İlaç Temel Araştırma Merkezi (İTAM) Projesi Toplantısı Çevrimsel Araştırma ve Hedefe Yönelik Tedaviler 19 Eylül 2013 ALPER MAHREBEL
2 Tarihçe Kuruluş yılı 1992 Almanya ve İsviçre den bitmiş ürün ithalatı Türkiye de üretim yılı 2007 1500 ün üzerinde çalışan
BASEL CELTIS NEXTPHARMA NVUS LGUS NEUTEC-SLID NEUTEC-CEF NEUTEC-STERID NEUTEC-LİKİT NEUTEC R & D NEUTEC CHEM BASEL EURPE ŞİRKET YAPISI NEUTEC GRUP PAZARLAMA ÜRETİM R & D İHRACAT 3
4
5 35 farklı aktif madde içeren ürün: seltamivir Asetilsistein Kalsiyum + Vit D3 Rosuvastatin kalsiyum Deksketoprofen trometamol Pioglitazon Essitalopram okzalat Levofloksasin Memantin Metformin lanzapin Sefaklor Sefprozil İmatinib Sefpodoksim Proksetil Sefdinir Eplerenon Risedronat sodyum Ezetimib Rabeprazol sodyum Desloratadin Montelukast Levosetirizin Alfa lipoik asit Akarboz
6 İHRACAT Hollanda Irak Suriye Ürdün Hong Kong Vietnam Tayland Filipinler
eutec Solid 7
eutec Solid 8
9 eutec CEF 2009 yılında T.C. Sağlık Bakanlığı GMP 2012 yılında Hollanda otoritesinden onay Farmasötik formlar Efervesan tablet Tablet Kaplı tablet Saşe Kapsül Kuru toz dolum
eutec CEF 10
11 eutec STERID 2011 yılında kuruldu Farmasötik formlar DPI MDI Aerosol Nazal sprey Nebulizer
12 0
13 Yürütülmekte olan faz çalışmaları Hipertansiyon hastalarında 2,5 mg ve 5 mg S-amlodipin'in etkinliğinin ve güvenliliğinin araştırıldığı lokal,açık etiketli Faz IV çalışma İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi Tıbbi Farmakoloji A.D. Sefpodoksim/Klavulanik asit film tablet ve Seftibüten/Klavulanik asit film tabletin idrar yolu enfeksiyonları tedavisindeki etkinliklerinin karşılaştırılması Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi İbn-i Sina Hastanesi Kronik bstrüktif Akciğer Hastalığı (KAH) olan hastalarda ultra uzun süreli bronkodilatatör karmoterolün yeni formülasyonunun etkinliliği ve güvenliliğinin sınanması Yedikule Göğüs Hastalıkları ve Göğüs Cerrahisi Eğitim ve Araştırma Hastanesi
14 Temel araştırmalar Preklinik Klinik araştırmalar (Faz I-II-III) Ruhsat Faz IV çalışmaları İn- vitro izleme Moleküler biyoloji çalışmaları Moleküler keşif ve karakterizasyon Yaklaşık 10000 bileşik Laboratuvar ve hayvan deneyleri <250 bileşik Faz I 20-100 sağlıklı gönüllü Faz II 100-500 hasta; güvenlik ve dozlama Faz III 1000-10000 hasta; etkinlik, advers olaylar <5 bileşik
15 Temel araştırmalar Preklinik Klinik araştırmalar (Faz I-II-III) Ruhsat Faz IV çalışmaları Biyoeşdeğerlik çalışmalar Biyoyararlanım çalışmaları
16 Yürütülmekte olan faz çalışmalarından bazıları Hipertansiyon hastalarında 2,5 mg ve 5 mg S-amlodipin'in etkinliğinin ve güvenliliğinin araştırıldığı lokal,açık etiketli Faz IV çalışma İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi Tıbbi Farmakoloji A.D. Sefpodoksim/Klavulanik asit film tablet ve Seftibüten/Klavulanik asit film tabletin idrar yolu enfeksiyonları tedavisindeki etkinliklerinin karşılaştırılması Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi İbn-i Sina Hastanesi Kronik bstrüktif Akciğer Hastalığı (KAH) olan hastalarda ultra uzun süreli bronkodilatatör karmoterolün yeni formülasyonunun etkinliliği ve güvenliliğinin sınanması Yedikule Göğüs Hastalıkları ve Göğüs Cerrahisi Eğitim ve Araştırma Hastanesi
İlaç ve ilaç dizaynı 17 İlaç molekülleri biyolojik hedeflere (protein, reseptör, enzim, hücre ) bağlanarak aktive edici (agonist) veya inhibe edici (antagonist) etki gösterirler
İlaç ve ilaç dizaynı 18 İlaç dizaynı yaklaşımı da biyolojik hedef temeline dayanmaktadır İlaç dizaynının önemli bir parçası ufak moleküllerin bağlanacağı hedef proteini tahmin etmektir (bağlanma, farmakofor, QSAR ) Farmakofor: Bir ilaç molekülünde biyolojik etkiden sorumlu olduğu düşünülen ve hedef bölge ile en iyi şekilde etkileşerek biyolojik cevabı başlatmak için gerekli özelliklere sahip olan grup
Molekül Modelleme 19 Molekül modelleme yöntemleri ve bilgisayar destekli kimya vasıtasıyla ilaçların ve organizmada etkileştiği yapıların üç boyutlu yapıları ve fizikokimyasal özellikleri tanımlanarak veri tabanı oluşturulur Üç boyutlu ilaç-biyolojik hedef etkileşmesi yöntemler: Farmakofor Yapı bazlı dizayn QSAR 3D QSAR CoMFA (Comparative Molecular Field Analysis)
Sanal görüntüleme Kemoinformatik Yapı temelli Bağlanma Ligand temelli QSAR, benzerlik araştırması Farmakofor temelli Bilgi temelli Kimyasal-Biyolojik veri tabanı 20
Ligand temelli- QSAR Kantitatif yapı-aktivite ilişkisi Deneysel verilere dayanmaktadır (biyolojik aktivite, çözünürlük, toksisite, permeabilite, ) 21
PC2 QSAR temelli 3D etkileşim enerjileri(grid, CoMFA...) Yapısal model Moleküler etkileşim alanı (GRID) PCA ve PLS modeli 004 003 002 001 Score Plot 000 1 0.8 0.6 0.4 0.2 0-1 -0.5-0.2 0 0.5 1-0.4-0.6-0.8-1 PC1 22 DRY N1 H2
e novo dizayn Protein-ligand kompleksi 23
e novo dizayn Temel yapı ayrıştırılır 24
e novo dizayn fizikokimyasal özellikler Hidrofobik H-bağı verme H-bağı alma hidrofobik tanımlama H-verme özelliği H-alma özelliği 25
e novo dizayn Yeni yapı ekleme 26
e novo dizayn Ör. HIV proteaz molekülü N S N H H Query Scaffold Definition A N S N A A A H H Scaffold Hopping N H P Synthetic Feasibiltiy N H P New Compound Building A N A H P A A Bergmann R. et al., j. med. Chem. 2007. 50(11): 2708-2717 27
De novo dizayn 28
29
30
31
32
33
34
Molekül için uygun radioligand testleri 35
36 TEŞEKKÜRLER