ETOTEVA 400 mg Uzatılmış Salım Tablet

ETOTEVA 400 mg Uzatılmış Salım Tablet FORMÜLÜ Her bir uzatılmış salım tablet etkin madde olarak 400 mg Etodolak içerir. Boyar madde olarak titanyum dioksit, FD&C Kırmızı No.40, D&C Sarı No.10 Lak ve FD&C Sarı No.6 kullanılmıştır. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLERİ Farmakodinamik Özellikleri: ETOTEVA 400 mg, non-steoridal antienflamatuvar ilaçların (NSAİİ) piranokarboksilik asit grubundan olan etodolak içerir. ETOTEVA 400 mg, antienflamatuvar, analjezik ve antipiretik özellik gösteren non-steroidal antienflamatuvar (NSAİ) bir ilaçtır. Farmakolojik etkisini prostaglandinlerin oluşumlarını önleyerek gösterir. Farmakokinetik Özellikleri: Absorbsiyon: ETOTEVA 400 mg dan salınan etodolağın sistemik dolaşımdaki miktarı genellikle %80 den fazladır. Etodolak, oral uygulamadan sonra belirgin bir ilk-geçiş metabolizmasına uğramaz. Günlük 800 mg doza kadar olan ETOTEVA 400 mg oral uygulamadan yaklaşık 6 saat sonra doruk konsantrasyonlarına ulaşır. Doruk konsantrasyonlar toplam ve serbest etodolak için orantılıdır. Günde bir kere uygulanan 1200 mg ETOTEVA 400 mg doruk konsantrasyonları, öngörülen düşük dozlara göre yaklaşık % 20 daha azdır. Yiyeceklerin ETOTEVA 400 mg ın absorbsiyon süresi üzerinde önemli bir etkisi yoktur. Fakat yiyecekler, 600 mg lık dozu takiben C maks ( % 54) değerini önemli derecede arttırır. Etodolak ın absorbsiyon süresi, antiasit ile birlikte uygulanmasından etkilenmez. Bir antiasit ile birlikte uygulama, yaklaşık %15-20 ye ulaşan doruk konsantrasyonunu, doruk zamanına herhangi bir etki etmeksizin azaltır. Dağılım: ETOTEVA 400 mg uygulamasını takiben etodolağın ortalama görünür dağılım hacmi (Vd/F) 566 ml/kg dır. Etodolağın %99 undan fazlası, başlıca albümin olmak üzere, plazma proteinlerine bağlanır ve proteine bağlanma araştırılan doz aralıklarında etodolak konsantrasyonlarından bağımsızdır. Etodolağın insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir, fakat etodolağın fizikokimyasal özelliklerine bağlı olarak süte geçmesi beklenir. 1

Metabolizma: Etodolak metabolitleri, ETOTEVA 400 mg ın farmakolojik etkisine önemli bir katkıda bulunmazlar. Çabuk salınan etodolak uygulamasını takiben, insan plazmasında ve idrarında birkaç metaboliti tanımlanmıştır. Metabolitleri 6-, 7-, ve 8-hidroksillenmiş etodolak ve etodolak glukuronittir. Tek doz olarak uygulanan 14 C-etodolaktan sonra serumdaki toplam ilaç miktarının % 10 undan daha az miktarda hidroksillenmiş metabolitler saptanmıştır. Kronik uygulamada, normal böbrek fonksiyonu olan hastalarda, hidroksillenmiş etodolak metabolitleri plazmada birikmez. Böbrek fonsiyon bozukluğu olan hastalarda hidroksillenmiş etodolak metabolitlerinin birikme derecesi araştırılmamıştır. Hidroksillenmiş etodolak metabolitleri glukuronidasyona uğrar, renal atılım ve feçes yoluyla kısmi olarak elimine olur. Eliminasyon: ETOTEVA 400 mg oral uygulamasını takiben etodolağın ortalama klerensi 47 (± 17) dir. ETOTEVA 400 mg uygulamasından sonra etodolağın terminal yarılanma ömrü (t ½ ) 8.4 saat, Etodolak tablet uygulamasından sonra ise 6.4 saattir. Etodolak tablet dozunun yaklaşık %1 i değişmeden, %72 si de ana ilaç ve metabolitleri şeklinde idrar ile atılır: değişmemiş etodolak % 1 etodolak glukuronit % 13 hidroksillenmiş metabolitleri (6-, 7- ve 8-OH) % 5 hidroksillenmiş glukoronit metabolitleri % 20 tanımlanmamış metabolitler % 33 Uygulanan dozun %16 sı feçes ile atılır. Tablo 1: Etodolak tablet ve ETOTEVA 400 mg uygulamasından sonra etodolağın farmakokinetik parametrelerinin karşılaştırılması Ortalama (CV) % Farmakokinetik parametreler Etodolak Uzatılmış salımlı Etodolak Oral absorbsiyon miktarı % 80 % 80 (Biyoyararlanım) [F] Doruk konsantrasyona ulaşma zamanı 1,4 (% 61) 6,7 (% 47) (t max), saat Oral klerens (KL/F), ml/saat/kg 49,1 (% 33) 46,8 (% 37) Görünür dağılım hacmi (V d /F), ml/kg 393 (% 29) 566 (% 26) Terminal yarılanma ömrü (t 1/2 ), saat 6,4 (% 22) 8,4 (% 30) %: Değişim katsayısı Özel populasyonlar Çocuklar Yapılan klinik çalışmalarda 6 ila 16 yaşları arasındaki çocuklar üzerinde etodolağın farmakokinetik etkileri incelenmiş, juvenil romatoid artrit görülen çocuklarda farmakokinetik parametrelerin romatoid artrit görülen yetişkinlerdeki farmakokinetik veriler ile direkt olarak bağlantılı olmadığı görülmüştür. Popülasyon farmakokinetik 2

analizlerinde 50 kilo altındaki ağırlıklarda farmakokinetik parametrelerden oral klerens (CL/F) ile bir bağlantı olduğu tespit edilmiştir. Yaşlılar Klinik çalışmalarda, etodolak klerensi yaşlı hastalarda (> 65 yaş) yaklaşık % 15 azalmıştır. Bu çalışmalarda yaşın, yarılanma ömrü ve proteine bağlanmada herhangi bir etkisi olmadığı ve beklenen ilaç birikiminin değişmediği gösterilmiştir. Karaciğer yetmezliği ETOTEVA 400 mg uygulamasını takiben etodolağın farmakokinetiği karaciğer yetmezliği olan hastalarda incelenmemiştir. Etodolak tablet uygulamasını takiben, plazma proteinlerine bağlanma ve toplam ve serbest etodolak yapısı, kompanse edilen karaciğer sirozu varlığında değişmez. Böbrek yetmezliği ETOTEVA 400 mg uygulamasını takiben etodolağın farmakokinetiği böbrek yetmezliği olan hastalarda incelenmemiştir. Etodolak tablet uygulamasını takiben, etodolak renal klerensi, hafif-orta böbrek yetmezliği varlığında değişmez (kreatinin klerensi 37-80 ml/dak). Etodolak metabolitlerinin atılımı için böbrek eliminasyonun önemli olmasına rağmen, hafif-orta böbrek fonksiyon bozukluğu bulunan hastalarda genellikle doz ayarlaması gerekmez. Şiddetli böbrek yetmezliği bulunan hastalarda etodolağın plazma proteinlerine bağlanması azalır. Bu tip hastalarda, diğer NSAİ ilaçlar gibi, etodolak böbrek fonksiyonlarının azalmasına sebep olabilmektedir. Etodolak, hemodiyaliz hastalarında kandan tam anlamıyla ayrılmaz. ENDİKASYONLARI ETOTEVA 400 mg aşağıdaki bulgu ve belirtilerin tedavisinde endikedir. Osteoartrit Romatoid artrit Juvenil romatoid artrit KONTRENDİKASYONLARI ETOTEVA 400 mg, etodolağa ve formülasyondaki herhangi bir maddeye karşı aşırı duyarlılığı bilinen hastalarda kontrendikedir. Daha önce aspirin ve diğer NSAİ ilaçlara karşı ürtiker ve diğer alerjik reaksiyon gelişmiş hastalar ile astımlı hastalara verilmemelidir. Bu tip hastalarda şiddetli, seyrek olarak ölümcül, anafilaksi benzeri reaksiyonlar bildirilmiştir (Bkz. Uyarılar ve Önlemler). Koroner arter bypass graft ameliyatlarında operasyon öncesi ve sonrası (perioperatif) ağrı tedavisinde kontrendikedir. Gebelerde kullanılmamalıdır. UYARILAR / ÖNLEMLER UYARILAR Kardiyovasküler (CV) Etkiler: Kardiyovasküler trombotik olaylar: NSAI ilaçlar ölümcül olabilecek kardiyovasküler trombotik olaylar, miyokardiyal enfarksiyon ve inme riskinde artışa neden olabilir. Ek olarak, hipertansiyon gelişmesine ya da var olan hipertansiyonun kötüleşmesine neden olabilir. 3

Bu risk kullanılan süreye bağlı olarak artış gösterse de, ciddi kardiyovasküler rahatsızlığı olduğu bilinen veya kardiyovasküler rahatsızlığa ilişkin risk faktörleri bulunan hastalar büyük bir tehdit altında olabilir. NSAI ilaçlar ile tedavi edilen hastalarda advers kardiyovasküler rahatsızlığa ilişkin potansiyel riski en aza indirmek için en düşük etkili doz, mümkün olabildiği kadar kısa süreli olarak uygulanmalıdır. Geçmişte herhangi bir kardiyovasküler semptom görülmemiş olsa dahi doktor ve hastalar bu tür olayların gelişmesi ihtimaline karşı tedbirli olmalıdır. Hastalar bu tür ciddi kardiyovasküler olaylara karşı uyarılarak, belirti veya semptomlara karşı bilgilendirilmelidir. Sıvı tutulumu, konjestif kalp yetmezliği ve hipertansiyon durumlarında dikkatli olunmalıdır. Gastrointestinal (Gİ) Etkiler Gastrointestinal ülserleşme, kanama ve perforasyon riski: NSAI ilaçlar ile tedavi edilen hastalarda herhangi bir zamanda, uyarıcı belirtiler eşliğinde ya da böyle belirtiler olmaksızın, kanama, ülserleşme ve mide, ince barsak ya da kalın barsak perforasyonu gibi ciddi gastrointestinal toksisite görülebilir. Dispepsi gibi hafif üst gastrointestinal sorunlar daha çok görülür ve bunlar da NSAİ ilaç tedavisi sırasında herhangi bir zamanda ortaya çıkabilirler. Bu nedenle, daha önce Gİ semptomlarının meydana gelmediği durumlarda bile, doktorlar ve hastalar ülserleşme ve kanama konusunda dikkatli olmalıdırlar. Hastalar şiddetli Gİ toksisite bulgu ve belirtilerinin meydana gelmesi durumunda alınması gereken önlemler hakkında bilgilendirilmelidir. Düzenli olarak yapılan laboratuvar kontrollerinin faydası kanıtlanmamıştır ve uygunluğu tayin edilmemiştir. NSAİ ilaçların neden olduğu üst Gİ ülserleri, ciddi kanama ya da perforasyonun, 3-6 ay boyunca tedavi edilen hastaların yaklaşık % 1'inde ve bir yıl boyunca tedavi edilenlerin yaklaşık % 2-4'ünde ortaya çıktığı gösterilmiştir. Bu eğilimlerin sürüyor olması, tedavinin seyri sırasında, herhangi bir zamanda, şiddetli bir Gİ vaka oluşma olasılığını artırmaktadır. Bununla birlikte, kısa süreli tedavi bile risksiz değildir. NSAİ ilaçlar geçmişinde ülser hastalığı veya gastrointestinal kanama öyküsü olan hastalarda son derece dikkatli uygulanmalıdır. Kendiliğinden gelişen ölümcül Gİ vakaların çoğu yaşlı hastalarda veya güçten düşmüş hastalarda bildirilmiştir ve bu nedenle bu hastaların tedavisine özel dikkat edilmelidir. Gİ yan etki olasılığını en aza indirmek için, en düşük etkili doz olabilecek en kısa sürede kullanılmalıdır. Yüksek risk taşıyan hastalarda, NSAİ ilaç içermeyen alternatif tedaviler göz önünde bulundurulmalıdır. Yapılan çalışmalarda, önceden peptik ülser hastalığı ve/veya Gİ kanama öyküsü olan ve NSAİ ilaç kullanan hastaların bu risk faktörlerinden hiçbirine sahip olmayan hastalara kıyasla 10 kattan daha yüksek bir Gİ kanama riski olduğu gösterilmiştir. Farmakoepidemiyolojik çalışmalar, ülser hastalığı öyküsüne ek olarak, Gİ kanama riskini artırabilecek diğer bazı eş zamanlı tedavileri veya hastalık durumlarını belirlemişlerdir. Bunlar, oral kortikosteroidlerle tedavi, antikoagülanlarla tedavi, daha uzun süreli NSAİ ilaç tedavisi, sigara, alkolizm, ileri yaş ve genel sağlık durumunun bozuk olmasıdır. 4

Anafilaksi benzeri reaksiyonlar: Diğer NSAİ ilaçlar gibi, daha önce ETOTEVA 400 mg kullandığı bilinmeyen hastalarda anafilaksi benzeri reaksiyonlar meydana gelebilir. ETOTEVA 400 mg aspirin triadı olan hastalara verilmemelidir. Bu belirti en çok, nazal polipli ya da polipsiz rinit geçiren veya aspirin ya da diğer NSAİ ilaçları aldıktan sonra şiddetli, potansiyel olarak ölümcül bronkospazm sergileyen astımlı hastalarda ortaya çıkar (bkz. Kontrendikasyonlar ve Önlemler). Bir anaflaksi benzeri reaksiyonun ortaya çıktığı durumlarda acil yardım uygulanmalıdır. Cilt Reaksiyonları: Etodolak da dahil olmak üzere tüm NSAI ilaçlar ciddi cilt reaksiyonlarına neden olabilir. Bunlar döküntü ve kaşıntı şeklindeki dermatolojik reaksiyonlar, Stevens-Johnson Sendromu, ve ölümcül olabilecek toksik epidermal nekrolizdir. Bu ciddi etkiler hiçbir uyarı olmaksızın oluşabilir. Hastalar ciltte oluşabilecek ciddi belirtiler ve semptomlara karşı bilgilendirilmeli ve herhangi bir döküntü, kabartı veya aşırı duyarlılık belirtisi durumunda ilaç kullanımına son verilmelidir. İlerlemiş böbrek hastalığı: İleri böbrek hastalığı olanlarda etodolak tedavisi önerilmemektedir. Eğer NSAİ ilaç tedavisine başlanması gerekiyorsa, hastanın böbrek fonksiyonlarının yakından izlenmesi tavsiye edilir. ( bkz. Önlemler - Böbrek etkileri) Gebelik: Gebeliğin ileri dönemlerinde, diğer NSAİ ilaçlar gibi, ETOTEVA 400 mg kullanımından kaçınılmalıdır; çünkü duktus arteriyozusun erken kapanmasına sebep olabilir. ÖNLEMLER Genel: ETOTEVA 400 mg ın, kortikosteroidlerin yerine geçmesi ya da kortikosteroid yetmezliğini tedavi etmesi beklenemez. Kortikosteroidlerin birdenbire kesilmesi kortikosteroide yanıt veren hastalığın alevlenmesine yol açabilir. Uzun süreli kortikosteroid tedavisi almakta olan hastalarda, kortikosteroidleri kesme kararı alınırsa, tedavi yavaş yavaş azaltılarak kesilmelidir. ETOTEVA 400 mg ın inflamasyonu ve ateşi azaltan farmakolojik etkinliği, bu tanısal belirtilerin, enfeksiyonel olmadığı varsayılan ağrılı durumların komplikasyonlarının saptanmasındaki yararını azaltabilir. Karaciğer üzerine etkileri: ETOTEVA 400 mg dahil NSAİ ilaç alan hastaların % 15 ine varan oranlarda bir veya daha fazla karaciğer testinde üst sınırın üzerinde yükselmeler meydana gelebilir. Devam eden tedavi sırasında bu anormallikler ilerleyebilir, değişmeden kalabilir ya da geçici olabilir. NSAİ ilaçlarla yapılan klinik çalışmalarda hastaların yaklaşık % 1 inde ALT veya AST de kayda değer yükselmeler (normalin üst sınırının yaklaşık 3 ya da daha fazla katı) bildirilmiştir. Ek olarak, sarılık ve ölümcül fulminan hepatit, karaciğer nekrozu ve bazılarının ölümcül sonuçları olan karaciğer yetmezliği dahil ender şiddetli hepatik reaksiyon vakaları bildirilmiştir. 5

ETOTEVA 400 mg ile tedavi edilirken, karaciğer fonksiyon bozukluğunu düşündüren belirti ve/veya bulguları olan ya da anormal bir karaciğer test sonucu alınan bir hasta, daha ciddi bir hepatik reaksiyonun gelişmesine ilişkin bulgular bakımından dikkatle izlenmelidir. Eğer karaciğer hastalığıyla uyumlu klinik bulgu ve belirtiler gelişirse ya da sistemik belirtiler (ör. eozinofili, döküntü, vb.) ortaya çıkarsa ETOTEVA 400 mg kesilmelidir. Böbrek üzerine etkileri: Dikkate alınması gerekli düzeyde dehidratasyonu olan hastalarda ETOTEVA 400 mg tedavisine başlanırken dikkatli olunmalıdır. Önce hastaları rehidrate edip ardından ETOTEVA 400 mg tedavisine başlanması tavsiye edilir. Önceden böbrek hastalığı olan hastalarda da, dikkatli olunması önerilir (bkz. UYARILAR- İlerlemiş böbrek hastalığı). Diğer NSAİ ilaçlarda olduğu gibi, ETOTEVA 400 mg ın uzun süreli kullanımı renal papiller nekroz ve diğer medüller hasarlarla sonuçlanmıştır. Renal prostaglandinlerin renal perfüzyonu sürdürmede telafi edici bir rol oynadığı hastalarda, renal toksisite de görülmüştür. Bu hastalarda bir NSAİ ilacın uygulanması, prostaglandin oluşumunda ve ikincil olarak renal kan akımında açık renal dekompansasyonu tetikleyebilecek dozbağımlı bir düşüşe neden olabilir. Bu reaksiyonla karşılaşma riski en yüksek olan hastalar, böbrek fonksiyon bozukluğu, kalp yetmezliği, karaciğer yetmezliği olan, diüretik ve ADE inhibitörleri kullananlar ve yaşlı olanlardır. NSAİ ilaç tedavisinin kesilmesini çoğu zaman tedavi öncesi duruma geri dönüş izler. ETOTEVA 400 mg ın metabolitleri esas olarak böbreklerden atılır. Böbrek yetmezliği olan hastalarda birikebilecek metabolitlerin derecesi çalışılmamıştır. Diğer NSAİ ilaçlarla olduğu gibi, metabolitleri böbrek tarafından atılan ilaçların verildiği önemli böbrek fonksiyon yetmezliği olan hastalar yakından takip edilmelidir. Hematolojik etkiler: ETOTEVA 400 mg dahil NSAİ ilaç alan hastalarda bazen anemi görülür. Bu durum sıvı çekilmesine, Gİ kan kaybına veya alyuvarların oluşumu üzerine tamamen tanımlanmamış etkilere bağlı olabilir. NSAİ ilaçlarla uzun süre tedavi edilen hastalarda anemi bulgu ve belirtileri meydana gelirse, hemoglobin ya da hematokritleri kontrol edilmelidir. Prostaglandinlerin biyosentezini engelleyen bütün ilaçlar bir dereceye kadar trombosit fonksiyonuna ve kanamaya karşı vasküler cevaba engel olur. NSAİ ilaçlar platelet agregasyonunu engeller ve NSAİ ilaçların bazı hastalarda kanama zamanını uzattığı gösterilmiştir. Aspirinin aksine, NSAİ ilaçların platelet fonksiyonu üzerindeki etkileri daha az, daha kısa süreli ve geri dönüşümlüdür. ETOTEVA 400 mg alan hastalar arasında koagülasyon bozukluğu olan veya antikoagülan alanlar, platelet fonksiyon bozukluğu sebebiyle ters etkilenebilir. Sıvı çekilmesi ve ödem: NSAİ ilaç alan bazı hastalarda sıvı çekilmesi ve ödem gözlenmiştir. Diğer NSAİ ilaçlarla olduğu gibi, ETOTEVA 400 mg da sıvı çekilmesi, hipertansiyonu veya kalp yetmezliği olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. Önceden varolan astım: Astımlı hastalarda aspirine duyarlı astım bulunabilir. Aspirine duyarlı astımı olan hastalarda aspirin kullanımı ölümcül olabilen şiddetli bronkospazma yol açar. Böyle aspirine duyarlı hastalarda aspirin ve diğer NSAİ ilaçlar arasında bronkospazm dahil 6

çapraz reaksiyonlar bildirildiğinden bu türden aspirin duyarlılığı olan hastalarda ETOTEVA 400 mg kullanılmamalı ve önceden astımı olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Laboratuvar testleri: NSAİ ilaçlarla uzun süre tedavi edilen hastalar, tam kan sayımlarını (CBC) ve kimyasal profillerini periyodik olarak kontrol ettirmelidirler. Eğer karaciğer veya böbrek bozukluğu ile ilişkili klinik bulgu ve belirtiler meydana gelirse ya da sistemik belirtiler (örneğin, eozinofili, döküntü vb.) ortaya çıkarsa ya da anormal karaciğer bulguları devam ederse veya kötüye giderse, ETOTEVA 400 mg a devam edilmemelidir. Gebelik ve Laktasyonda Kullanım: Gebelikte Kullanım: Gebelikte kullanım kategorisi C dir. Gebeliğin üçüncü trimesterinde ise D dir. Hamileler üzerinde yeterli ve kontrollü çalışmalar yapılmamıştır. ETOTEVA 400 olası yararı fetus üzerindeki olası risklerinden daha fazla ise kullanılabilir. Emzirme Döneminde Kullanım: ETOTEVA 400 mg ın insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Birçok ilaç insan sütüne geçtiği için ve emzirilen çocuklarda ETOTEVA 400 mg ın olası şiddetli yan etkileri sebebiyle, ilacın anne için önemini göz önüne alarak, ya emzirme, ya da ilacın kullanılması sonlandırılmalıdır. Araç ve Makine Kullanımı Üzerine Etkisi: Etodolak, sersemlik, baş dönmesi veya görüş bozukluğuna yol açabilir. Hastalar, araç ya da makine kullanmadan önce, bu ilaca nasıl tepki verdiklerini bilmeleri gerektiği konusunda uyarılmalıdır. YAN ETKİLER Aşağıdaki sıralamada, yan etki oranları genellikle etodolak tedavisinin ilk 30 gününde meydana gelen etkilere göre kategorize edilmiştir. Diğer NSAİ ilaçlarda olduğu gibi, kümülatif yan etki oranları uzatılmış tedavi ile birlikte anlamlı olarak artabilir. ETOTEVA 400 mg dahil NSAİ ilaç kullanan, hastaların yaklaşık %1-10 unda meydana gelen en sık bildirilen yan etkiler aşağıda verilmiştir: Gastrointestinal sistem: Karın ağrısı, konstipasyon, diyare, dispepsi, gaz, gastrointestinal ülser (gastrik ve duodenal)*, makroskobik kanama ve perforasyon, bulantı, kusma, melena Diğer etkiler: Anormal böbrek fonksiyonu*, kansızlık*, asteni, baş dönmesi, depresyon, ödem*, karaciğer enzimlerinin yükselmesi*, baş ağrısı, hipertansiyon, kanama zamanının artması, enfeksiyon, deri döküntüsü, farenjit, kaşıntı, rinit, kulak çınlaması güçsüzlük. (*Klinik çalışmalarda ETOTEVA 400 mg ile yapılan tedavinin ilk 30 gününde hastaların %1 inden azında gözlenen yan etkiler.) 7

NSAİ ilaç veya ETOTEVA 400 mg kullanımında seyrek olarak bildirilen NSAİ ilaç yan etkileri: Tüm vücut: Alerjik reaksiyon, anafilaksi benzeri reaksiyon, üşüme, ateş, sepsis. Kardiyovasküler sistem: Konjestif kalp yetmezliği, yüz kızarması, çarpıntı, taşikardi, senkop, vaskulit (nekrotize ve alerjik). Sindirim sistemi: İştah kaybı, kolestatik hepatit, kolestatik sarılık, ağız kuruması, onikiparmak bağırsağı iltihabı, erüktasyon, yemek borusu iltihabı, gastrit, gastrik/peptik ülser, dil iltihabı, karaciğer yetmezliği, karaciğer iltihabı, kan kusma, bağırsak ülserleşmesi, sarılık, karaciğer nekrozu, melena, pankreas iltihabı, rektal kanama, stomatit. Kan ve lenf sistemi: Agranülositoz, ekimoz, eozinofilik lökositoz, hemolitik anemi, lökopeni, nötropeni, pansitopeni, purpura, trombositopeni. Metabolik ve beslenmeye dair: Daha önceden kontrol altına alınmış şeker hastalarında hiperglisemi. Sinir sistemi: Kaygı, konfüzyon, depresyon, rüya bozuklukları, uykusuzluk, sinirlilik, parestezi, uykuya eğilim, titreme, baş dönmesi. Solunum sistemi: Astım, nefes darlığı. Cilt ve cilt yapısı: Anjiyoödem, purpura ile birlikte görülen kutanöz vaskulit, eritem, multiform, hiperpigmentasyon, terleme, ürtiker, veziküler-bül döküntü. Duyu organları: Bulanık görme, fotofobi, kısa süreli görme bozukluğu. Ürogenital sistem: Dizüri, BUN (kan, üre, nitrojen) değerlerinin yükselmesi, idrar azalması/artışı, proteinüri, böbrek yetmezliği, renal papilla nekrozu, serum kreatinin artışı, sık idrara çıkma. Ender olarak meydana gelen diğer NSAİ ilaç yan etkileri: Tüm vücut: Anafilaktik reaksiyonlar, iştah artması veya kesilmesi, ölüm. Kardiyovasküler sistem: Ritim bozukluğu, serebrovasküler olay, hipotansiyon, miyokardiyal infarktüs. Sindirim sistemi: Kolit, striktür veya kardiyospazm ile birlikte veya tek başına özofagus iltihabı, susama, ülseratif stomatit. Kan ve lenf sistemi: Aplastik anemi, lenf düğümü hastalığı. Metabolik ve beslenmeye dair: Kilo artışı veya azalması. Sinir sistemi: Koma, konvülsiyon, halisünasyon, menenjit. Solunum sistemi: Bronşit, pnömoni, solunum depresyonu, sinüzit. 8

Cilt ve uzuvları: Saç kaybı, eksfoliyatif dermatit, makülopapiler döküntü, ışığa karşı duyarlılık, deride soyulma, Stevens-Johnson sendromu, toksik epidermal nekroz. Duyu organları: Konjunktivit, sağırlık, duyma bozukluğu, tat kaybı. Ürogenital sistem: Sistit, hematüri, interstisyel nefrit, lökore, böbrek taşı, rahim kanama bozuklukları. BEKLENMEYEN BİR ETKİ GÖRÜLDÜĞÜNDE DOKTORUNUZA BAŞVURUNUZ. İLAÇ ETKİLEŞMELERİ VE DİĞER ETKİLEŞMELER Aspirin Etodolak aspirin ile uygulandığında, serbest etodolağın klerensi değişmese de proteine bağlanması azalır. Bu etkileşimin klinik anlamı bilinmemektedir fakat diğer NSAİ ilaçlarla olduğu gibi, etodolak ve aspirinin birlikte kullanımı yan etkilerin artması olasılığından dolayı genellikle tavsiye edilmez. Ek olarak aspirinin antiplatelet etkinliği azalabilir. Varfarin Varfarin ve NSAİ ilaçların Gİ kanama üzerindeki etkileri sinerjistiktir. Bu ilaçları birlikte kullanan hastaların şiddetli Gİ kanama riski, ilaçları ayrı kullanan hastalara göre daha yüksektir. Kısa süreli farmakokinetik araştırmalar, etodolak ve varfarinin birlikte uygulanmasının, varfarinin proteine bağlanmasını azalttığını göstermiştir. Fakat serbest varfarinin klerensinde bir değişiklik olmaz. Protrombin zamanı ölçümüne göre tek başına uygulanan varfarin ve etodolak ile birlikte uygulanan varfarinin farmakokinetik etkilerinde büyük bir farklılık yoktur. Bu nedenle, varfarin ve ETOTEVA 400 mg ın birlikte uygulandığı tedavide, iki ilaç için de doz ayarlaması gerekmez. Fakat etodolak tedavisi ile birlikte varfarin tedavisi gören hastaların birkaçında kendiliğinden gelişen uzun protrombin zamanı bildirilmiştir. Diğer NSAİ ilaçlarla etkileşim görüldüğü için dikkatli olunmalıdır. Siklosporin, Digoksin ETOTEVA 400 mg ın, diğer NSAİ ilaçlar gibi, renal prostaglandinler üzerine etkileri nedeniyle, başlıca siklosporin ve digoksinin eliminasyonunda değişikliğe sebep olabilir ve sonuçta bu ilaçların serum seviyelerinin yükselmesine ve toksisite artmasına sebep olabilir. Ayrıca siklosporin ile ilişkili nefrotoksisite de artabilir. Siklosporin ve digoksin ile ETOTEVA 400 mg veya diğer bir NSAİ ilaç kullanan hastalar, özellikle de böbrek fonksiyonları bozulmuş olanlar, söz konusu ilaçlara bağlı spesifik toksisite gelişmesi açısından gözlenmelidir. Aminoglikozitler, Bifosfonatlar NSAİ ilaçlar aminoglikozitler ve bifosfonatların Gİ sistem üzerindeki tahriş edici etkilerini artırır. Metotreksat Etodolağın metotreksat ile önemli bir farmakokinetik etkileşimi yoktur. Fakat NSAİ ilaçların, tavşan böbrek kesitlerinde metotreksat birikimini inhibe ettiği bildirilmiştir. Bu durum, NSAİ ilaçların metotreksatın toksisitesini arttırabileceğini göstermektedir. NSAİ ilaçların metotreksatla beraber uygulanmasında dikkatli olunmalıdır. 9

Lityum NSAİ ilaçlar, lityumun plazma değerinde artış ve lityumun renal klerensinde azalma meydana getirir. NSAİ ilaçlarla birlikte en düşük ortalama lityum derişimi %15 artar ve renal klerensi yaklaşık %20 azalır. Bu etkiler, renal prostaglandin sentezinin NSAİ ilaçlarla inhibe edildiğini gösterir. Be nedenle hastalar, NSAİ ilaçlar ve lityumun birlikte uygulanmasında lityumun toksisite bulguları açısından dikkatle incelenmelidir. Florokinolonlar Çok ender de olsa florokinolonlar ile birlikte kullanımı SSS nde nöbet riskini artırabilir. Fenilbutazon Fenilbutazon, serbest etodolak fraksiyonunda yaklaşık % 80 lik artışa sebep olur. In vivo çalışmalarda, fenilbutazon ile birlikte uygulandığında etodolak klerensinin değişmemesine rağmen, birlikte uygulanmaları tavsiye edilmez. Gliburid Etodolağın, gliburid ile birlikte uygulanmasında belirgin bir farmakokinetik etkileşim gözlenmez. Fenitoin Etodolağın, fenitoin ile birlikte uygulanmasında belirgin bir farmakokinetik etkileşim gözlenmez. ADE inhibitörleri NSAİ ilaçların, ADE inhibitörlerinin antihipertansif etkisini azaltabileceği bildirilmiştir. Bu etkileşim, ADE inhibitörleri ile birlikte NSAİ ilaç kullanan hastalarda göz önünde tutulmalıdır. Diüretikler Etodolağın, furosemid veya hidroklorotiazid ile birlikte uygulanmasında belirgin bir farmakokinetik etkileşim gözlenmez. Bununla beraber, klinik çalışmalar, ek olarak yaygın kullanım sırasındaki gözlemler, ETOTEVA 400 mg ın bazı hastalarda furosemid ve tiazidlerin natriüretik etkisini azaltabileceğini göstermiştir. Bu da, renal prostaglandin sentezinin inhibisyonunu gösterir. Hastalar, NSAİ ilaçlarla birlikte yapılan tedavi sırasında böbrek yetmezliği bulguları bakımından, ek olarak diüretik etkinliği saptamak için de, yakın olarak gözlenmelidir ( bkz. Önlemler Böbrek üzerine etkileri). Betablokörler NSAİ ilaçlar betablokörlerin antihipertansif etkisini azaltabilir. Alkol Gastrik tahrişi artıracağından, alkol ile birlikte kullanılmamalıdır. Bitkisel ürünler Antiplatelet etkilerinden dolayı dong quai, alfalfa, sarmısak, zencefil, ginkgo biloba, yeşil çay, ginseng, gibi ürünler ile birlikte kullanımından kaçınılmalıdır. İlaç / Laboratuvar Testleri Etkileşimleri: Etodolak kullanan hastaların idrarında üriner bilirubin (ürobilin) testleri, etodolağın fenolik metabolitlerinin varlığından dolayı yanlış-pozitif sonuç verebilir. İdrardaki keton cisimciklerini saptamada kullanılan diyagnostik dipstick yöntemi, etodolak ile tedavi edilen bazı hastalarda yanlış-pozitif sonuçlanmıştır. Genellikle bu olay, klinik olarak anlamlı diğer vakalarla ilişkilendirilmez. Doz ilişkisi gözlenmemiştir. Etodolak tedavisi ile serumda bulunan ürik asit seviyesindeki küçük azalmalar arasında ilişki vardır. Klinik çalışmalarda, dört haftalık tedavi sonrasında etodolak verilen (600-1000 mg/gün) artritikli hastalarda, ortalama 1-2 mg/dl lik azalma gözlenmiştir. Bu seviyeler daha sonra bir yıla kadar olan tedaviler için değişmeden kalır. 10

KULLANIM ŞEKLİ VE DOZU Diğer NSAI ilaçlar gibi, en düşük etkin doz ve uzun süreli dozlama aralıkları her bir hasta için belirlenmelidir. Bu nedenle, ETOTEVA 400 mg ile başlangıç tedavisine verilen yanıt gözlendikten sonra doz ve sıklık her hastanın ihtiyacına göre ayarlanmalıdır. Kronik vakalarda, ETOTEVA 400 mg tedavisine terapötik yanıt bazen bir hafta içinde çoğunlukla da iki hafta içinde görülmektedir. Osteoartrit ve romatoid artrit bulgu ve belirtilerinin tedavisinde tavsiye edilen başlangıç dozu günde bir kere oral yolla alınan 400 1000 mg dır. G.İ. tahrişi azaltmak amacıyla tok karnına alınması önerilir. Diğer NSAİ ilaçlar gibi, en düşük etkin doz her bir hasta için belirlenmelidir. Uzun süreli uygulama sırasında, hastanın klinik yanıtına göre ETOTEVA 400 mg dozu, en fazla 1200 mg/gün olacak şekilde arttırılabilir ya da azaltılabilir. Günlük 1200 mg ın üzerindeki dozlar incelenmemiştir ve bu nedenle 1200 mg ın üzerindeki dozların, doz-etkinlik ilişkisi de kanıtlanmamıştır. 6 ila 16 yaşları arasındaki hastalarda juvenil romatoid artrit bulgu ve belirtilerinin tedavisinde günde bir kere oral yolla alınması önerilen doz, aşağıdaki tabloda belirtildiği gibi vücut ağırlığına bağlıdır. Vücut ağırlığı (kg) Doz 20-30 günde 1 defa 400 mg tablet 31-45 günde 1 defa 600 mg tablet 46-60 günde 2 defa 400 mg tablet >60 günde 2 defa 500 mg tablet Böbrek yetmezliği ETOTEVA 400 mg uygulamasını takiben, hafif-orta böbrek fonksiyon bozukluğu bulunan hastalarda genellikle doz ayarlaması gerekmez. Şiddetli böbrek yetmezliği bulunan hastalarda etodolağın plazma proteinlerine bağlanması azalır. Bu tip hastalarda etodolak, diğer NSAİ ilaçlar gibi, böbrek fonksiyonlarının azalmasına sebep olabilmektedir. Bu nedenle şiddetli böbrek yetmezliğinde kullanılması önerilmez. Kullanılmasının gerekli olduğu durumlarda dikkatli olunmalıdır. Karaciğer yetmezliği Kronik karaciğer hastalarında genellikle herhangi bir doz ayarlaması gerekmemesine rağmen, etodolak klerensi karaciğer fonksiyonlarına bağlıdır ve şiddetli karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda azalabilmektedir. Çocuklarda kullanımı: 6 yaşın altındaki çocuklarda güvenilirliği ve etkinliği saptanmamıştır. Yaşlılarda kullanım: Diğer NSAİ ilaçlarda olduğu gibi yaşlı hastaların (65 yaş ve üstü) tedavisinde dikkatli olunmalıdır. Genel populasyonla kıyaslandığında 65 yaş ve üstündeki hastalarda ETOTEVA 400 mg yan etki profilinde önemli bir farklılık yoktur. Ancak, yaşlılar antiprostaglandin etkilere daha duyarlıdırlar. O nedenle doz ayarlamasına gerek olabilir. 11

DOZ AŞIMI : Çoğunlukla akut NSAİ ilaç doz aşımını izleyen semptomlar genel olarak destekleyici tedaviyle giderilebilen letarji, uyku hali, bulantı, kusma ve epigastrik ağrıyla sınırlıdır. Gastrointestinal kanama görülebilir. Hipertansiyon, akut böbrek yetmezliği, solunum depresyonu ve koma gelişebilir; ama bunlar nadir olarak ortaya çıkar. NSAİ ilaçların alınmasıyla anafilaksi benzeri reaksiyonlar geliştiği rapor edilmiştir ve bunlar bir doz aşımının ardından da gelişebilir. Bir NSAİ ilaç doz aşımından sonra hastalara semptomatik ve destekleyici tedavi uygulanmalıdır. Özel bir antidotu yoktur. Alımdan sonraki ilk 4 saat içinde görülen belirtileri olan hastalarda ya da büyük bir doz aşımının ardından (normal dozun 5 ile 10 katı), kusturma ve/veya aktif kömür (yetişkinlerde 60-100 g, çocuklarda 1-2 g/kg) ve/veya ozmotik katartik uygulama olabilir Yüksek protein bağlama özelliğine bağlı olarak zorlu diürez, idrarın alkalileştirilmesi, hemodiyaliz ya da hemoperfüzyon yararlı olmayabilir. SAKLAMA KOŞULLARI : 25 C nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız. Çocukların göremeyeceği, erişemeyeceği yerlerde ve ambalajında saklayınız. TİCARİ TAKDİM ŞEKLİ VE AMBALAJ MUHTEVASI 400 mg Etodolak içeren 14 ve 28 tabletlik blister ambalajlarda. RUHSAT SAHİBİ MED-İLAÇ San. ve Tic. A.Ş. Bankalar Cad.Bozkurt Han. No:19/4 34420 Karaköy / İstanbul RUHSAT TARİHİ VE NUMARASI 20 Nisan 2009 126/66 ÜRETİM YERİ TEVA Pharmaceutical Industries Ltd. PO Box 353 Kfar Saba 44102, İsrail - REÇETE İLE SATILIR. 12