tümörün tedavisi ile gerileyebilir ve nüks durumlarında tekrarlayabilir. Tanısal yaklaşım Akciğer kanseri genelikle öncelikle akciğer grafisinde tespit edilir. Bulguları çok değişik olabilmekle birlikte en sık rastlanan bulgu kitle imajıdır. Kitle tümörün yerleşimine göre santral (hilus çevresi) veya periferik olabilir. Santral tümörler tipik olarak akciğer grafisinde hilus üzerine oturan perifere doğ- ru spiküler çıkıntıları olan homojen dansiteler olarak izlenir. Santral yerleşimli tümörler büyük havayollarına bası yaparak post-obstrüktif pnömonilere veya tam tıkayarak atelektazilere neden olabilirler. Skuamöz veya küçük hücreli tümörlerde santral yerleşim yaygındır. Periferik yerleşimi olan tümörler genelde adeno karsinom tipindedir. Şekil 1 de akciğer kanserli olgulara ait grafiler görülmektedir. Akciğer kanserlerinin yaklaşık %10-15 kadarında plevral effüzyon eşlik eder. İpsilateral veya kontrolateral sıvı toplanması metastaza bağlı olabileceği gibi pnömoniye, atelektaziye veya hipoproteinemiye bağlı olarak da gelişebilir. Akciğer grafisinde kitle lezyonu olan her hastada bilgisayarlı tomografi (BT) çekilmelidir. BT mediastinal lenf bezlerini, mediastinal invazyonu ve pulmoner nodülleri göstermesiyle hem evrele- A B Şekil 1. A. Sağ hiler kitleye bağlı sağ üst lob atelektazisi. B. Sol üst lobda düzgün sınırlı homojen kitle görünümü. Nekrotik tümör kitlesi 210 Şekil 2. Toraks BT de akciğer kanserine ilişkin görünümler.

24 Bronş Karsinomu ve Soliter Pulmoner Nodül Şekil 3. Bronkoskopi ile endobronşiyal tümör görünümleri. mede hem de histopatolojik örnekleme için hangi yöntemin kullanılması konusunda en önemli bilgiyi verir. Şekil 2 de akciğer kanserli olgulara toraks BT görüntüleri izlenmektedir. Radyolojik olarak akciğer kanseri düşünüldüğünde yapılması gereken histopatolojik olarak tanıyı koymaktır. Bunun için tümöre ulaşılması ve örnek alınması gerekir. Bu amaçla en sık kullanılan yöntem bronkoskopidir. Bronkoskopi fiberoptik/fleksibl cihazlarla genellikle sedasyon eşliğinde lokal anestezi ile burun ya da ağızdan uygulanabilir. Rijid bronkoskopi genel anestezi eşliğinde daha çok girişim amacıyla kullanılır. Bronş karsinomu olgularından santral yerleşen ve endobronşial komponenti bulunan olgularda tanı değeri %90 ın üzerindedir. Periferik yerleşen tümörlerde ise tanı oranı düşer. Bronkoskopide tümörler yüzeyi nekrotik veya ileri derecede vasküler, kanamalı endobronşial lezyonlar veya mukozal infiltrasyonlar şeklinde görülür. Direkt tümör görülmeden bronşa yapılan bası ya da submukozal tümörün yaptığı mukozal ödem indirekt tümör bulguları olarak adlandırılır (Şekil 3). Periferik tümörlerde BT ya da ultrason eşliğinde ince iğne aspirasyonu çok sık kullanılan etkili bir yöntemdir. Balgam sitolojisi etkinliği çok düşük bir tanı aracı olup ancak invaziv yöntemlerin kullanılamadığı ileri dönem tümörlerde gereksinim duyulabil- mektedir. Yukarıdaki yöntemlerle tanı koyulamayan olgularda video eşliğinde torakoskopik cerrahi ( VATS), torakotomi ya da mediastinoskopi gibi cerrahi uygulamalara ihtiyaç duyulabilir. Akciğer kanserinin histolojik tanıları Dünya Sağlık Örgütü tarafından 2004 de revize edilmiştir. Akciğer kanseri küçük hücreli dışı (KHDAK) ve küçük hücreli (KHAK) olarak ikiye ayrılır. KHDAK başlığı altında skuamöz hücreli, adenokanser, büyük hücreli ve adenoskuamöz hücreli tip yer alır. Son yıllara kadar KHDAK nin altgrupları arasında prognoz ve tedavi şekilleri açısından fark olmaması nedeniyle küçük biyopsi örneklerinde ayrım yapılmasa da olur şeklinde düşünülürdü. Son yıllarda yeni geliştirilen kemoterapi rejimlerine histolojik tiplere göre farklı yanıt alınması alt grup ayrımını zorunlu kılmaya başlamıştır. 2004 sınıflamasında 2011 yılında (adenokarsinom alt grup sınıflaması) ve 2015 yılında (immunohistokimya ve genetik testlerle ilişkili) değişiklikler yapılmıştır. Histolojik tipler arasında Türkiye de en sık rastlanan skuamöz hücreli karsinomdur. Adenokarsinom A.B.D, Kuzey Avrupa ülkelerinde ve Japonya da en sık saptanan tip olmasına rağmen ülkemizde ve gelişmekte olan ülkelerde 2. ya da 3 sıklıkta yer alır. Büyük hücreli karsinom oldukça nadir izlenen bir tiptir. Küçük hücreli karsinom nöroendokrin hücrelerden köken alır ve bu yönde diferansiyasyon gösterir. Diğer histolojik 211

7 AKCİĞER MALİGNİTELERİ Tablo 3. Türkiye de histolojik tiplerin dağılımı Histolojik tipler Yüzde (%) Skumöz hücreli 29,2 Adenokarsinom 16,9 Büyük hücreli 1,4 Adenoskuamoz 0,3 Alt tipi belirlenememiş KHDAK 23,3 Küçük hücreli 15,4 Sarkomatoid karsinom 0,3 212 Karsinoid tümör 0,5 Tükürük bezi tipindeki tümörler 0,1 Histolojik tip ayırımı yapılamış akciğer kanseri Radyolojik olarak akciğer kanseri (histolojik çalışma yapılmamış ya da sonuç alınmamış) vazyonu olup olmadığı büyük oranda anlaşılır. Süperior sulkus tümörlerinde (Pancoast tümörü) toraks duvarı invazyonu olup olmadığını göstermede toraks MR daha yardımcıdır. Onun dışında torasik evrelemede MR ın BT ye ek katkısı olmamaktadır. Mediastinal lenf bezi metastazı prognozu ve tedavi kararını belirleyen önemli faktörlerden biridir. Mediastinal lenf bezi metastazı varsa cerrahinin tek başına sağkalıma katkısı olmamaktadır. Her lenf bezi büyümesi lenf bezinde metastaz anlamına gelmemektedir. Mediastinal evrelemede kullanılan diğer çok önemli yöntem PET-BT adı verilen pozitron emisyon tomografisi ve toraks BT kombinasyonudur. Bu yöntemle lenf bezleri hem anatomik hem de metabolik olarak değerlendirilir. F-18 işaretli florodeoksiglükoz (FDG) farmakositiğinin tümör hücrelerindeki aktivitesi ölçülür. PET-BT de FDG aktivitesinin pozitif olmasının lenf bezlerindeki metastazı gösterme ihtimali (duyarlılık) %83, metastazı ekarte etme ihtimali (özgüllük) %92 dır. Mediastinal lenf bezlerinden histolojik doğrulama için en etkili yöntem mediastinoskopidir.son yıllarda geliştirilen daha az invaziv yöntem olan endobronşiyal ultrasonografi, lenf bezi örneklenmesinde mediastinoskopinin yerini almaya başlamıştır. Uzak metastaz taramada en etkili yöntem PET-BT dir (Şekil 4). PET-BT akciğer kanserinin en sık metastaz yaptığı bölgeler olan kemik, karaciğer, sürrenal ve karşı akciğerdeki metastaz alanlarını göstermede çok başarılıdır. Diğer sık metastaz alanı olan beyini değerlendirmede PET- BT yetersizdir. Beyin metastazları en iyi kraniyal MRG ile değerlendirilir. Akciğer kanserinin evrelendirmesi için TNM sistemi kullanılır. TNM sisteminin mevcut hali (7.sınıflama) Tablo 4 de; 2017 de yürürlüğe girmetürlere göre daha agresif seyreder, tümör hücre sayısı hızla ikiye katlanır ve bu nedenle de erken dönemde metastazlara yol açar. KHAK prognoz, evrelendirme özellikleri ve tedavi yaklaşımı açısından KHDAK den farklılık gösterir. Ana histolojik grupların Türkiye de yaygınlığı Tablo 3 de verilmiştir. Bu histopatolojik tipler dışında nöroendokrin differansiyasyon gösteren karsinoid tümörler de nadir olarak izlenir. Daha çok santral olarak yerleşen ve polip benzeri bir yapı ile bronşa tutunan, vaskülaritesi fazla tümörlerdir. Seratonin salgılayarak ani başlayan hipertansiyon, flushing, terleme, diyare ile izlenen karsinoid sendroma da neden olabilirler. Akciğer kanserinde 3 önemli prognostik faktör vardır; Hücre tipi (KHDAK ya da KHAK ve KHDAK nın alt grupları), yönlendiri tümör mutasyonlarının varlığı, evre ve performans durumu. Performans durumu hastanın yaşından, ek hastalıklarından ve vücudun fiziksel durumundan etkilenir. Hastanın perfomans durumu bazı özel skalalar tarafından gruplandırılır. Bu 4 prognostik faktör tanı ve tedavi planlanırken her aşamada dikkatle irdelenmelidir. Evreleme Evreleme hastalığın yaygınlığını ortaya koyma yaklaşımıdır. Hastalığın lokal yayılımını en iyi gösteren yöntem toraks BT dir. Toraks BT de tümörün toraks duvarına ya da mediastane in- 2,3 10,3 Şekil 4. PET BT de hipermetabolik kitle ve sağ alt paratrakeal LAP görünümü.

Tablo 4. Yürürlükte olan 7. TNM sınıflaması T: Primer tümör Tx: Primer tümör değerlendirilemedi, ya da balgam sitolojisinde veya bronsiyal lavajda malign hücreler tespit edildi ancak görüntüleme yöntemleriyle veya bronkoskopiyle gösterilemedi. T0: Primer tümöre ait bir bulgu yok. T1: Tümörün en büyük çapı 3 cm veya daha küçük, akciğer veya visseral plevrayla çevrilmiş, bronkoskopide lober bronştan daha proksimale ulaşmamış (ana bronşta tümör yok). T1a: Tümörün en büyük çapı 2 cm veya daha küçük. T1b: Tümörün en büyük çapı 2 cm den daha büyük, ancak 3 cm den daha büyük değil T2: Tümörün en büyük çapı 3 cm den büyük fakat 7 cm den daha büyük değil; veya tümör aşağıdaki durumlardan birine sahip Karinadan 2 cm veya daha uzak noktada ana bronş tutulmuş. Visseral plevra invazyonu var. Hiler bölgeye ulaşan ancak tüm akciğeri kapsamayan atelektazi veya obstrüktif pnömoni. T2a: Tümörün en büyük çapı 3 cm den daha büyük fakat 5 cm den değil. T2b: Tümörün en büyük çapı 5 cm den daha büyük fakat 7 cm den değil. T3: Tümörün çapı 7 cm den büyük veya aşağıdaki aşağıdaki durumlardan birine sahip. Göğüs duvarı (superior sulkus tümörleri dahil), diyafragma, frenik sinir, mediastinal plevra, parietal perikard invazyonu. Tümör ana bronşta karinayı tutmadan 2 cm den daha yakın mesafede. Akciğerin tamamını kapsayan atelektazi veya obstrüktif pnömoni. Tümörle aynı lobta satellit nodül. T4: Aşağıdaki yapıları invaze eden herhangi bir büyüklükteki tümör. Mediasten, kalp, büyük damarlar, trakea, rekürren laringeal sinir, özefagus, vertebra gövdesi, karina. Primer tümörle aynı akciğerde fakat ayrı lobta satellit nodül. 24 Bronş Karsinomu ve Soliter Pulmoner Nodül N: Bölgesel lenf nodları NX: Bölgesel lenf nodları değerlendirilemiyor. N0: Bölgesel lenf nodu metastazı yok. N1: İpsilateral peribronşial ve/veya ipsilateral hiler ve intrapulmoner lenf nodlarında metastaz. N2: İpsilateral mediastinal ve/veya subkarinal lenf nodlarında metastaz. N3: Kontrlateral mediastinal ve/veya hiler, ipsilateral yada kontrlateral skalen veya supraklaviküler lenf nodlarında metastaz. M: Uzak metastaz M0: Uzak metastaz yok. M1: Uzak metastaz var. M1a: Kontrlateral akciğerde metastatik nodül; malign plevral veya perikardial effüzyon veya plevrada tümör nodülleri. M1b: Uzak organ metastazı. Evre Grupları Gizli karsinom TX N0 M0 Evre 0 Tis N0 M0 Evre IA T1a,1b N0 M0 Evre IB T2a N0 M0 Evre IIA T1a,1b N1 M0 T2a N1 M0 T2b N0 M0 Evre IIB T2b N1 M0 T3 N0 M0 Evre IIIA T1a,1b, T2a,2b N2 M0 T3 N1, N2 M0 T4 N0, N1 M0 Evre IIIB T4 N2 M0 Herhangi bir T N3 M0 Evre IV Herhangi bir T Herhangi bir N M1 213

7 AKCİĞER MALİGNİTELERİ Tablo 5. 2017 de yürürlüğe girmesi beklenen 8. TNM sınıflaması önerisi T: Primer tümör Tx: Primer tümör değerlendirilemedi, ya da balgam sitolojisinde veya bronşiyal lavajda malign hücreler tespit edildi ancak görüntüleme yöntemleriyle veya bronkoskopiyle gösterilemedi. T0: Primer tümöre ait bir bulgu yok. T1: Tümörün en büyük çapı 3 cm veya daha küçük, akciğer veya visseral plevrayla çevrilmiş, bronkoskopide lober bronştan daha proksimale ulaşmamış (ana bronşta tümör yok). T1a: Tümörün en büyük çapı 1 cm veya daha küçük. T1b: Tümörün en büyük çapı 1 cm den daha büyük, ancak 2 cm den daha büyük değil. T1b: Tümörün en büyük çapı 2 cm den daha büyük, ancak 3 cm den daha büyük değil. T2: Tümörün en büyük çapı 3 cm den büyük fakat 5 cm den daha büyük değil; veya tümör aşağıdaki durumlardan birine sahip Karina invazyonu olmadan ana bronş tutulmuş Visseral plevra invazyonu var Lobar ya da total, atelektazi veya obstrüktif pnömoni var T2a: Tümörün en büyük çapı 3 cm den daha büyük, ancak 4 cm den daha büyük değil T2b: Tümörün en büyük çapı 4 cm den daha büyük, ancak 5 cm den daha büyük değil T3: Tümörün en büyük çapı 5 cm den daha büyük, ancak 7 cm den daha büyük değil veya aşağıdaki durumlardan birine sahip. Göğüs duvarı (superior sulkus tümörleri dahil), frenik sinir, parietal perikard invazyonu. Tümörle aynı lobta satellit nodül. T4: Tümörün en büyük çapı 7 cm den daha büyük veya aşağıdaki durumlardan birine sahip. Mediasten, kalp, büyük damarlar, trakea, rekürren laringeal sinir, özefagus, vertebra gövdesi, karina, diafragma invazyonu. Primer tümörle aynı akciğerde fakat ayrı lobta satellit nodül. N: Bölgesel lenf nodları NX: Bölgesel lenf nodları değerlendirilemiyor. N0: Bölgesel lenf nodu metastazı yok. N1: Ipsilateral peribronsial ve/veya ipsilateral hiler ve intrapulmoner lenf nodlarında metastaz. N2: Ipsilateral mediastinal ve/veya subkarinal lenf nodlarında metastaz. N3: Kontrlateral mediastinal ve/veya hiler, ipsilateral yada kontrlateral skalen veya supraklaviküler lenf nodlarında metastaz. Patolojik bölgesel lenf bezi metastazı pn1: Ipsilateral peribronşial ve/veya ipsilateral hiler ve intrapulmoner lenf nodlarında metastaz. pn1a: Tek N1 lenf bezi metastazı. pn1b: Multipl N1 lenf bezi metastazı. pn2: Ipsilateral mediastinal ve/veya subkarinal lenf nodlarında metastaz. pn2a1: Tek N2 lenf bezi metastazı, pn1 lenf bezi metastazı olmadan (skip metastaz). pn2a2: Tek N2 lenf bezi metastazı, pn1 lenf bezi metastazı ile birlikte. pn2b: Multipl N2 lenf bezi metastazı. M: Uzak metastaz. M0: Uzak metastaz yok. M1: Uzak metastaz var. M1a: Kontrlateral akciğerde metastatik nodül; malign plevral veya perikardial efüzyon veya plevrada tümör nodülleri. M1b: Tek bir organda tek metastazı. M1c: Tek bir organda multipl metastaz ya da multipl organda multipl metastaz. 214 Evre Grupları N0 N1 N2 N3 M1a veya herhangi N M1b veya herhangi N M1c veya herhangi N T1a IA1 IIB IIIA IIIB IVA IVA IVB T1b IA2 IIB IIIA IIIB IVA IVA IVB T1c IA3 IIB IIIA IIIB IVA IVA IVB T2a IB IIB IIIA IIIB IVA IVA IVB T2b IIA IIB IIIA IIIB IVA IVA IVB T3 IIB IIIA IIIB IIIC IVA IVA IVB T4 IIIA IIIA IIIB IIIC IVA IVA IVB

si beklenen 8.TNM sınıflaması önerisi Tablo 5 de görülmektedir. TNM sisteminin hem KHDAK hem de KHAK de kullanılması önerilmektedir. Ancak KHAK hızlı ikiye katlanma süresi nedeniyle tanı anında %60-80 oranında metastaz yapmış olarak bulunur. Bu nedenle cerrahi tedavinin yeri yok denecek kadar kısıtlıdır. Bu olgularda ana tedaviyi iyi yanıt vermesi nedeniyle kemoterapi oluşturur. Metastazı olmayan lokal olgularda kemoterapiye radyoterapi eklenmesi prognoza çok önemli katkı sağlamaktadır. KHAK de evrelemenin amacı bir nevi kemoterapiye radyoterapi eklenip eklenemeyeceğini belirlemek olmaktadır. Bu nedenlerden dolayı KHAK de ayrıntılı bir TNM evrelemesi yapmadan sınırlı hastalık (Evre I-III) veya yaygın hastalık (Evre IV) olarak şematize edilen ikili evreleme sistemi de kullanılmaktadır. Tümörün evresi histolojik tiple beraber prognoz üzerine en etkili faktördür. Tedavi KHDAK da tedavi Akciğer kanserinde 4 ana tedavi yöntemi söz konusudur. Cerrahi ve radyoterapi lokal etki, kemoterapi ve yönlendirici mutasyonlara yönelik hedefe yönelik tedaviler ise sistemik etki sağlar. Cerrahi tedavi akciğerin rezeksiyon cerrahisidir ve standart rezeksiyon lobektomi ve pnömonektomidir. Solunum rezervi kısıtlı Evre I olgularda segmentektomi de yapılabilmektedir. Akciğer kanserli hastaların büyük çoğunluğu sigara içen hastalar olması dolayısı ile başta KOAH olmak üzere koroner damar hastalığı gibi birçok ek hastalık bulunmaktadır. Bu nedenle pre-operatif olarak hastalar solunum fonksiyon testleri ve kardiyolojik yönden çok iyi incelenmelidir. Solunum fonksiyon testlerinde FEV1 değeri 2000 ml nin üzerinde olan olgular pnömonektomi, 1500 ml nin üzerinde olan olgular ise lobektomi için yeterli solunum rezervine sahip oldukları kabul edilir. Klinik olarak evre I ve II olgular, eğer eşlik eden hastalıklar yönünden kontrendikasyon yoksa cerrahiye verilir. Evre II olgularda cerrahi sonrası, tedaviye kemoterapi (adjuvan uygulama) eklenir. Evre IIIA karışık bir gruptur. T3N1M0 olgularda önerilen tedavi cerrahi ve arkasından adjuvan kemoterapidir. Mediastinal lenf bezi metastazı (N2) olan Evre IIIA olgularda standart tedavi eş zamanlı kemoterapi ve radyoterapi uygulamasıdır. Diğer bir yaklaşım ise pre-operatif (neo-adjuvan) 2-3 kür kemoterapi (ya da eş zamanlı kemoterapi radyoterapi) uygulanması sonrası olguların tekrar değerlendirilmesidir. Bu olgularda mediastinal lenf bezlerindeki tümör tamamen geçerse operasyon uygulaması bir seçenek oluşturmaktadır. T4N0-1 M0 Evre IIIA olgularda standart yaklaşım radyoterapi ve kemoterapinin birlikte uygulanmasıdır. Evre IIIB KHDAK olgularda da standart yaklaşım radyoterapi ve kemoterapinin birlikte uygulanmasıdır. Evre IV KHDAK olguları inoperabl ve küratif tedavi şansı olmayan hastalardır. Evre IV olgularda tedavinin amacı sağkalımı uzatmak ve semptomların palyasyonunu sağlamaktır. Genel durumu iyi olan olgularda kemoterapi tek tedavi seçeneğidir. Performans durumu iyi olmayan olgularda sadece semptomların palyasyonu hedeflenir. En önemli palyasyon gerektiren tablolardan biri beyin metastazıdır ve hastanın yaşam kalitesini önemli derecede bozar. Bu olgulara palyatif kranial radyoterapi ve anti-ödem tedavi ile birlikte uygulanır. Kan beyin bariyerini geçmemesi nedeniyle bu olgularda kemoterapinin yararı yetersizdir. Kemik metastazı olan olgularda şiddetli ağrı ya da fraktür riski yüksek olduğu için metastaza yönelik palyatif radyoterapi uygulanır. Şiddetli ağrısı olan olgularda ayrıca etkili analjezik tedavi uygulanması gerekir. Basamak tedavisi adı verilen yöntemle parasetamol ya da non-steroid antienflamatuvar ilaçlarla başlayan tedaviye ihtiyaca göre önce zayıf etkili sonra da kuvvetli narkotik analjezikler eklenir. Ana bronşlarda daralmaya neden olan tümörlerde eksternal ve/veya endoskopik radyoterapi ( brakiterapi) önemli bir tedavi seçeneğidir. Bu olgularda diğer palyatif tedavi seçenekleri; endobronşiyal tümörün LASER, elektrokoter, argon koter ya da kriyoterapi ile elimine edilerek ya da küçültülerek pasajın açılmasıdır. Bronşa dıştan bası olan olgularda stent takılması zaman zaman gereksinim duyulan bir yöntemdir. Semptomatik malign plevral sıvısı olan olgularda sıvı boşaltılmalıdır; inatçı sıvılarda plevral boşluğa dren yerleştirerek boşaltmak gerekebilir. Bu olgularda sıvı tamamen boşaldıktan sonra, kimyasal inflamasyon yaratarak plevral boşluğu ortadan kaldırmak amacıyla intraplevral ajan uygulamak gerekebilir. Plöredez adı verilen bu işlem için en çok steril talk kullanılır. KHDAK de hangi evrede olursa olsun kemoterapi uygulanacaksa platin (cisplatin veya carboplatin) içeren kombinasyon tedavileri uygulanır. Bu ikili kombinasyon tedavilerinde bir platin ajanla beraber vinorelbin, gemsitabin, dosetaksel ya da paklitaksel ilaçlarından biri kullanılır. Skuamöz hücreli olmayan KHDAK ler de platin pemetrexed daha etkili bir tedavi seçeneği oluşturmaktadır. Son yıllarda üzerinde en çok çalışılan konu tümöral hücrelerin kontrolsüz çoğalmasına neden olan genetik mutasyonların saptanması ve bu 24 Bronş Karsinomu ve Soliter Pulmoner Nodül 215

7 AKCİĞER MALİGNİTELERİ 216 hedeflere yönelik yeni ilaçların gelişitirilmesidir. Şimdiye kadar EGFR ve ALK mutasyonuna yönelik etkili ilaçlar tanımlanmış ve rutin kullanıma girmiştir. Pek çok genetik mutasyonun söz konusu olduğu kanser patolojisinde, tüm muatsyonları tanımlamak ve bunlara yönelik ilaç geliştirmek şu an için en önemli iki araştırma konusundan biridir. Diğeri ise kansere yönelik immunoterapi yöntemlerinin geliştirilmesidir. KHAK da tedavi KHAK olguları uzak metastazın sıklığı ve erken dönemlerde ortaya çıkması nedeni ile genellikle sistemik bir hastalık olarak kabul edilir. Genellikle soliter pulmoner nodül şeklinde izlenen ve preoperatif tanı konamayan hastalar ile çok erken evrede (IA) olgular opere edilir ve bu olgularda cerrahi tedaviden yarar sağlar. Ancak arkasından mutlaka kemoterapi ve radyoterapi (torakal ve koruyucu kraniyal radyoterapi) uygulanmalıdır. Diğer sınırlı hastalık (Evre I-III) düzeyindeki olgularda kemoterapiye radyoterapinin eklenmesi başarıyı arttırır. Performansı iyi olan olgularda kemoterapi ve radyoterapinin eş zamanlı uygulanması tercih edilir. Yaygın hastalıkta (Evre IV) tek tedavi seçeneği kemoterapidir. Kemoterapinin etkisi KHDAK na göre belirgin yüksektir. Standart kemoterapi seçeneği sınırlı hastalıkta da yaygın hastalıkta da platin (cisplatin ya da carboplatin) ve etoposidden oluşan kombinasyon rejimidir. Hem sınırlı hem de yaygın hastalık düzeyindeki olgularda tam yanıt alınması durumunda, gizli beyin metastazı riskinin yüksek olması nedeniyle koruyucu kraniyal radyoterapi uygulanır. Metastazlara bağlı yakınması olan olgularda KHDAK bölümünde bahsedilen palyatif yaklaşımlar uygulanır. SOLİTER PULMONER NODÜL Atelektazi ve lenfadenopati olmaksızın 3 cm den küçük, normal akciğer parankimi ve/veya visseral plevrayla çevrili nodül soliter pulmoner nodül (SPN) olarak adlandırılır. Üç santimetreden büyük lezyonlar ise kitle lezyonu olarak tanımlanır. SPN malign, enfeksiyöz, enflamatuvar, vasküler, travmatik, konjenital kaynaklı olabilir. Olguların % 35 inde neden primer akciğer kanseri, % 23 ünde soliter metastaz gibi malign bir patolojidir. Sigara öyküsü, ileri yaş, altta yatan bir neoplastik hastalık malignite olasılığını artırır. Soliter pulmoner nodül saptanan hastalarda ilk yapılması gereken uygulama, eski filmlerin gözden geçirilmesidir. Eğer lezyon en az 2 yıllık bir stabilite gösteriyorsa ya da ikiye katlanma zamanı 1 aydan daha kısa ise benign kabul edilir. Akciğer radyografisinde benign kalsifikasyon paternleri olan santral, diffüz, laminer, patlamış mısır tarzında olan kalsifikasyonlar varsa nispeten maligniteden uzaklaşılır. Tipik santral ya da diffüz kalsifikasyon, lezyonun benign olması konusunda güvenilir bulgular olmakla birlikte, kuşkuda kalınan olgularda ileri inceleme yapılmalıdır. SPN saptanan tüm olgularda kontrastlı toraks BT çekilmelidir. Lezyonun yüksek kontrast tutması malignite açısından uyarıcıdır. PET in soliter pulmoner nodülde tanısal duyarlılığı %96,8, özgüllüğü %77,8 dir. Bununla birlikte, 1 cm nin altındaki lezyonlarda, karsinoid tümörde, bronkoalveolar karsinomda PET in yararı düşüktür. Ayrıca tüberküloz, histoplazmozis ve romatoid nodül gibi enfeksiyöz ve enflamatuvar lezyonlarda yanlış pozitif sonuçlar olabilmektedir. Bir santimetreden büyük lezyonu olan ve görüntüleme yöntemlerine göre benign özelliklere sahip olmayan ve malignite açısından yüksek riskli kişiler tanı ve tedavi amacıyla direkt cerrahiye verilebilir. Kaynaklar 1. Kanser Daire Başkanlığı; http://www.kanser.gov.tr 2. Türk Toraks Derneği / Akciğer ve Plevra Maligniteleri Çalışma Grubu. Akkoçlu A, Savaş İ, Göksel T, Yılmaz U (Editörler). Akciğer Kanseri Tanı ve Tedavi Rehberi. Toraks Dergisi 2006; 7 (Ek2). 3. Spiro SG, Huber RM, Janes SM (Editörler). Thoracic Malignancies, European Respiratory Monograph 2009. 4. Rami-Porta R, Crowley JJ, Goldstraw P. The revised TNM staging system for lung cancer. Ann Thorac Cardiovasc Surg 2009;15:4-9 5. ACCP. Evidenced-based clinical practice guidelines (2nd edition). Chest 2013; 143(5)(Suppl). 6. NCCN. Clinical practice guidelines in oncology, 2015. 7. Rami-Porta R, Bolejack V, Crowley J. The IASLC Lung Cancer Staging Project. Proposals for the Revisions of the T Descriptors in the Forthcoming Eighth Edition of the TNM Classification for Lung Cancer. J Thorac Oncol. 2015;10: 990 1003 8. Asamura H, Chansky K, Crowley J. The laslclung- CancerStagingProject: Proposals for the Revision of the N Descriptors in the Forthcoming Eighth Edition Of thetnm Classification for Lung Cancer. J Thorac Oncol. 2015; September 3, Publish Ahead of Print DOI: 10.1097/JTO.0000000000000678 9. Eberhardt WEE, Mitchell A, Crowley J. The IASLC Lung Cancer Staging Project: Proposals for the Revision of the M Descriptors in the Forthcoming Eighth Edition of the TNM Classification of Lung Cancer. J Thorac Oncol. 2015; September 3, Publish Ahead of Print, DOI: 10.1097/JTO.0000000000000673 10. Travis WD, Brambilla E, Nicholson AG. The 2015 World Health Organization Classification Of Lung Tumors: Impact Of Genetic, Clinical And Radiologic Advances Since The 2004 Classification. J Thorac Oncol. 2015; August 27, Publish Ahead of Print.