FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

Viramune Tablet 200 mg FORMÜL Her bir tablet, 200 mg nevirapin içerir. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER Farmakodinamik Özellikler Nevirapin, HIV-1 in nükleozid olmayan bir ters transkriptaz inhibitörüdür (NNRTI). Nevirapin, doğrudan ters transkriptaza bağlanır ve enzimin katalitik yerinde bozulmaya neden olarak, RNA-bağımlı ve DNA-bağımlı DNA polimeraz etkinliğini bloke eder. Nevirapin in aktivitesi, DNA kalıbı (şablon) ya da nükleozid trifosfatlarla yarışmacı değildir. HIV-2 ters transkriptaz ve ökaryotik DNA polimerazlar (insan DNA polimerazları α, β, γ veya δ gibi), nevirapin tarafından inhibe edilmez. In vitro HIV duyarlılığı: Nevirapin'in in vitro antiviral aktivitesi, periferik kan mononükleer hücreleri, monosit kökenli makrofajlar, ve lenfoblastoid hücre dizilerinde ölçülmüştür. Laboratuar ve klinik HIV-1 izolatlarına karşı IC 5O değerleri (%50 inhibitör konsantrasyon), 10-100 nm arasında değişmektedir. Nevirapin hücre kültürlerinde, zidovudine (ZDV), didanozin (ddi), stavudin (d4t), lamivudin (3TC) sakinavir ve indinavir ile kombine ilaç rejimlerinde, HIV-1'e karşı aditif ile sinerjik aktivite göstermiştir. Direnç: İn vitro ortamda nevirapin'e karşı duyarlılığı azalmış (100-250 kat) HIV izolatları ortaya çıkmaktadır. Genotipik analizlerde, kullanılan hücre dizisine ve virus suşuna bağlı olarak HIV RT geninde Y181C ve/veya V106A pozisyonlarında mutasyonlar görülmüştür. Nevirapin'e karşı in vitro direnç ortaya çıkış zamanı, seleksiyona nevirapin başka bazı NNRTI ilaçlar ile kombine olarak dahil edildiğinde değişiklik göstermemiştir. Nevirapin veya nevirapin + zidovudin tedavisi gören hastalardan alınan HIV-1 izolatlarında fenotipik ve genotipik değişiklikler izlenmiştir. Nevirapin+zidovudin kombine tedavisi, nevirapine dirençli virusların ortaya çıkış hızını ya da in vitro nevirapin direncinin boyutlarını değiştirmemiştir; ancak esas olarak amino asit pozisyonları 103, 106, 188 ve 190 arasında dağılan, değişik bir RT mutasyon paterni gözlenmiştir. Lamivudin ve stavudin ile kombinasyon halinde günde bir kez ya da günde iki kez nevirapin verilen, virolojik rebound gösteren antiretroviral naiv hastalardan alınan izolatların genotipik analizinde, hastaların bir bölümünün NNRTI direnci ile ilişkili şu mutasyonlardan bir ya da daha fazlasını taşıdığı bulunmuştur; Y181C, K101E, G190A/S, K103N, V106A/M, V108I, Y188C/L, A98G, F227L ve M230L. Anneden çocuğa geçişin önlenmesinde direnç: Klinik çalışmalarda incelenen doğum yapmakta olan kadınlarda, tek doz uygulamasından 6-8 hafta sonra, %19 oranında nevirapin direnci mutasyonları saptanmıştır. Altıncı ile 8. haftalarda saptanabilir mutasyonları olan kadınların hiçbirinde, doğumdan 12-24 ay sonra tekrar incelendiklerinde nevirapin direnci mutasyonları bulunmamaktaydı. İncelenen infekte bebeklerin %46'sında nevirapin'e karşı direnç bulundu. Ancak altı ile sekiz haftalık iken saptanabilir mutasyonlara sahip bu bebeklerin hiçbirinde, yaşamın 12. ayında yeniden test edildiklerinde, nevirapin direnci saptanabilir durumda değildi. 1

Bu bulguların klinikte taşıdığı anlamlılık ve daha sonraki NNRTI tedavisi üzerindeki etkileri bilinmemektedir. Çapraz direnç: Non-nükleozid ters transkriptaz inhibitörlerine (NNRTI) karşı çapraz-direnç gösteren HIV suşlarının hızla ortaya çıktığı in vitro olarak gözlenmiştir. Bir NNRTI bileşiği olan nevirapin ile nükleozid analogu ters transkriptaz inhibitörleri arasındaki çapraz-direnç hakkındaki veriler çok kısıtlıdır. Farklı enzimlere etki ettiklerinden dolayı nevirapin ile HIV proteaz inhibitörleri arasında çapraz-direnç olması olası değildir. Halen ruhsatlandırılmış durumda olan NNRTI'lar arasında çapraz direnç oldukça yaygındır. Bazı genotipik direnç verileri, NNRTI ların başarısız olduğu hastaların çoğunluğunda, viral suşların diğer NNRTI lara karşı çapraz-direnç gösterdiğine işaret etmektedir. Halen elimizde bulunan veriler, NNRTI'ların ardışık şekilde kullanılmalarının önerilmesi için yeterli değildir. Nevirapin HIV tedavisi için tek ajan şeklinde ya da başarısız bir rejim üzerine eklenen tek ajan olarak kullanılmamalıdır. Bütün diğer non-nükleozid ters transkriptaz inhibitörlerinde olduğu gibi, nevirapin monoterapi olarak uygulandığında dirençli virüsler hızla ortaya çıkmaktadır. Nevirapin ile kombinasyon halinde kullanılacak yeni antiretroviral ajanların seçiminde, çapraz direnç potansiyeli dikkate alınmalıdır. Nevirapin içeren bir antiretroviral rejim sonlandırılırken, nevirapin in uzun yarı-ömrü göz önünde tutulmalıdır; eğer nevirapin den daha kısa yarı ömürleri olan antiretroviraller aynı zamanda sonlandırılırsa, tek başına nevirapin in düşük plazma konsantrasyonları bir hafta ya da daha uzun süreyle kalıcı olabilir ve bunun sonucunda virüs direnci gelişebilir. Farmakokinetik Özellikler Nevirapin, oral uygulamadan sonra kolaylıkla absorbe olur (>%90). Tek doz uygulamadan sonra mutlak biyoyararlanımı, 50 mg lık tablet için %93±9 dur (ortalama+ss). Tek doz 200 mg'dan sonra 4. saatte ulaşılan doruk plazma konsantrasyonu 2±0.4 mcg/ml (75 mcm) dir. Çoklu doz uygulamasından sonra, nevirapin doruk konsantrasyonları, 200 400 mg/gün doz aralığında doğrusal olarak artar. 400 mg/gün dozda kararlı durum çukur nevirapin konsantrasyonları 4.5±1.9 mcg/ml (17±7 mcm) dir. Nevirapin absorpsiyonu, yiyeceklerden, antasitlerden ya da alkali tamponlu ilaçlardan (örneğin, didanozin) etkilenmez. Nevirapin ileri derecede lipofiliktir ve fizyolojik ph düzeyinde esasen non-iyonize haldedir. Sağlıklı erişkinlerde intravenöz uygulamadan sonra nevirapin in dağılım hacmi (Vdss) 1.21 ± 0.09 L/kg dır; bu değer, nevirapin'in insanlarda geniş ölçüde dağılıma uğradığını göstermektedir. Nevirapin, kolaylıkla plasentaya ve anne sütüne geçer. Nevirapin, 1-10 mcg/ml plazma konsantrasyonlarında, plazma proteinlerine yaklaşık %60 oranında bağlanır. İnsanlarda serebrospinal sıvıdaki nevirapin konsantrasyonu, plazma konsantrasyonunun %45 i (±%5) oranındadır; bu oran yaklaşık olarak, plazma proteinlerine bağlanmayan bölümüne denktir. Nevirapin karaciğerde sitokrom P450 (oksidatif) metabolizması yoluyla yoğun bir biyotransformasyona uğrar ve çeşitli hidroksilat metabolitleri oluşur. Nevirapinin oksidatif metabolizmasının esas olarak, CYP3A ailesinden sitokrom P450 izoenzimleri aracılığıyla gerçekleştiği, başka izoenzimlerin ise sekonder bir role sahip olabilecekleri gösterilmiştir. 2

Sitokrom P450 metabolizması, glukuronid konjügasyonu, ve glukuronize metabolitlerin idrar yolu ile atılımı, nevirapinin insanlardaki primer biyotransformasyon ve eliminasyon yolunu oluşturur. İdrarda ana bileşik küçük miktarda bulunur ve eliminasyonunda renal atılımın pek bir önemi yoktur. Nevirapin, hepatik sitokrom P450 metabolizma enzimlerini indükler. Oto-indüksiyon farmakokinetiği, tedavi ilerledikçe (tek dozdan 200-400 mg/gün doza kadar iki-dört hafta) nevirapin in görünür oral klerensinde yaklaşık 1.5-2 kat artışla karakterizedir. Oto-indüksiyon aynı zamanda, nevirapin in plazmadaki terminal faz yarılanma ömrünün, tek doz uygulamasındaki yaklaşık 45 saatten, 200-400 mg/gün çoklu doz uygulamasından sonra yaklaşık 25-30 saate kadar azalmasına neden olur. HIV-1 enfeksiyonlu erişkinlerde nevirapin farmakokinetiği yaşa, cinse ya da ırka göre değişiklik göstermez. Böbrek fonksiyon bozukluğu: Hafif, orta ya da şiddetli böbrek bozukluğu olan hastalarda nevirapin farmakokinetiği etkilenmez. Ancak diyaliz gerektiren son evre böbrek bozukluğu olan hastalarda nevirapin tedavisinin, her diyaliz seansından sonra ek bir 200 mg nevirapin dozuyla desteklenmesinin, diyalizin nevirapinin klerensi üzerindeki etkilerini gidermede yararlı olduğu gösterilmiştir. Bunun dışında CLcr 20 ml/dk olan hastalarda nevirapin dozunun ayarlanmasına ihtiyaç duyulmaz. Karaciğer fonksiyon bozukluğu: Nevirapin in tek-doz farmakokinetiği, karaciğer fonksiyonları bozuk olan hastalar ile karaciğer fonksiyonları normal hastalarda karşılaştırılmıştır. Bütünsel olarak sonuçlar, Child-Pugh Sınıflandırma Puanı 7 olarak tanımlanan, hafif ile orta derecede karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda, nevirapin dozunda ayarlama yapılmasına gerek olmadığını göstermektedir. Ancak, Child-Pugh puanı 8 olan ve orta ile şiddetli asidi bulunan bir hastadaki nevirapin farmakokinetiği, karaciğer işlevleri kötüleşmekte olan hastalarda, nevirapinin sistemik dolaşımda birikme riskinin olabileceğini göstermektedir. (Uyarılar/Önlemler bölümüne bakınız.) ENDİKASYONLAR, HIV-1 enfeksiyonu tedavisinde diğer antiretroviral ajanlar ile kombine olarak kullanılmak üzere endikedir. monoterapi olarak uygulandığında, dirençli virüsler hızla ve muntazam biçimde ortaya çıkarlar. Bu nedenle, her zaman mutlaka en az iki ek antiretroviral ajan ile kombine halde uygulanmalıdır. ayrıca, doğum zamanında antiretroviral tedavi almamakta olan gebe kadınlarda, anneden çocuğa HIV-1 geçişinin önlenmesinde endikedir ve anneye doğum esnasında oral yoldan tek doz, bebeğe ise doğumdan sonra oral yoldan tek doz şeklinde, yalnız başına kullanılabilir. monoterapisi NNRTI direnci gelişmesi potansiyeliyle bağıntılıdır. Bu gözlemin gelecekteki tedavi seçenekleri üzerindeki etkileri belirsizdir ve ileri çalışmalar gerektirmektedir. Diğer antiretroviral ilaçların ulaşılabilir olduğu durumlarda, tek doz rejimi, ilave başka etkin antiretroviral ilaçlar ile kombine edilmelidir (uluslararası kabul gören kurallarda önerildiği şekilde). 3

KONTRENDİKASYONLAR, etkin maddesine ya da yardımcı maddelerinden herhangi birine karşı klinik olarak anlamlı düzeyde aşırı-duyarlılık gösteren hastalarda kontrendikedir., ağır karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalara uygulanmamalıdır; yine aynı şekilde,, tedavi öncesi AST ya da ALT değerleri Üst Normal Sınırın (ÜNS) 5 katından yüksek olan hastalarda, başlangıç dönemi AST/ALT değerleri ÜNS nin 5 katının altındaki düzeylerde stabilize oluncaya kadar uygulanmamalıdır., nevirapine bağlı şiddetli döküntü, yapısal semptomların eşlik ettiği döküntü, aşırıduyarlık reaksiyonları ya da klinik hepatit nedeniyle tedavinin sürekli olarak bırakıldığı hastalarda tekrar kullanılmamalıdır., önceki bir nevirapin tedavisi esnasında AST veya ALT değerleri üst normal sınırın 5 katından yüksek olan ve yeniden nevirapin verildiğinde karaciğer fonksiyonları hızla bozulan hastalarda tekrar kullanılmamalıdır (Uyarılar/Önlemler bölümüne bakınız). UYARILAR/ÖNLEMLER Karaciğer yetmezliğine neden olarak ölüme yol açabilir. CD4+ hücre sayısının 250/mm 3 ün üzerinde olması durumunda özellikle kadınlarda risk/yarar oranı artar. Hastaların tedavinin ilk 18 haftası boyunca hepatotoksisite ve deri reaksiyonları yönünden izlenmesi gerekmektedir. Nevirapin tedavisinin ilk 18 haftası kritik bir dönemdir; bu dönemde hastaların, oluşabilecek şiddetli ve hayati tehlike yaratan deri reaksiyonları (Stevens-Johnson sendromu ve toksik epidermal nekroliz olguları dahil) ya da ağır hepatit/karaciğer yetmezliğinin ortaya çıkarılabilmesi için, yakından izlenmeleri gereklidir. Hepatik olaylar ve deri reaksiyonları riski, tedavinin ilk 6 haftasında en yüksektir. Ancak, herhangi bir hepatik olay riski, bu dönemden sonra da vardır ve izlemeye sık aralıklarla devam edilmelidir. Tedavi başlangıcında dişi cinsiyet ve yüksek CD4 sayımları, hastalardaki hepatik advers olay riskini daha da arttırır. Klinik çalışmalarda gözlenen ağır ve hayatı tehdit edici hepatotoksisite temel alınarak, CD4+ hücre sayımları 250 hücre/mm 3 ten yüksek olan erişkin kadınlarda veya CD4+ hücre sayımları 400 hücre/mm 3 ten yüksek olan erişkin erkeklerde, yararlar riskler karşısında ağır basmadığı sürece, tedavisi başlatılmamalıdır. Bazı olgularda, karaciğer harabiyeti tedavinin durdurulmasına karşın progrese olmuştur. Hepatit, şiddetli deri reaksiyonu ya da aşırıduyarlık reaksiyonlarına ilişkin bulgu ya da semptomlar gelişen hastalar, almayı durdurmalı ve değerlendirilmek üzere derhal doktora başvurmalıdır. Şiddetli hepatik, deri ya da aşırıduyarlık reaksiyonlarından sonra yeniden başlatılmamalıdır. Özellikle 14 günlük başlangıç döneminde olmak üzere, reçete edilen doza kesinlikle uyulmalıdır. 4

Deri reaksiyonları ile tedavi edilmekte olan bazı hastalarda, fatal olguları da içeren, şiddetli ve hayati tehlike yaratan deri reaksiyonları gözlenmiştir. Bunlar arasında Stevens Johnson sendromu (SJS), toksik epidermal nekroliz (TEN) ve döküntü, yapısal bulgular, ve viseral tutulum ile karakterize hipersensitivite sendromu olguları bulunmaktadır. Hastalar tedavinin ilk 18 haftası boyunca dikkatle izlenmelidir. İzole bir döküntü oluşması durumunda hastalar yakından izlenmelidir. Deride şiddetli döküntü ya da Stevens Johnson sendromu veya toksik epidermal nekroliz dahil, yapısal semptomlar (ateş, deride kabarcıklar, oral lezyonlar, konjonktivit, fasyal ödem, kas ve eklem ağrıları ya da genel bir kırıklık gibi) ile birlikte döküntü meydana gelen hastalarda uygulamasına tamamen son verilmelidir. Yapısal semptomlarla birlikte olan döküntü ile karakterize hipersensitivite reaksiyonları, yanı sıra hepatit, eozinofili, granülositopeni, ve böbrek işlev bozukluğu gibi viseral tutulum, ya da viseral tutuluma ilişkin başka bulgular gösteren hastalarda uygulamasına tamamen son verilmelidir. (Yan Etkiler / Advers Etkiler bölümüne bakınız). Hastalara toksisitesinin en önemli belirtisinin deride döküntü olduğu söylenmelidir. Başlangıç dönemi uygulamasına uyulmalıdır; çünkü bu uygulamanın kızarıklık ve döküntü frekansını azalttığı bulunmuştur (Kullanım şekli ve dozu bölümüne bakınız). a bağlı deri döküntüsü çoğunlukla tedaviye başlandıktan sonraki ilk altı hafta içerisinde ortaya çıktığından, hastalar bu dönemde döküntü belirmesi yönüyle dikkatlice izlenmelidir. Hastalar, tedavinin başlangıç dönemi sırasında deride döküntü oluşursa, bu döküntü geçinceye değin dozu artırmamaları yönünde uyarılmalıdırlar. Birlikte prednizon kullanımının ( uygulamasının ilk 14 günü süresince 40 mg/gün), a bağlı döküntü insidansını azaltmadığı gösterilmiştir; bu uygulama ayrıca, tedavisinin ilk 6 haftasında döküntüde artışla bağıntılı olabilir. Ciddi deri reaksiyonları gelişmesindeki risk faktörleri arasında, başlangıç dönemi süresince günde 200 mg'lık başlangıç dozuna uyulmaması yer almaktadır. İlk semptomların belirmesi ile doktora başvuru arasında gecikme olması, deri reaksiyonlarının daha ağır sonuçlanması riskini artırabilir. VIRAMUNE Tablet 200 mg içeren ya da içermeyen bir tedavi rejimi almakta olan kadınlarda döküntü gelişme riskinin erkeklerden daha yüksek olduğu görülmektedir. Şiddetli döküntü ya da döküntü ile birlikte ateş, deride kabarcıklar, oral lezyonlar, konjonktivit, fasyal ödem, kas ya da eklem ağrıları, veya genel bir kırıklık gibi yapısal semptomlar gösteren hastalar ilacı bırakmalı ve değerlendirilmek üzere derhal doktora başvurmalıdırlar. Bu hastalarda yeniden başlatılmamalıdır. ile ilişkili bir döküntü kuşkusuyla başvuran hastalarda, karaciğer fonksiyon testleri yapılmalıdır. Orta ile şiddetli derecede enzim yükselmeleri (AST ya da ALT üst normal sınırın 5 katından daha yüksek) görülen hastalarda tamamen bırakılmalıdır. Ateş, artralji, miyalji ve lenfadenopati gibi yapısal semptomlarla birlikte döküntü ile karakterize bir hipersensitivite reaksiyonu yanında hepatit, eozinofili, granülositopeni, ve böbrek işlev bozukluğu gibi viseral tutulum olayları meydana geldiğinde, nevirapin tamamen bırakılmalı ve yeniden başlatılmamalıdır. Hepatik reaksiyonlar 5

ile tedavi edilen hastalarda fatal fulminant hepatit dahil, ağır ve hayatı tehdit edici hepatotoksisite görülmüştür. Tedavinin ilk 18 haftası, yakından izleme gerektiren, kritik bir dönemdir. Hepatik olayların riski, tedavinin ilk 6 haftasında en yüksektir. Ancak risk bu dönemden sonra da söz konusudur ve izlemeye tedavi boyunca sık aralıklarla devam edilmelidir. Hastalara hepatik reaksiyonların a bağlı majör bir toksisite olduğu bilgisi verilmelidir. Hepatite ilişkin bulgu ya da semptomları olan hastalara ı bırakmaları ve değerlendirilmek üzerde derhal doktora başvurmaları öğütlenmelidir; bu değerlendirmelerde karaciğer fonksiyon testleri de yer almalıdır. Onaylanmamış bir endikasyon olan temas sonrası profilaksi (TSP) ortamında mültipl dozları verilen, HIV infeksiyonu bulunmayan kişilerde, transplantasyon gerektiren karaciğer yetmezliği dahil, ağır hepatotoksisite bildirilmiştir, ve bu nedenle böyle bir uygulamadan kaçınılması kuvvetle önerilmektedir. içeren rejimler de dahil olmak üzere genel olarak antiretroviral tedavi esnasında, antiretroviral tedavi başlangıcında üst normal sınırın 2.5 katından daha fazla yükselmiş AST ya da ALT düzeyleri ve/veya hepatit B ve/veya C ile eş-zamanlı enfeksiyon, hepatik advers olay riskinde artış ile bağıntılıdır. Kadın cinsiyetinde ve yüksek CD4 sayımları olan hastalarda hepatik advers olay riski daha yüksektir. Sıklıkla döküntünün eşlik ettiği semptomatik hepatik olaylar yönüyle kadınlar erkeklerin üç katı risk altındadırlar, ve tedavisinin başlangıcında yüksek CD4 sayımları olan hastalarda, ile semptomatik hepatik olay riski daha yüksektir. CD4 sayımları > 250 hücre/mm 3 olan kadınlar, CD4 sayımları < 250 hücre/mm 3 olan kadınlara kıyasla 12 kat daha yüksek semptomatik hepatik advers olay riski taşırlar. CD4 sayımları > 400 hücre/mm 3 olan erkeklerde de riskin arttığı gözlenmiştir (CD4 sayımları < 400 hücre/mm 3 olan erkeklere kıyasla yaklaşık 5 kat). Karaciğer fonksiyonlarının izlenmesi ile, bazıları tedavinin ilk birkaç haftasında olmak üzere, anormal karaciğer fonksiyon testleri bildirilmiştir. Karaciğer enzimlerinde asemptomatik yükselmeler sık olarak görülmüştür ve kullanımı için mutlaka bir kontrendikasyon oluşturmazlar. Asemptomatik GGT yükselmeleri, tedaviye devam edilmesi için kontrendikasyon değildir. Karaciğer fonksiyon testlerinin, özellikle tedavinin ilk 18 haftası süresince, hastanın klinik ihtiyaçlarına uygun şekilde sık aralıklar ile takip edilmesi, kuvvetle önerilmektedir. Klinik ve laboratuar izlemeleri, tedavisi boyunca sürdürülmelidir. Doktorlar ve hastalar, anoreksi, bulantı, sarılık, bilirübinüri, akolik dışkı, hepatomegali ya da karaciğerde hassasiyet gibi prodromal hepatit semptom ya da bulguları için tetikte olmalıdırlar. Hastalara, bu türlü durumlar oluştuğunda hekime başvurmaları gerektiği öğretilmelidir. Tedaviden önce ya da tedavi sırasında eğer AST ya da ALT üst normal sınırın 2,5 katından daha yüksek ise, bu durumda karaciğer testleri olağan klinik muayenelerde daha sıklıkla takip edilmelidir., tedavi öncesi AST ya da ALT değerleri Üst Normal 6

Sınırın (ÜNS) 5 katından yüksek olan hastalarda, başlangıç dönemi AST/ALT değerleri ÜNS nin 5 katının altındaki düzeylerde stabilize oluncaya kadar uygulanmamalıdır. Eğer tedavi sırasında AST ya da ALT düzeyleri üst normal sınırın 5 katından yükseğe çıkarsa, derhal durdurulmalıdır. Eğer AST ve ALT başlangıç düzeylerine düşerse, ve hastada klinik hepatit bulgu ve semptomları veya konstitüsyonel semptomlar, ya da organ disfonksiyonunu düşündüren başka bulgular bulunmuyorsa, bu durumda olgu bazında hareket edilerek klinik ihtiyaçların değerlendirilmesiyle ı yeniden başlatmak mümkün olabilir. Viramune Tablet 200 mg yeniden başlatıldığında klinik ve laboratuar yönleriyle daha bir tetikte olunmalı ve 14 gün süresince 200 mg/gün başlangıç doz rejimi, bunun ardından 400 mg/gün uygulanmalıdır. Eğer karaciğer işlevlerindeki anormallik tekrarlar ise, nevirapin tamamen sonlandırılmalıdır. Eğer anoreksi, bulantı, kusma, sarılık ve laboratuar bulguları (orta ya da şiddetli karaciğer fonksiyon testi anormallikleri (GGT dışında) gibi) ile karakterize klinik hepatit ortaya çıkarsa, nevirapin tamamen durdurulmalıdır. Nevirapin'e bağlı klinik hepatit nedeniyle ilacın tamamen bırakılması gerekmiş hastalarda, nevirapin'e yeniden başlanmamalıdır. Diğer uyarılar diğer anti-retroviral ajanlar ile kombine halde kullanıldığında şu olaylar da bildirilmiştir; pankreatit, periferik nöropati ve trombositopeni. Bu olaylar sıklıkla diğer anti-retroviral ajanlara bağlıdır ve diğer ajanlar ile birlikte kombine halde kullanıldığında ortaya çıkmaları beklenebilir; ancak bu olayların nevirapin tedavisine bağlı olmaları pek mümkün değildir. ya da herhangi başka bir antiretroviral terapi gören hastalarda fırsatçı infeksiyonlar veya HIV infeksiyonunun diğer komplikasyonları gelişmeye devam edebilir ve bu nedenle hastaların HIV ile ilgili hastalıkları konusunda deneyimli hekimlerin yakın kontrolünde olmaları gerekir. tedavisinin, diğer kişilere horizontal HIV-1 geçiş riskini azalttığı gösterilmemiştir. Başka antiretroviral ajanları almamakta olan kadınlarda, ın anneden çocuğa HIV-1 geçişini önlemedeki yararlığı ortaya konulmuş olmakla birlikte; uygun olan durumlarda, bebeğe HIV-1 geçişinin en aza indirilmesi için, annenin doğumdan önce bir antiretroviral ajanlar kombinasyonu ile uzun süreli tedavisi önerilir. karaciğerde yoğun şekilde metabolize olur ve nevirapin metabolitleri büyük oranda böbrekler yoluyla atılır. Farmakokinetik sonuçlar, orta derecede hepatik disfonksiyonu olan hastalara uygulanırken dikkatli olunması gerektiğini göstermektedir., ağır karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalara uygulanmamalıdır. Diyalize giren böbrek işlevleri bozuk hastalardaki farmakokinetik sonuçlar, tedavisinin her diyaliz seansından sonra ek bir 200 mg dozuyla desteklenmesinin, diyalizin Viramune Tablet 200 mg klerensi üzerindeki etkilerini gidermede yararlı olduğunu göstermektedir. Bunun dışında CLcr 20 ml/dk olan hastalarda dozunun ayarlanmasına ihtiyaç duyulmaz (Farmakokinetik bölümüne bakınız). 7

alan kadınlarda, oral kontraseptifler ve diğer hormonal doğum kontrol yöntemleri, tek doğum kontrol yöntemi olarak kullanılmamalıdır; çünkü nevirapin bu ilaçların plazma konsantrasyonlarını azaltabilir. Ayrıca, uygulaması sırasında hormon düzenleme amacıyla oral kontraseptifler kullanıldığında, hormon tedavisinin terapötik etkisi de kontrol edilmelidir. Mevcut farmakokinetik veriler, birlikte rifampisin ve nevirapin kullanımının önerilmemesi yönündedir. Bu nedenle söz konusu ilaçlar, kombinasyon şeklinde kullanılmamalıdır. Nevirapin içeren bir rejimi kullanmakta olan ve eş zamanlı tüberküloz infeksiyonu olan hastaların tedavisi için doktorlar, rifampisin yerine rifabutin kullanmayı gündeme getirebilirler. Rifabutin ve nevirapin, doz ayarlaması gereği olmaksızın bir arada uygulanabilir (İlaç Etkileşimleri bölümüne bakınız). İmmün Reaktivasyon Sendromu Kombine antiretroviral tedavinin başlatıldığı zamanda şiddetli immün yetmezliği olan HIV infeksiyonlu hastalarda, asemptomatik ya da rezidüel fırsatçı patojenlere karşı bir enflamatuar reaksiyon ortaya çıkabilir ve ciddi klinik tablolara, ya da semptomların ağırlaşmasına sebep olabilir. Bu gibi reaksiyonlar tipik olarak, kombine antiretroviral tedavi başlatıldıktan sonraki ilk birkaç hafta ya da ay içerisinde gözlenmiştir. Bu durumun örnekleri arasında sitomegalovirus retinitis, generalize ve/veya fokal mikobakteriyel infeksiyonlar, ve Pneumocystis carinii pnömonisi yer almaktadır. Gözlenen enflamatuar semptomlar değerlendirilmeli ve gereken durumlarda tedavi başlatılmalıdır. Gebelik ve Emzirme: Gebe kadınlar üzerinde HIV-1 infeksiyonu tedavisi için gerçekleştirilen yeterli ve iyi kontrollü çalışma yoktur. gebelikte yalnızca, potansiyel yararları, fetus üzerindeki potansiyel risklere ağır bastığında kullanılmalıdır. Anneden çocuğa HIV-1 geçişinin engellenmesinde ın, annelere doğum esnasında 200 mg tek oral doz olarak, ve bunun ardından doğumdan sonraki 72 saat içinde bebeğe 2 mg/kg'lık tek doz şeklinde uygulanmasını kapsayan bir rejim içinde etkili ve güvenilir olduğu ortaya konulmuştur. Doğum yapmakta olan HIV-1 infeksiyonlu kadınlarda, oral 200 mg tek doz sonrasında yarı ömrü uzar (60-70 saat) ve oral klerens büyük ölçüde değişkendir (2.1±1.5 L/saat); bu durum, doğum olayının yol açtığı fizyolojik stres ile uyumludur. Nevirapin plasentaya kolayca geçer; öyle ki, anneye uygulanan 200 mg'lık bir doz, göbek kordonunda 100 ng/ml'nin üzerinde konsantrasyonlar ve 0.84±0.19 düzeyinde bir kordon kanı/maternal kan konsantrasyon oranı ile sonuçlanmıştır. Laktasyondaki Anneler: HIV infeksiyonlu annelerin, postnatal HIV geçiş riskinden kaçınmak için, bebeklerini emzirmemeleri önerilmektedir. anne sütüne geçer. 100 ya da 200 mg tek oral doz sonrasında alınan anne sütü örneklerinde, anne sütündeki konsantrasyonun maternal serum konsantrasyonuna medyan oranı, %60.5 ile %76 arasında bulunmuştur. HIV infeksiyonlu annelerin, postnatal HIV geçiş riskinden kaçınmak için, bebeklerini emzirmemeleri önerisiyle tutarlı olarak; verilen anneler, bebeklerini emzirmeyi bırakmalıdırlar. 8

Gebelik kategorisi: C DOKTORA DANIŞMADAN KULLANMAYINIZ. ARAÇ VE MAKİNE KULLANIMINA ETKİSİ Araç ve makine kullanma becerileri üzerindeki etkilerine yönelik spesifik bir çalışma gerçekleştirilmemiştir. YAN ETKİLER/ADVERS ETKİLER Karaciğer yetmezliğine neden olarak ölüme yol açabilir. CD4+ hücre sayısının 250/mm 3 ün üzerinde olması durumunda özellikle kadınlarda risk/yarar oranı artar. Hastaların tedavinin ilk 18 haftası boyunca hepatotoksisite ve deri reaksiyonları yönünden izlenmesi gerekmektedir. Döküntü ve anormal karaciğer fonksiyon testlerinin (KFT) dışında, Viramune Tablet 200 mg tedavisine bağlı olarak tüm klinik araştırmalarda en sık bildirilen advers olaylar bulantı, bitkinlik, ateş, baş ağrısı, kusma, diyare, karın ağrısı ve miyaljidir. Çok ender durumlarda, tedavisi anemi ve nötropeni ile ilişkili olabilir. Viramune Tablet 200 mg içeren rejimleri almakta olan hastalarda, ender olarak, tek başına olgular şeklinde artralji bildirilmiştir. Pazarlama sonrası deneyimler, en ağır advers reaksiyonların Stevens-Johnson sendromu, toksik epidermal nekroliz, ağır hepatit/karaciğer yetmezliği ve, ateş, artralji, miyalji ve lenfadenopati gibi yapısal semptomlarla birlikte giden döküntü ile karakterize aşırı duyarlılık sendromu, yanısıra hepatit, eozinofili, granülositopeni, ve böbrek işlev bozukluğu şeklinde viseral tutulum olduğunu göstermektedir. Tedavinin ilk 18 haftası, yakından takip gerektiren kritik bir dönemdir (Uyarılar/Önlemler bölümüne bakınız). Deri ve derialtı dokuları ın en yaygın klinik toksisitesi döküntüdür. Şiddetli ya da hayatı tehdit edici deri reaksiyonları yaklaşık %2 gibi bir sıklıkta oluşmaktadır. Bu reaksiyonlar, Stevens-Johnson sendromu (SJS) ve, ender olarak, toksik epidermal nekroliz (TEN) şeklindedir, ve neredeyse tamamen tedavinin ilk altı haftasında ortaya çıkarlar. Klinik araştırmalarda nevirapin tedavisindeki 2861 hasta temelinde, bütünsel SJS insidansı %0.3 olmuştur. Döküntüler ya tek başına, ya da ateş, artralji, miyalji ve lenfadenopati gibi yapısal semptomlarla birlikte döküntü ile karakterize aşırı duyarlık sendromu yanında hepatit, eozinofili, granülositopeni, ve böbrek işlev bozukluğu şeklindeki viseral tutulum çerçevesinde oluşmaktadır. Fatal sonuçlanan SJS, TEN ve aşırı duyarlık sendromu bildirilmiştir. Döküntüler genellikle kaşıntılı ya da kaşıntısız olabilen, gövde, yüz ve ekstremitelerde yerleşik, hafif ile orta dereceli, makülopapular eritematöz kütanöz erüpsiyonlar şeklindedir. Allerjik reaksiyonlar (anafilaksi, anjiyoödem ve ürtiker) bildirilmiştir. Herhangi bir şiddet derecesindeki döküntülerin büyük çoğunluğu tedavinin ilk 6 haftasında ortaya çıkmaktadır. Hepato-biliyer En sık gözlenen laboratuar test anormallikleri ALT, AST, GGT, total bilirübin ve alkali fosfataz dahil olmak üzere karaciğer fonksiyon testlerinde (KFT) yükselmeler şeklindedir. En 9

sık karşılaşılanı GGT düzeylerinde asemptomatik yükselmelerdir. Sarılık olguları bildirilmiştir. Nevirapin ile tedavi edilen hastalarda hepatit, şiddetli ve hayati tehlike yaratan hepatoksisite, ve fatal fulminant hepatit bildirilmiştir. Klinik araştırmalarda, 1. yılda ile klinik hepatik olay riski, plasebodakinin yaklaşık iki katı idi. Gerek Viramune Tablet 200 mg gerekse kontrol guruplarında, yükselmiş AST ya da ALT düzeyleri ve/veya hepatit B ve/veya C seropozitivitesi, daha büyük bir hepatik olay riski ile bağıntılıydı. Viramune Tablet 200 mg tedavisinin 1. yılında hepatik olay riski, hepatit B ve/veya C negatif olan hastalarda %2'nin altındaydı. Tedavinin ilk 18 haftası, yakından takip gerektiren kritik bir dönemdir. Hepatik olayların riski tedavinin ilk 6 haftasında en yüksektir. Ancak risk bu dönemden sonra da devam eder ve takip, tedavi boyunca sık aralıklarla sürdürülmelidir (Uyarılar/Önlemler bölümüne bakınız). Klinik hepatit izole bir olay şeklinde olabilir, ya da döküntü ve/veya ek yapısal semptomlarla birlikte olabilir. Karaciğer fonksiyon testlerinin izlenmesi konusunda, Uyarılar/Önlemler bölümüne bakınız. Vertikal Geçişin Önlenmesi HIV infeksiyonlu gebe kadınlara doğum başlangıcında 200 mg'lık tek doz (bir çalışmada 2 doz) şeklinde uygulama ile yürütülen klinik çalışmalarda düşük oranlarda rastlanan advers olaylar, ve kontrol guruplarında benzer düzeylerde gözlenmiştir. Hiçbir anne ya da bebekte, bağlı olduğu düşünülen şiddetli döküntü ya da hepatik olay yaşanmamıştır. Özet olarak Viramune kapsamaktadır: Tablet 200 mg tedavisinde beklenebilecek yan etkiler şunları Döküntüler (fatal SJS/TEN olguları dahil, şiddetli ve hayati tehlike yaratıcı deri reaksiyonlarını da içerir); ateş, artralji, miyalji ve lenfadenopati gibi yapısal semptomlarla ilişkili döküntü ile karakterize aşırı duyarlılık sendromu yanısıra şunlardan bir ya da daha fazlası; hepatit, eozinofili, granülositopeni, böbrek işlevlerinde bozukluk ya da başka bir viseral tutulum. Ayrıca anormal KFT'ler, (AST, ALT, GGT, total bilirübin, alkali fosfataz), sarılık, hepatit (şiddetli ve hayatı tehdit edici hepatotoksisite ve fatal fulminant hepatit dahil), bulantı, bitkinlik, ateş, baş ağrısı, kusma, diyare, karın ağrısı, miyalji, artralji, granülositopeni, allerjik reaksiyonlar (anafilaksi, anjiyoödem, ürtiker), anemi de görülebilir. BEKLENMEYEN BİR ETKİ GÖRÜLDÜĞÜNDE DOKTORUNUZA BAŞVURUNUZ. İLAÇ ETKİLEŞİMLERİ VE DİĞER ETKİLEŞİMLER ın karaciğer sitokrom P450 metabolik enzimlerini (CYP3A, CYP2B) indüklediği ve, birlikte alınan ve CYP3A ya da CYP2B tarafından yoğun şekilde metabolize edilen diğer ilaçların plazma konsantrasyonlarında düşmelere yol açabileceği gösterilmiştir (Farmakokinetik bölümüne bakınız). Dolayısıyla eğer bir hasta, CYP3A ya da CYP2B tarafından metabolize edilen bir ilaç kullanırken belirli bir doz rejiminde stabilize olmuş ve ile tedaviye başlanmış ise, doz uyarlamaları gerekebilir. Nükleozid Analogları: Zidovudin, didanosin ya da zalsitabin ile birlikte uygulandığında için doz ayarlamasına gerek yoktur. Nevirapin, didanosin ya da 10

zalsitabin'in kararlı durum farmakokinetikleri üzerinde etki göstermez. Yapılan klinik çalışmalarda ın, stavudinin AUC ve C max değerlerini değiştirmediği ve lamivudin klerensi üzerinde indüksiyon etkisinin olmadığı gösterilmiştir. Non-nükleozid analogları: Nevirapin'in kararlı durum farmakokinetik parametreleri, eş zamanlı efavirenz uygulaması tarafından etkilenmez. Ancak efavirenz'in ilaç düzeyleri, nevirapin varlığında anlamlı olarak azalır. Nevirapin ile birlikte verildiğinde, efavirenz dozunun günde bir kez 800 mg'a yükseltilmesi gerekebilir. Proteaz İnhibitörleri: Sakinavir:, sert jelatin kapsül formülasyonundaki sakinavir ile birlikte kullanıldığında farmakokinetiğinin etkilenmediği, sakinavir in AUC (eğri altı alan) değerinde ortalama %38 lik bir azalma oluştuğu gösterilmiştir. Bu etkileşimin klinik önemi bilinmemektedir, ama sakinavir dozajının arttırılması gerekli olabilir. Başka bir çalışmada ise, 100 mg dozda ritonavir ile birlikte, günde bir kez sakinavir yumuşak kapsül uygulaması incelenmiştir. Bu çalışmada, sakinavir yumuşak jelatin kapsül ve 100 mg ritonavir'in, nevirapin'in farmakokinetik parametreleri üzerinde ölçülebilir bir etkisinin bulunmadığı gösterilmiştir. Nevirapin'in, 100 mg ritonavir varlığında sakinavir yumuşak jelatin kapsül farmakokinetiği üzerindeki etkisi hafif düzeyde ve klinik olarak anlamlı değildir. Ritonavir: ile birlikte uygulandığında ritonavir ya da Viramune Tablet 200 mg plazma düzeylerinde anlamlı bir değişik olmadığı saptanmıştır. HIV enfeksiyonlu hastalarda bu iki ilaç birlikte kullanıldığında herhangi bir doz ayarlaması gerekmez. İndinavir: Nevirapin ve indinavir uygulanan hastalarda bu iki ajanın birlikte uygulanmasının, indinavir AUC değerinde ortalama %31 lik azalmaya neden olduğu ve Viramune Tablet 200 mg plazma düzeylerinde anlamlı bir değişikliğe yol açmadığı gösterilmiştir. Nevirapin ve indinavir'in birlikte uygulanmasının potansiyel etkileri konusunda belirleyici bir klinik karara ulaşılamamıştır. İndinavir, 200 mg b.i.d. nevirapin ile birlikte verildiğinde, indinavir dozunun 8 saatte bir 1000 mg'a artırılması gündeme getirilmelidir; ancak, nevirapin 200 mg b.i.d. ile birlikte 8 saatte bir indinavir 1000 mg'ın kısa dönemli ya da uzun dönemli antiviral aktivitesinin, nevirapin 200 mg b.i.d ile birlikte 8 saatte bir indinavir 800 mg'daki aktiviteden farklı olacağını gösteren mevcut veri bulunmamaktadır. Nelfinavir: Nelfinavir uygulanmakta olan HIV enfeksiyonlu hastalara Viramune Tablet 200 mg eklendikten sonra, nelfinavir farmakokinetiğinde istatistiksel olarak anlamlı bir değişiklik olmamıştır. düzeylerinin de değişmediği görülmüştür. Ancak, ana bileşik ile karşılaştırılabilir aktiviteye sahip olan nelfinavirin majör metabolitinde (M8), AUC değerinde ortalama %62 azalma, C max değerinde %59 azalma ve C min değerinde %66 azalma olduğu bulunmuştur. Nevirapin ile kombinasyon şeklinde uygulanan nelfinavir için, güvenilirlik ve etkinlik yönüyle uygun bir doz belirlenmemiştir. Lopinavir/ritonavir: HIV pozitif erişkinlerde, günde iki kez lopinavir/ritonavir 400/100 mg (3 kapsül) ile kombinasyon şeklinde nevirapin uygulaması, lopinavir ortalama AUC değerinde yaklaşık %27 azalma ile sonuçlanmıştır. Bu gözlemin klinikte taşıdığı önem tam olarak belirlenmemiş olmakla birlikte, nevirapin ile kombinasyon halinde iken lopinavir/ritonavir 11

dozunun günde iki kez, yiyeceklerle birlikte 533/133 mg a (4 kapsül) yükseltilmesi önerilmektedir. Proteaz inhibitörlerinin herhangi birisi ile kombine halde kullanıldığında, Viramune Tablet 200 mg uygulamasının güvenilirliğine ilişkin herhangi bir endişe artışı söz konusu değildir. Ketokonazol: Ketokonazol ve nevirapin birlikte uygulanmamalıdır. Nevirapin in itrakonazol üzerindeki etkileri bilinmemektedir. Flukonazol: Flukonazol ve nevirapin in birlikte uygulanması, sistemik nevirapin temasında yaklaşık %100 artış ile sonuçlanmıştır. Sistemik nevirapin temasında artma riski nedeniyle, bu ilaçlar birlikte verildiklerinde ihtiyatlı olunmalı ve hastalar yakından takip edilmelidir. Nevirapin in flukonazol üzerinde klinik olarak önemli bir etkisi bulunmamaktadır. Antikoagülanlar: Nevirapin ve antitrombotik ajan varfarin arasındaki in-vitro etkileşim karmaşıktır. Sonuç olarak, bu ilaçlar birlikte verildiklerinde plazma varfarin düzeyleri değişebilir, ve pıhtılaşma zamanında hem artma hem de azalma olasılığı söz konusudur. Etkileşimin net sonucu, eş-zamanlı uygulamanın ilk haftalarında, ya da nevirapin e son verildiğinde değişiklik gösterebilir. Varfarin nevirapin ile birlikte verildiğinde, protrombin zamanı sık aralarla izlenmelidir. CYP İzoenzim İndükleyicileri: Rifampisin: Birlikte uygulandıklarında rifampisin, nevirapin'in AUC (-%58), C max (-%50) ve C min (-%68) değerlerinde, anlamlı düşmelere yol açmıştır. Rifampisin ve nevirapin, bu nedenle, eş zamanlı olarak kullanılmamalıdır ve nevirapin almakta olan hastalarda mikobakteriyel infeksiyonların tedavisi için rifampisin kullanmak isteyen doktorlar, bunun yerine rifabutin kullanmayı düşünmelidir. Rifabutin: Nevirapin ve rifabutin birlikte uygulandıklarında ortaya çıkan medyan değişikliklerin klinikte önemli olmadığı kabul edilmektedir. Ancak yüksek hastalar-arası değişkenlik, sistemik rifabutin temasının bazı hastalarda, toksisite riskini arttırabilecek şekilde yükselmesiyle sonuçlanabilir. St. John bitkisel drogu (hypericum perforatum) ve başka bir antiretroviral arasında bildirilen etkileşme nedeniyle, ve St. John bitkisel drogunun ya da St. John drogunu içeren ürünlerin birarada kullanılması önerilmemektedir. de dahil Non-Nükleozid Ters Transkriptaz İnhibitörleri'nin (NNRTI), St. John bitkisel drogu ile birlikte uygulanmalarının NNRTI konsantrasyonlarını azaltacağı, sub-optimal Viramune Tablet 200 mg düzeyleri ile sonuçlanabileceği ve ya da NNRTI sınıfı ilaçlara karşı virolojik yanıtın azalmasına ve muhtemel bir dirence yol açacağı beklenmektedir. CYP İzoenzim İnhibitörleri: Nevirapin ile klaritromisinin birlikte uygulandıkları bir çalışma, klaritromisin düzeylerinde anlamlı bir azalma ama aktif metaboliti olan 14-OH klaritromisin düzeylerinde anlamlı bir yükselme ile sonuçlanmıştır. Nevirapin düzeylerinde de anlamlı olmayan bir yükselme oluşmuştur. Bu sonuçlar iki ilaç birlikte uygulandıklarında, her iki ilaç için de herhangi bir doz ayarlaması gerekmediğini göstermektedir. Ancak, bir hasta mycobacterium avium-intracellulare kompleksi için tedavi edilirken, klaritromisine alternatif bir tedavi düşünülmelidir, çünkü bu olgularda aktif metabolit etkili değildir. 12

Simetidin alan hastalarda, kararlı durum nevirapin çukur plazma konsantrasyonlarının yükseldiği izlenmiştir. Oral Kontraseptifler: Östrojen/progesteron içeren oral kontraseptifler kullanıldığında, oral kontraseptif başarısızlığı riski göz önünde bulundurulmalıdır. Nevirapin çocuk doğurma potansiyeline sahip kadınlara uygulandığında, başka kontrasepsiyon (bariyer yöntemleri gibi) yöntemlerinin kullanılması önerilmektedir. Doğum kontrolü dışında hormon regülasyonu gerektiren terapötik amaçlı kullanımlarda bu ilaçların, nevirapin ile tedavi edilen hastalardaki terapötik etkisi izlenmelidir. Diğer Bilgiler: İnsan karaciğeri mikrozomlarında, nevirapin hidroksilat metabolitleri oluşumu, dapson, rifabutin, rifampisin ve trimetoprim/sülfametoksazol varlığından etkilenmemektedir. Ketokonazol ve eritromisin, nevirapin hidroksilat metabolitlerinin oluşumunu anlamlı düzeyde inhibe eder. CYP3A ya da CYP2B6'nın substratları olan diğer bileşikler ile birlikte uygulandıklarında, plazma konsantrasyonlarının azalabileceğine dikkat edilmelidir. Nevirapin varlığında, kararlı durum plazma metadon konsantrasyonlarında C max için %42 ve sistemik metadon teması boyutlarında (AUC) %60 düzeylerinde azalma olduğu gösterilmiştir. ve metadon ile birlikte tedavi edilen hastalarda, narkotik çekilme sendromu bildirilmiştir. Metadon almakta olan ve nevirapin terapisine başlanacak hastalar, çekilme bulguları yönüyle izlenmeli ve metadon dozu buna göre ayarlanmalıdır. KULLANIM ŞEKLİ VE DOZU Erişkinlerde önerilen dozu, en az iki ek antiretroviral ajan ile kombine olarak, ilk 14 gün boyunca günde 200 mg tek tablet (bu başlangıç dönemi uygulanmalıdır, çünkü deride döküntü sıklığını azalttığı bulunmuştur), ardından günde iki kez 200 mg lık tablettir. Birlikte uygulanan tedavilerde üreticilerin önerdiği dozlar kullanılmalı ve hasta önerilen şekilde takip edilmelidir. Hastaların reçete edilen günlük dozları zamanında almaları gereği vurgulanmalıdır. Hasta eğer bir dozu almayı unutursa veya kaçırırsa, bir sonraki dozu iki doz olarak almamalı, ama bir sonraki dozu mümkün olan en kısa zamanda almalıdır. Nevirapin tedavisine başlanmadan önce ve tedavi sırasında uygun aralıklarla karaciğer fonksiyon testleri de dahil olmak üzere klinik kimyasal testler yapılmalıdır (Uyarılar/Önlemler bölümüne bakınız). 200 mg/gün doz uygulanan 14 günlük başlangıç döneminde deri döküntüleri görülen hastalarda, bu döküntüler geçinceye değin doz artırılmamalıdır (Uyarılar/Önlemler bölümüne bakınız). tedavisine 7 günden daha uzun süreyle ara verilen hastalarda, önerilen başlangıç dozu yinelenerek, günde 200 mg tek tablet ile başlanıp ardından günde iki kez 200 mg tablet olarak uygulanmalıdır. 13

Anneden çocuğa HIV geçişinin önlenmesi için, doğum yapmakta olan kadınlarda uygulanması önerilen doz, doğumun başlamasından sonra mümkün olan en kısa sürede, tek doz şeklinde 200 mg'dır ve bunun ardından yeni doğmuş bebeğe, doğumdan sonraki 72 saat içinde oral yoldan 2 mg/kg tek doz uygulanır. Eğer anne Viramune Tablet 200 mg'ı doğumdan önceki iki saatten daha kısa bir süre öncesinde almışsa, bebeğe doğumdan hemen sonra 2 mg/kg'lık bir doz, ve ilk dozdan 24-72 saat içerisinde ikinci bir 2 mg/kg doz daha uygulanır. Kullanılmasının uygun olduğu durumlarda, bebeğe HIV-1 geçişinin en aza indirilmesi için, annenin doğumdan önce bir antiretroviral ajanlar kombinasyonu ile uzun süreli tedavisi önerilir. DOZ AŞIMI doz aşımı için bilinen bir antidot yoktur. 15 güne kadar günde 800-6000 mg arasında değişen dozaşımı olguları bildirilmiştir. Hastalarda ödem, eritema nodozum, bitkinlik, ateş, baş ağrısı, uykusuzluk, bulantı, pulmoner infiltratlar, deri döküntüleri, vertigo, kusma, transaminazlarda artış ve kilo kaybı görülmektedir. ın kesilmesiyle bu etkilerin tümü de kaybolmuştur. SAKLAMA KOŞULLARI 30 o C nin altında oda sıcaklığında ve nemden koruyarak saklayınız. ÇOCUKLARIN ULAŞAMAYACAKLARI YERLERDE VE AMBALAJINDA SAKLAYINIZ. TİCARİ TAKDİM ŞEKLİ VE AMBALAJ İÇERİĞİ, PVC/Alu blister ambalajlarda ve 60 tablet içeren karton kutularda, prospektüsü ile birlikte. RUHSAT SAHİBİ Boehringer Ingelheim İlaç Ticaret A.Ş Eski Büyükdere Cad., USO Center, No: 61, Kat: 13 &14, 34398 - Maslak, İSTANBUL RUHSAT TARİHİ: 15.09.1999 RUHSAT No. : 106/58 ÜRETİM YERİ Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG, Binger Strasse 173, D-55216 Ingelheim am Rhein, Almanya' da üretilmiş, Boehringer Ingelheim Ellas AE Attica, Yunanistan da ambalajlanmıştır. Reçete ile satılır. : Tescil edilmiş markadır. 14