Prof.Dr. Hamdi R. Memişoğlu Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi Dermatoloji A.B.D.
Son yıllarda kriyoterapi alanında birçok gelişmeler gözlenmektedir. Bir dermatolojik cerrahi yöntem olarak, deri kanserleri, aktinik keratoz ve lentigo maligna gibi lezyonlarda %90 ların üzerinde kür oranı sağlanması kozmetik sonuçların iyi olması, ucuz ve kolay uygulanabilirliğinin yanısıra birçok lezyonun bu yöntemle tedavi edilebilmesi, tedavi için yaş sınırı gözetmemesi, kriyoterapinin çekiciliğini arttırmaktadır. Günümüzde ultrason ile tümör derinliklerinin ölçülebilmesi, ısı monitör sistemlerinin kullanılmasının yanı sıra belkide pek yakın gelecekte helyum kriyoterapi sistemlerinin kullanıma girmesi ile kriyoterapi dermatolojide çok daha yaygın kullanılan bir tedavi aracı olacaktır. Yine son zamanlarda gelişme gösteren güneşe bağlı hasar görmüş deride kryopeel uygulaması, kimyasal peeling yöntemine bir alternatif oluşturmaktadır.
2500 yıl önce Mısırlılar yaralanmalarda ve enflamasyonların tedavisinde soğuk uygulamasını başarı ile kullanmışlardır. Hippocrates (M.Ö. 460-370) travmatik ağrıların yanı sıra kemik kökenli ağrıların azaltılmasında da soğuğun etkisinden söz etmiştir. 1661 yılında Thomas Bartholinus un kar ve buzun tıbbi amaçlı kullanımını ilk kez tartıştığı görülmektedir. Bir Fransız askeri cerrah olan Baron Dominique-jean Larrey (1766-1842) amputasyonlar sırasında ekstremiteye kar uygulaması ile çok daha az ağrı hissedildiğini ve kanama olmadığını gözlemiştir.
1885 yılında ise Carl Gerhardt deri tüberkülozunun tedavisinde ilk kez soğuk tedavisini kullanmıştır. 1895 yılında Linde nin likid hava ve nitrojeni ticari amaçlı üretmesi ile modern kriyoterapiye bir adım daha atılmıştır 1899 yılında Newyork lu bir dermatolog olan White pamuk uçlu aplikatörü likefiye hava içine batırarak verruka, nevüs, prekanseröz lezyonlar ve bazı cilt kanserlerini başarı ile tedavi etmiştir. 1905 yılına gelindiğinde ise Juliusberg dermatolojik hastalıkların tedavisinde likid karbondioksid ile dondurma yöntemini tanımlamıştır. 1900 lü yılların başlarında William Allen Pusey Amerika da nevüs ve akne tedavisinde likid karbon dioksidi kullanan ilk dermatolog olmuştur.
1907 yılında Newyork lu dermatolog Whitehouse geliştirdiği sprey yöntemi ile multipl deri kanserlerinin tedavisinde mükemmel sonuçlar almıştır. 1940 lı yıllarda Allington likid nitrojeni tanıtmıştır. Modern anlamda kriyoterapinin doğuşu ise 1961 yılında Amerikalı bir cerrah olan Irving Cooper un uğraşıları sonucu ortaya çıkmıştır. Irving Cooper ilk likid nitrojen kullanan aracı planlamışlardır. Torre bu dönemlerde yaptığı çalışmalarla Cooper in çalışmalarına öncü olmuştur. Aynı dönemlerde Turin ve Fasano freon gazı ve nitrojen protoxide kullanmışlardır. Torre son olarak likid helyum kullanan kriyoterapi cihazların tasarımları ile uğraşmaktadır.
Ekstrasellüler buz oluşumu Kriyoterapinin ilk uygulandığı zamanlarda hücre ölümüne neden olan başlıca etkinin dokularda buz oluşumu ve buz kristallerinin ortaya çıkması ile mekanik hasarlanma oluştuğu düşünülüyordu. Gözlemler sonucuna göre in vitro hücrelerin dondurulması önce ekstrasellüler buz oluşumuna neden olmakta ve hücreler dereceli olarak sıkışmaktadır. Ancak donma erime süreçlerinde intrasellüler ve extrasellüler kompartmanlardaki volüm değişiklikleri hücre membranlarında hasarlanma oluşturabilmektedir. Tek başına ekstrasellüler buz oluşumunun hücreleri öldürmeye yeterli olmadığı görülmüştür. Kriyoterapi sırasında ısı değişiklikleri hızlı olursa intrasellüler buz oluşumu kaçınılmaz olur ve bu fiziksel olarak çok daha hasarlayıcı olabilir.
Hipertonik hasar Ekstrasellüler buz oluştuğunda, ekstrasellüler su azalmakta ve buna bağlı olarak kalan sıvıda solid konsantrasyonu artmaktadır. Hücreler ile ekstrasellüler sıvı arasında osmotik gradient değişikliklerin oluşumu elektrolitlerin hücre dışına çıkmasına, hücre volümünün düşmesine ve hücre membranın hasarlanmasına neden olmaktadır. Hızlı elektrolit transferinin hücre proteinlerinde ve enzim sistemlerinde hasara neden olduğu da suçlanan nedenler arasında yer almış ve kriyoterapi sırasında oluşan ısı gradientleri özellikle de erime periyodunda oluşan değişimin bu anlamda hasara neden olduğu ileri sürülmüştür.
Sensitizasyon Eritrositler kullanılarak yapılan deneylerde gerekli hipertonik durumlar oluşturulsa bile gross hücre hasarı oluşturulamamıştır. Bunun sonucunda hasarlanmanın hücre membranlarındaki fosfolipidlerin bozulması sonucu oluşan bir sensitizasyon hasarlanması olduğu fikri ortaya atılmıştır. Ancak bu fikir araştırıcılar tarafından doğrulanmamıştır.
İntrasellüler buz oluşumu Extrasellüler buz oluşumu ve sensitizasyon hasarı sadece donma yavaş olduğu zamanoluşabilir. Hızlı donma sırasında intrasellüler buz oluşur. Bu durum daha çok hücre ölümüne neden olmaktadır. Mitokondri ve endoplazmik retikülüm gibi hücre organellerinin hasarlanmasının intrasellüler buz oluşumunun oluşturduğu zarar sonucu ortaya çıktığı belirtilmektedir. Oluşan buz kristallerinin çapı da oldukça önemlidir, büyük kristallerin daha büyük hasara neden olduğu bilinmektedir. Kanıtların çoğu intrasellüler buz oluşumu ölümcüldür genel prensibini desteklemektedir. Kriyoterapi uygulamasını izleyerek yavaş erime süresinde buzun rekristalizasyonunun doku hasarlanmasına neden olması muhtemeldir. Bu son durum başlangıçtaki dondurma işleminin yol açtığı hücre ölümü kadar öneme sahiptir.
Dolaşımsal değişiklikler Erken endotelyal hasarlanma ve ödem, dolaşımla ilgili fonksiyon bozukluklarına yol açar. Kapiller ve venöz tıkanıklıklar tedaviden günler sonra ortaya çıkıp anoksi, ileri derecede hücre ölümü ve doku nekrozuna neden olur.
İmmünolojik kanıtlar Kriyoterapi; tümör hücrelerine karşı immünolojik reaksiyonlar göstermektedir. Tek doz kriyoterapi almış tümörlü bir hayvandan alınan lenfosit ve serumun, kriyoterapi almamış identik tümörlü aynı tür başka hayvandan alınan lenfosit ve serumdan daha fazla sitotoksisiteye sahip olduğu gözlenmiştir. Bu yanıtın, dokuya özel olduğu ve donma sırasında ya da sonrasında tümör spesifik antijenlerin salınımı ile uyarıldığı gösterilmiştir. Yine diğer araştırmacılar da prostat gibi dokuların kriyoterapisi sonrası immün reaksiyonların etkilerini gözlemlemişlerdir. Bununla birlikte bu gibi bulguların insan derisi kriyoterapi uygulamalarında kanıtlanması önem taşımaktadır.
Kriyoterapide kullanılan ekipmanlar ve kriyojenler oldukça çeşitlilik göstermektedir. Kriyoterapide likid nitrojen, karbondioksit, nitrozoxide, etilkloride, çeşitli fluoracarbon gazları ve bunların karışımları kullanılmış, bir kısmı da halen kullanılmaktadır. Likid nitrojenin bulunamadığı durumlarda ikinci en iyi alternatif nitroz oksid olup kaynama derecesi - 80 C dir. Ancak malign tümörlerin tedavisinde önerilmemektedir.
KRİYOJEN Karbondioksit (Solid) Karbondioksit karı Likid nitroz oksit Likid nitrojen Subcooled likid nitrojen Likid helium SICAKLIK -30 0 C -79 0 C -89 0 C - 196 0 C - 205 0 C - 268 0 C
Ekipman Rutin klinik uygulamalar için en sık kullanılan ekipman, dondurucu olarak hemen her yerde bulunabilen likid nitrojen kullanan sistemlerdir. Likid nitrojen hücre ölümüne yol açması nedeni ile premaling ve malign deri lezyonlarının başlıca tedavi yöntemi olarak dikkati çekmektedir. En basit ekipman dipstick yönteminde kullanılmaktadır. Uzun süredir uygulanmakta olan bu yöntemde bir pamuk-yün swap veya bakır disk kullanılmaktadır. Swap veya disk likid nitrojen içeren metal termos içine batırıldıktan sonra tedavi edilecek alana uygulanmaktadır.
Ekipman El tipi sprey ünitesi: Rutin uygulamalarda ayaktan tedavi gören hastalar için birçok dermatolog tarafından kullanılmaktadır Kompakt masaüstü ünite: Hem sprey hem de kryoprob uygulamaları yapılabilen özelliğe sahiptir Bu üniteler, tedavi alanlarının büyüklüğü ve özelliklerine göre değişik çapta sprey ve prob uçlar içermektedir. Problar genellikle silindirik bir yapıya sahip olup, deriye temas eden yüzeyleri düz olan probların tercih edilmesi gerekmektedir.
Ekipman Kriyoterapi uygulamalarında çeşitli yardımcı aletler de kullanılmaktadır. Bunlar arasında; Yalıtkan nitelikteki ucu kesik koniler: Sınırlı bir alana sprey uygulaması gerektiğinde kullanılmaktadır. Bu yöntemle ısıdaki düşüş çok hızlı olmakta ve açık sprey uygulamalarından daha hasarlayıcı etki göstermektedir. Yeni tasarım cihazlarda ünite ucuna monte edilerek içerisinden likid nitrojen geçirilen ve deri üzerine bir miktar bastırılarak uygulanan enstrumanlar da bulunmaktadır. Plastik retraktörler: Göz çevresine yerleşmiş lezyonlarda, gözü korumak için plastik göz kapağı retraktörleri gereklidir.
Ekipman Monitor cihazları: Benign ve düz yüzeyli, küçük premalign ve malign lezyonlar herhangi bir monitörizasyon gerektirmeden likid nitrojen ile kriyoterapi uygulanarak tedavi edilebilir. Ancak derin yerleşimli ve geniş hacimli lezyonlarının tedavisinde dikkatli bir derinlik-doz monitör uygulaması yapılmalıdır. Bu uygulamada pyrometerthermocouple kombinasyonu en sık kullanılan kombinasyondur. Bunun yanı sıra monitörizasyonda impedance/resistance metodu da kullanılmaktadır. Dokudan kaybedilen ısının ölçümü esasına dayanan ısı akımı ölçümü ve thermography gibi yöntemler deneysel düzeyde kullanılmaktadır.
Ekipman Tedavi öncesinde, tedavi sırasındavesonrasında Derma-scan (ultrasonografi) kullanımı yararlı bir yardımcı yöntemdir. Derma-scan Tedaviden önce; tümörün kemik yapı ile ilişkisi olup olmadığını gösterir. Tümörün derinliğinin saptanmasına yardımcı olur. Kriyoterapi sırasında; termokupların uygun yere yerleştirilip yerleştirilmediğini ve buz topu oluşumunu gösterir. Kriyoterapi sonrası ise; yaranın iyileşme derecesi ve rekürrens olup olmadığını izlenmesine olanak sağlar. Likid nitrojenin 25-35 litrelik izole kaplar içinde depolanmaktadır. Bu tip kaplarda likid nitrojen 3 aya kadar korunabilmektedir.
Benign ve prekanseröz lezyonlar genellikle malign olan lezyonlara oranla daha yüzeyel tedavi gerektirirler. Yeterli bir tedavi için gerekli olan uygulama zamanı; Lezyonun kalınlığına Büyüklüğüne Lokalizasyonuna Karakterine Dondurma tekniğine Basınç uygulanıp uygulanmamasına göre değişiklikler göstermektedir.
Uygulama Benign lezyonlar tedavi edilirken daha iyi kozmetik sonuç almak açısından; Kriyoterapi dozunu biraz az tutmak ve gerekirse tekrar tedavi uygulamak, kriyoterapi dozunda aşırıya kaçamaktan daha uygundur. Uzun süreli basınç uygulayarak veya aynı seansta aynı alana tekrarlayan dondurma işlemi kalıcı hipopigmentasyon ve yüzeyel atrofiye neden olabilir.
Uygulama Kriyoterapide; Açık sprey Kapalı sprey Prob Pamuk uçlu aplikatörler ile uygulama yapılabilmektedir.
Uygulama Dipstick yöntemi: En basit uygulama tekniği dipstick yöntemidir. Uzun süredir kullanılan bu yöntemde bir pamuk-yün swap veya bakır disk kullanılmaktadır. Swap veya disk likid nitrojen içeren metal termos içine batırıldıktan sonra tedavi edilecek alana uygulanır. Uygulama süresi tedavi edilecek lezyonun cinsine ve boyutuna göre değişmektedir. Uzun süreli donma elde etmek için tekrar tekrar likid nitrojen içine aplikatörü batırmak ve lezyon üzerine uygulama yapmak gerekmektedir. Çevre ısısı, uygulama basıncı gibi çeşitli değişkenler karşısında bu yöntemi standardize etmek oldukça güçtür. Bu teknik sadece yüzeyel ve küçük benign lezyonlar için uygun bir yöntemdir. Premaling ve malign deri lezyonları tedavi edilmek isteniyorsa modern ve standardize edilmiş ekipmanların kullanılması gerekmektedir. Verruka vulgaris gibi bazı benign lezyonların tedavisinde pamuk uçlu aplikatör ile likid nitrojen uygulaması yapılabilir.
Uygulama Açık sprey: Özellikle yüzeyi düzensiz ve süperfisial lezyonlarda tercih edilmektedir. Üç tip temel sprey uygulama tekniği vardır. Spiral model: Bu teknikte genellikle lezyonun ortasından başlayıp yavaş bir şekilde lezyon periferine spiral hareketler yapılarak uygulama yapılmaktadır. Boya fırçası modeli: Bu teknikte de lezyonun periferinden başlanarak horizontal ve vertikal yönlerde ileri ve geriye doğru spreyi hareket ettirerek uygulama yapılır. Konsantrasyon modeli: Bu modelde de lezyonun merkezinden uygulamaya başlanır ve donmanın buradan lezyon çevresine ilerlemesi sağlanır.
SPİRAL TEKNİK BOYA FIRÇASI TEKNİĞİ KONSANTRASYON TEKNİĞİ
Uygulama Kapalı sprey : Verrüköz yüzeyli fakat belirli sınırları olan lezyonlar için tercih edilmelidir. Kapalı sprey uygulamada süre açık sprey uygulamanın yaklaşık yarısı kadardır. Kapalı sprey uygulamalarda özellikle yüz gibi bölgelerde hipopigmentasyon sorun olabileceğinden uygulamanın sonlarına doğru sprey ucu hafifçe çekilerek lezyon periferinde karlanma olması sağlanır. Böylece hipopigmente alan ile normal deri arasında bir geçiş zonu elde edilebilir.
Uygulama Prob uygulaması : Özellikle basınç tatbik edilmesi gereken lezyonlarda (vasküler lezyonlar), göz çevresi, ağız ve vagina gibi açık sprey uygulamalarının sakıncalar oluşturabileceği alanlara kriyoterapi yapmak için oldukça uygun bir seçenektir. Bunun yanında çok küçük lezyonlarda sprey uygulaması geniş bir alanda donmaya yol açıp morbiditeyi artıracağı için nokta uçlu problar ile uygulama yapmak daha uygun bir yöntem olacaktır. Prob uygulamasında; probun ucu ıslatılarak buz topunun oluşması sırasında dokuya yapışması sağlanır. Alttaki dokuları çok fazla zarar görmemesi için buz topu oluşup prob iyice yapıştıktan sonra hafif bir şiddette geri çekilmelidir. Buz topu oluştuktan ve yeterli genişliğe ulaştıktan sonra ya da termokuplda yeterli dereceye ulaşılınca prob yana doğru kıvrılarak buz topundan ayrılmalıdır.
Uygulama Yüzeyel sinirlerin geçtiği alanlarda dikkatli olunmalıdır. Eğer uygulama alanının yakınında damar-sinir paketi geçiyorsa bir lokal anestezik madde kullanarak bu alanda lezyonun yükseltilmesi sağlanarak daha risksiz uygulama yapılabilir. Mukozalara prob uygulaması yapılırken probun donma işleminden sonra yapıştığı alandan dikkatlice ayrılması gerekmektedir. Probun dikkatsizce çekilmesi mukoz membran yaralanmalarına ve kanamaya neden olabilir. Hiperkeratotik lezyonlarda kriyoterapi öncesi shave eksizyon yapılması gerekir. Tırnak çevresi lezyonlarda anestezi yapılması uygun olur. Problar ve diğer aparatlar ile viral ve bakteriyel bulaşma olabileceğinden bu konuda dikkatli olunmalıdır. Özellikle HIV pozitif hastalarda gündeme gelen dispozbl ekipman kullanımı henüz yaygın değildir.
Uygulama Benign lezyonların veçoğu bazal hücreli karsinomaların 3 mm den daha derin olmadıkları gözönüne alınırsa kriyoterapi uygulamalarında genellikle monitörizasyon gerekmediği, gözlemin yeterli olduğu ifade edilebilir. Monitörizasyon için en uygun aparatlar termkupl uçlardır. Lezyon periferine ve derinliğine yerleştirilerek her aşamada okuma yapılabilir. Gözlemde ise donma alanının lateral genişliği önemli bir değişkendir. Bir genellemede bulunulacak olursa donma alanının lateral yayılımı, yaklaşık olarak donma alanının derinliğine eşittir. Uygulamada etkinlik açısından gözününde bulundurulması gereken değişkenler donma hızı ve erime zamanıdır. Doku ne kadar hızlı dondurulursa, yüksek soğukluk derecesine sahip izoterm halkaları o denli derin olur. Yine uzamış erime zamanı hücreler açısından daha tahrip edici özelliktedir. Uygulamalarda hızlı dondurma ve uzamış erime zamanına özen gösterilmelidir.
Uygulama Özellikle prob uygulamalarından sonra probun buz topundan ayrılmasında dikkatsiz davranılması laserasyona ve ikincil kanamalara neden olabilir. Kanama kontrolü için Monsel solüsyonu veya trichloroasetic asit kullanılabilir.
Uygulama Postoperatif Bakım Kriyoterapi uygulanan alanların üzerinin açık bırakılması önerilmektedir. Büllöz reaksiyon 5-7 gün sürmekte ve daha sonra kuru bir eskar gelişmektedir. Bazı uygulayıcılar eskarı uzaklaştırıp topikal antibiyotik uygularken bazıları da eskarı yerinde bırakmakta 3-6 hafta içinde doğal olarak uzaklaşmasını beklemektedirler. Antiseptik uygulamada rifampicin solüsyonlar ile yapılacak atuşmanlar yeterli olabilmektedir.
Dokuya soğuk uygulaması sonrası şu aşamalar gözlenmektedir. Donma fazı (frezing phase): Soğuk uygulaması ile başlamakta ve birkaç dakika devam etmektedir. Erime fazı (Thawing phase): Donma fazına benzerlik gösterip 5-7 dakika içinde sonlanmaktadır. Konjesyon fazı: Kısa süreli bir ödem fazıdır. Kriyonekroz fazı: Soğuk uygulamasını izleyen birkaç dakika içerisinde elektron mikroskobik değişiklikler oluşmakta iken ışık mikroskobu düzeyinde değişiklikler saatler sonra gözlenebilmektedir. Yara iyileşme fazı: Son aşamaolarakbiryaraiyileşme dönemi göze çarpar.
Çocuklarda ve genel sağlık durumları iyi olmayan yaşlılar da dahil olmak üzere her yaştaki hastalarda başarılı bir şekilde uygulama yapmak olasıdır. En iyi kozmetik sonuçlar açık cilt rengine sahip olan hastalarda elde edilmektedir. Koyu tenli hastalara uygulama yapıldığında hipopigmentasyon ve keloid oluşma riski vardır. Anestezi uygulaması gerektirmediğinden anestezi uygulamalarına reaksiyonu olan hastalarda da uygulanabilir. Vasküler oklüzyon fenomeni nedeni ile antikoagülan kullanan hastalarda postoperatif kanama riski yoktur. Multipl yaygın lezyonları olan hastalarda aynı seansta tedavi edilebilir. Burun, kulak, alın, şakak, parmak sırtlarına yerleşmiş lezyonlar diğer tedavi yöntemleri ile özellikle de cerrahi yöntem ile tedavi edildiğinde bir çok komplikasyonlar doğabilmektedir.
Aktinik keratoz: Sıklıkla kriyoterapi ile tedavi edilmekte ve kısa sürede komplikasyonsuz sonuçlar alınmaktadır. Sprey yöntem bu endikasyon için çok uygundur. Küçük boyutlu ve düz yüzeyli lezyonlara 8-10 saniye süre ile hipertrofik tiplerine ise 10-20 saniye süre ile uygulama yapmak yeterlidir. Lökoplaki: Dudak ve buccal mukozanın lökoplakileri sprey yöntem için uygun lezyonlardır. Küçük lezyonlarda prob uygulaması yapılabilirse de dudak ve büyük ağız lezyonlarında sprey yöntem tercih edilmektedir. Ağız içerisinde çalışırken oluşan gazı dental bir aspiratör ile almak çalışma koşullarını kolaylaştırır. Likid nitrojen sprey yöntem ile dudaktaki lökoplakilerin tedavisinde %96 lık bir tedavi oranı elde edilmiştir. Dil üzerindeki lezyonlara likid nitrojen sprey yöntem ile 10-15 saniye süreli uygulama yapılabilir. Özellikle dil lateraline uygulama yapılıyorsa skar gelişebilir.
Endikasyonlar Bowen hastalığı: Yaygın ve multisentrik özellik gösterebilen bu hastalık tedavisinde bir çok güçlükler gözlenebilir. Eksizyon ve graf uygulaması çok sık kullanılan bir tedavi yöntemi olmakla birlikte yaygın olgularda mutile edici özellik gösterebilir. Likid nitrojen sprey yöntem ile tek seansta çok geniş alanlara tedavi uygulanabilir. Queyrat Erythroplasia: Tedavisinde topikal 5-fluorouracil ve CO2 lazer kullanılmakta ise de bu yöntemler lezyonu tam ortadan kaldıramamakta ve tedavi sonrası çok sayıda rekürrensler gözlenmektedir. Queyrat Erythroplasia sı premalign bir durum olup bu tip lezyonlarda uygulanan tedavi lezyonu tamamen ortadan kaldırmalıdır. Bu endikasyonda kriyoterapi hızlı, ciddi morbiditelerden uzak, küratif ve skar bırakmayan bir yöntemdir.
Endikasyonlar Deri Kanserleri: Uygun teknik, yeterli enstruman, uygun tümörler ve hastalar seçildiği sürece kriyoterapi malignensilerin tedavisinde mükemmel bir yöntemdir. Kriyoterapi, bazı deri kanserlerinin tedavisinde Mosh kemocerrahisi, klasik cerrahi, elektrocerrahi ve radyoterapi gibi diğer yöntemler ile kıyaslanabilecek alternatif bir tedavi seçeneği oluşturmaktadır. Bazal hücreli karsinom: Nodüler veya ülseratif tip, süperficial tip bazal hücreli karsinomlara kriyoterapi uygulanabilir. Tümörler öncelikle palpe edilmeli sınırları saptanmalıdır. Sınırları belirli olmayan, multisentrik yapı gösteren tümörler tedaviye oldukça direnç göstermektedirler. Tümör büyüklüğü de önemli bir kriter olup 2 cm nin altındaki tümörler kriyoterapi için uygundurlar. Bazal hücreli karsinomada tümör boyutu büyüdükçe başarı oranı düşmektedir. Tümörün klinik gidişi de tedavi üzerine etkili olan kriterler arasında yer almaktadır.
Endikasyonlar Klinik olarak tümörün süresi de önemli bir faktör olup uzun süreli tümörler derine invaze olup saldırgan bir gidiş gösterebilirler. Kartilaj ve kemik yapılar üzerindeki tümörler kriyoterapi ile tedavi edilebilirler. Kartilaj dokular kriyo hasarlanmaya oldukça dirençlidir. Kriyoterapi ile chondronecrosis son derece nadir görülmektedir. Radyoterapi sonrası gelişen rekürren tümörlerin tedavisinde de kriyoterapinin özel bir önemi vardır. Bu endikasyonda yeni gelişen lezyonlara kriyoterapi olabildiğince sık tekrarlanarak tümör ortadan kaldırılmaya çalışılmalıdır. Cerrahi işlem sonrası gelişen rekürren tümörlerde ise bu prensip geçerliliğini yitirmekte aksine bu olgular kriyoterapiye direnç göstermekte ve tedavi sonrası rekürrens oranı oldukça yüksek olmaktadır. Histolojik bulgular da tedaviye alınacak yanıt açısından yol gösterici olabilmektedir.
Endikasyonlar Morfopheaform veya sclerotic bazal hücreli karsinomlar, multisentrik infiltre tümörler, basosquamous veya metatipikal karsinomlar gibi tümörler klinik olarak da agresif olabildikleri gibi histolojik görünümleri de bu yönde olup tedaviye iyi yanıt vermezler. Bu nedenle morpheaform veya sclerotic, metatipikal veya mixt tümörler kriyoterapi ile tedavi edilmeye uygun değillerdir. Yine yerleşim yerleri itibari ile iyileşme süreçleri çok uzun olabilen ayak sırtı ve bacak distalinde yerleşmiş tümörler kriyoterapi ile tedaviye uygun seçenekler oluşturmazlar. Uygulama öncesi tümör sınırları işaretlenmeli güvenli bir marjine ulaşmak için tümör sınırıın 5 mm ötesine kadar dondurma işlemi yapılmalıdır. Bu sınır büyük tümörlerde 10 mm kadar çıkarılabilir. Genelde anestezi uygulaması yapılmamakla birlikte monitörizasyon uygulanacaksa anestezi uygulanmalıdır.
Endikasyonlar Squamous hücreli tümörler: Küçük ve iyi differensiye özellikle de aktinik keratozlar üzerinde gelişenler kriyoterapi ile tedaviye uygundurlar. Lentigo maligna: Tedavi edilmediği takdirde %30-50 oranında lentigo malign melanomaya dönüşme riski olan bu lezyonların tedavisinde kriyoterapi tercih edilmektedir. Kriyoterapi selektif olarak pigment üreten hücrelerde hasarlanma yapmaktadır. Kriyoterapi uygulaması ile lentigo malignada %96.1 oranında tedavi başarısı bildirilmiştir. Palyasyon: Arnott dondurucu ısıların uygulanması ile primer ve sekonder malignensilerin boyutlarında azalma olduğunu göstermiştir. Bu uygulama ile ağrı sıklıkla azalmakta ve kronik bakteriyel enfeksiyonlar genellikle düzelmekte veya kür sağlanmaktadır. Kuflik birçok tedavisi olanaklı olmayan malign deri tümöründe palyatif amaçlı kriyoterapi yararlı bir uygulama olduğunu ifade etmiştir.
Endikasyonlar Adenoma Sebaceum: Tuberous sklerozlu hastalarda görülen bu fasial tümörler sıklıkla kozmetik amaçlı olarak tedavi edilmek istenmektedir. Yüz bölümlere ayrılarak üçer haftalık aralarla uygulama yapılır. Spider angioma: Elektrodesiccation ve lazer bu lezyonun tedavisinde etkindir. Ancak lezyon kriyoterapiye de yanıt vermektedir. Uygulama küçük uçlu bir prob ile gerçekleştirilmeli ve atrofi ve hipopigmentasyondan kaçınmak için aşırı dondurma uygulanmamalıdır. Gerekirse birkaç seans uygulama yapılmalıdır. Dermatofibroma: Benign bir lezyon olup tedavi gerektirmese de zaman zaman hastalar lezyonun tedavisini isteyebilirler. Kriyoterapiye yanıt alınmakla birlikte özellikle koyu tenli kişilerde tedavi edilen alanın ortasında hipopigmentasyon çevresinde ise hiperpigmentasyon gelişebilmektedir.
Endikasyonlar Granuloma Faciale: Çeşitli tedavi yöntemleri ile tedavi edilmeye çalışılmış ancak olguların bazılarının bu yöntemlere yanıt vermedikleri gözlenmiştir. Likid nitrojen sprey yöntem ile bazı lezyonlar başarı ile tedavi edildiği bildirilmiştir. Kapiller Hemangiom: Birçok kapiller hemangiom kendiliğinden gerileme gösterse de göz veya ağız çevresinde yerleşenler tedavi gerektirebilmektedir. Tedaviye erken başlamak kolay ve daha iyi sonuçlar alınmasını sağlayabilir. Tedavide lezyon çapına uygun düz, yuvarlak veya door knob tip kriyoprobler ile uygulama yapılabilmektedir. Kavernöz Hemangiom: Tedavi yöntemi kapiller hemangiom lardaki gibidir. Ancak lezyonlar daha derin yerleşimli olduğundan genellikle çift donma erime siklusu uygulamak gerekmektedir. Derin kavernöz hemangiomları tedavi etmek için intralezyoner kriyoprob yapılmıştır.
Endikasyonlar Port Wine Stain: Maküler komponentler kriyoterapiye dirençlidirler. Ancak eksofitik alanlar kriyoterapi ile düzleşebilir ve koyu renkli alanlarda bir miktar renk açılması olabilir. Kriyoterapi atrofi ve skar gelişimine yol açabileceğinden bu tip lezyonların tedavisinde lazer tedavileri tercih edilmelidir. Keloid: Kriyoterapi intralezyoner steroid ile kombine şekilde uygulanırsa iyi sonuçlar alınabilmektedir. Uygulama olarak önce intralezyoner steroid yapılır ve bunu izleyerek dondurma işlemi gerçekleştirilir. Tedaviyi birer aylık aralar ile tekrarlamak gereklidir. Keratoakantoma: En iyi tedavi yöntemi önce lezyona shave eksizyon yapmak sonra dondurma işlemini uygulamaktır. Solar lentigo: Oldukça sık görülen bu lezyonlar kriyoterapi ile başarılı bir şekilde tedavi edilebilir. Ön tedavi olarak topikal tretinoin ve hidrokinon uygulanıp daha sonra kriyoterapi yapmak daha iyi kozmetik sonuç alınmasını sağlar.
Molluscum Contagiosum: Genellikle çok sayıda lezyon mevcut olup bunların kriyoterapi ile tedavisi zaman alıcı olabilir. Bu lezyonlar küretaj yapılarakta tedavi edilebilmektedir. Likid nitrojen sprey yöntemi ile 5-10 saniyelik uygulama genellikle yeterlidir. Mukosel: İlk kriyoterapi uygulamasına lezyonların %50-60 kadarı yanıt verirken ikinci bir seansta bu oran %80-90 lara çıkmaktadır. Lezyonları çok büyük olmadıkları sürece drene etmeye gerek yoktur. Prob ile uygulama yapılmaktadır. Endikasyonlar Epidermal nevüs: Kriyoterapi ile epidermal nevüs tedavisinden tutarsız sonuçlar alınmıştır. Çocuklarda genellikle total gerileme olmaktadır. Ancak tedavi yerinde sıklıkla hipopigmentasyon gelişmektedir.
Endikasyonlar Prurigo nodülaris: Birçok tedavi yöntemi ile tedavi edilmişse de lezyonları ortadan kaldırmak güçtür. Kriyoterapi dirençli olgularda uygulanabilir. Kriyoterapi ile C sinir fiberleri değişikliğe uğrayarak pruritus azalabilir. Sprey ve prob yöntemi kullanılabilir. Sebaceous hiperplazi: Bu lezyonlar nadiren tedavi gerektirir. Ancak yeterince büyük ve kozmetik problem yaratan lezyonlar kriyoprob uygulaması ile etkin bir şekilde tedavi edilebilir. Seboreik keratoz: Kriyoterapi tek başına birçok seboreik keratoz lezyonunu tedavi edebilir. Ancak kalın lezyonlarda küretaj ile kriyoterapi birlikte uygulanır. Pyogenic granuloma: Kriyoterapiye oldukça dirençli olabilir. Küçük lezyonlar kriyoprob ile 0-45 saniye, büyüz lezyonlar 1-2 dakika süre ile dondurma gerektirebilir.
Endikasyonlar Venöz lake: Tedavide kriyoprob uygulaması yapılır. Verruka vulgaris: Sıklıkla kriyoterapi ile tedavi edilirler. Ancak tedaviye yanıtlar oldukça değişkenlik göstermektedir. Parmaklarda yer alan verrukalar sprey teknik ile yapılan uygulamalara iyi yanıt vermektedir. Periungual verrukalar zaman zaman tedaviye çok dirençli olabilirler. Bu tip lezyonlarda sprey ile uygulama yaparken donma zonu tırnak plağının altına kadar ilerletilmelidir. Küçük lezyonlara kriyoprob uygulanabilir. Kriyoterapi uygulaması ile tedavideki başarı %65-70 arasında değişmektedir. Öncü tedavi olarak salisilik asit uygulaması kriyoterapinin daha derinlere penetrasyonuna ve verrukanın dahafazla hasarlanmasını sağlayabilir. Verruka plana: Hem sprey hem de prob uygulaması yapılabilir. Tedavi öncesinde topikal tretinoin kullanımı yineleyen ve tedaviye dirençli lezyonlarda yararlı olabilir.
Plantar ve palmar verrukalar: Plantar ve palmar verrukaların tedavisinde çoğu zaman kriyoterapi tek başına etkin olamamaktadır. Tedavi öncesinde salisilik asit uygulaması yararlı olabilir. Condyloma Acuminata: Anogenital condloma tedavisinde %90 oranında başarı elde edilmiştir. Endikasyonlar Alopesi: Androgenetik alopesi haftalık likid nitrojen sprey uygulaması ile tedavi edilebilir. 4-6 uygulama sonrası saç dökülmesi azalmaktadır. İyileşmenin vazodilatasyona sekonder dolaşımın iyileşmesi kıl follikülü epitelinin uyarılması ile olduğu düşünülmektedir. Angiokeratoma: Bu lezyonlar kriyoterapiye oldukça dirençlidirler. Tedaviye minimal yanıt verirler ve bir süre sonra lezyonlarda yeniden büyüme olur. İngrowing nail: Çift donma erime siklusu şeklinde 20-30 saniye süre ile sprey uygulama yapılabilir.
Endikasyonlar Full-Face kriyoterapi peeling: Chiarello, güneşe bağlı hasarlanma gösteren derilerde cryopeel adlı yöntemi tanımlamıştır. Bu yöntemde yüzde geniş alanlara kriyoterapi uygulanmaktadır.
ARAŞTIRMACI LEZYON CİNSİ KÜR ORANI NÜKS ORANI Kuflik ve Gage Kuflik ve Gage Bazal hücreli karsinoma ağırlıklı deri tümörü serisi Bazal hücreli karsinoma % 98.4 % 99 Holt Non melanom deri kanserleri %97 Graham Bazal hücreli karsinoma % 2.5 Holt Skuamöz hücreli karsinoma % 2.9
ARAŞTIRMACI LEZYON CİNSİ KÜR ORANI NÜKS ORANI Özpoyraz Bazal hücreli karsinoma % 94.2 Holt Bowen hastalığı % 0.8 Zacarian Coleman Torre Lubritz ve Smolewski Lentigo maligna % 96.1 Aktinik keratoz % 99 Tolida Mukosel % 100 Özpoyraz Mukosel % 90 Sonnex Dawber Bunney Ingrowing nail % 54 Verruka vulgaris (el) % 75
Kriyoterapiyi izleyerek oldukça hafif ve geçici yan etkiler ortaya çıkabilmektedir. Enflamatuar reaksiyonlar; vezikül, bül, ödem, sulantı ve sızıntı, eskar gelişimine yol açabilir. Bu reaksiyonlar, benign lezyonların tedavisini izleyerek 1-2 hafta içerisinde, malign lezyonlarda ise 4-6 haftalık bir süre içinde düzelme göstermektedir. Ancak bacak distali, sırt, ense ve saçlı deri gibi alanlarda iyileşme gecikebilmekte, iyileşme süreci aylarla ifade edilebilmektedir. Ağrı: Kriyoterapi sonrası el parmaklarında ve ayaklarda ağrı görülmesine sıkça rastlanmaktadır. Şakakta yerleşmiş malign lezyonların tedavisi sonrasında birkaç dakikadan birkaç saate kadar sürebilen migren tipi baş ağrısı ortaya çıkabilmektedir. Saçlı deriye yerleşim gösteren lezyonların tedavisini izleyerek zonklayıcı tarzda ağrı birkaç saat sürebilmektedir.
Yan etki ve komplikasyonlar Ödem: Göz çevresine ve alına yerleşmiş tümörlere kriyoterapi uygulandığında ödem bir problem olarak karşımıza çıkabilmektedir. Periorbital ödem 3-5 gün sürebilmektedir. Sistemik steroid verilmesi postoperatif ödemi azaltabilmekle beraber yara iyileşmesini geciktirebilmektedir. Hemoraji: Deri kanserleri veya diğer derin yerleşimli lezyonlar kriyoterapi ile tedavi edildikleri zaman doku nekrozu oluştuğunda kapiller kanama oluşabilir. Kanamayı kontrol altına alabilmek için basınç uygulamak ve nadiren lezyona sütür koymak gerekebilir. Gaz insufflasyonu: Bir biopsi işlemini izleyerek gevşek yapılı bir dokuya dondurma işlemi uygulanıyorsa doku ayrışma gösterebilir, likid nitrojen gaz halinde deri altında birikebilir. Tedavi edilen alan üzerine baskı uygulamak gazın dağılmasını sağlar.
Yan etki ve komplikasyonlar Senkop: Senkop oldukça nadir görülmekle birlikte deri kanserlerinin tedavisi sırasında gözlenebilmektedir. Sinir hasarlanması: Kriyoterapi uygulamalarından sonra lezyon altındaki sinirlerin hasarı zaman zaman rapor edilmiştir. Bazı derin lezyonların tedavisinden sonra paresteziler 1-3 ay devam edebilmekte ancak kalıcı sinir hasarı nadiren oluşmaktadır. Skar formasyonu: Hipertrofik skar oluşumu kriyoterapi uygulamalarından sonra sık görülmez. Şayet oluşursa potent topikal kortikosteroid ve intralezyoner steroid tedavilerine zamanla yanıt vermesi beklenir. Kriyoterapi sonrası por yapılarının kaybolması ve hafif atrofi geliştiği gözlenebilir. 15-20 saniyeden daha uzun süreli dondurma işlemleri kıl folliküllerinin kaybına neden olabilmektedir. Göz kapağındaki tümörlerin tedavisinden sonra ektropion gelişimi nadirdir.
Yan etki ve komplikasyonlar Kartilaj nekrozu: Nadiren gözlenirse de özellikle kulak heliksine yapılan uygulamalardan sonra oluşabilir. Pigment değişiklikleri: kriyoterapi sonrası en can sıkıcı değişikliklerden birisi de hipopigmentasyon gelişimidir. Pigment hücreleri soğuğa ileri derece duyarlı olup bu hücrelerin hasarlanması - 4 ile -7 derece arası uygulamalarda bile ortaya çıkabilmektedir. 30-60 saniye süre ile yapılan uzun uygulamalarda pigment kaybı kalıcı olabilmektedir. Koyu deri rengine sahip hastalarda yapılan uygulama kabul edilemeyecek kozmetik sonuçlara yol açabilmektedir. Enfeksiyon: Postoperatif enfeksiyon oldukça nadir görülmektedir. Şayet görülürse klasik yöntemler ile tedavi edilebilir. Reaktif değişiklikler: Kriyoterapi sonrası milia formasyonu ve pseudoepitheliomatous hiperplazi gelişebilirse de bunlar tedavi ile düzelir.
Kontrendikasyonlar Agammaglobulinemia Orijini bilinmeyen kan diskrazileri Soğuk intoleransı Soğuk ürtikeri Kollajen ve otoimmün hastalıklar İmmünosupressif tedavi Renal diyaliz Kriyofibrinojenemia Kriyoglobulinemia Multipl myeloma
Kontrendikasyonlar Trombosit eksikliği hastalığı Pyoderma gangrenosum Raynaud hastalığı Yine alt ekstremitelerde belirgin arteriosklerosis varsa kriyoterapiden kaçınmak doğru bir yaklaşım olur.