OSTEOPOROZUN ANNE KARNINDA ATILAN TEMELLERİ Doç.Dr.Ferit Saraçoğlu FemCARE Kadın Sağlığı Kliniği
Osteoporoz Kemik kütlesinde azalma ve mikro mimarisinde bozulmaya neden olan kemik hastalığıdır Consensus Development Conferance 1991
From the Primer on the Metabolic Bone Diseases and Disorders of Mineral Metabolism, 7 th Edition. www.asbmrprimer.org Figure 1 Figure 1 Radiographic vertebral, hip, and wrist fracture incidence by age and sex. 2008 American Society for Bone and Mineral Research
Her 1000 kadın için yıllık insidans Kadınlarda Osteoporoza Bağlı Kırıkların İnsidansı 40 30 Vertebra 20 10 Kalça Bilek 50 60 70 80 Yaş (yıl)) Wasnich RD, Osteoporos Int 1997;7 Suppl 3:68-72
Yıllık İnsidans x 1000 Osteoporoza Bağlı Kırıkların Diğer Kronik Hastalıklarla Karşılaştırılması 2000 1500 1000 500 Yıllık İnsidans Tüm Yaşlar 1 500 000 250 000 kalça 250 000 bilek 250 000 diğer 750 000 vertebral Tahmini yıllık Kadınlar 29+ 513 000 Tahmini yıllık Kadınlar 30+ 228 000 184 300 Tüm yaşlar için 1996 yeni vaka 0 Osteoporotik kırıklar Kalp Krizi İnme Meme kanserir American Heart Association,1996 American Cancer Society,1996 Riggs BL & Melton LJ 3rd, Bone, 1995;17(5 suppl):505s-511s
Kırıklara Bağlı Gelişen Morbiditeler Günlük yaşamla ilgili En az bir aktiviteyi yapamama 80% Bir yıl içinde ölüm 20% Kalıcı Sakatlık 30% Bağımsız Yürüyememe 40% Cooper C, Am J Med, 1997;103(2A):12S-17S
Çocukluk Ergenlik Dönemi Heredite İntrauterin hayattaki programlanma Cinsiyet Diyet D vitamini eksikliği Fiziksel Aktivite Endokrin Durum Risk Faktörleri (sigara,kafein vb)
1968-69 Bath doğumlu 153 kız/erkek Çocuklukta büyümeleri 21 yaşa geldiklerinde BMD Kemik mineralizasyonunda ve dansitesinde farklılıklar Kemik büyümesinin uterus içerisinde farklılaştığının doğrudan belirtileri saptanmıştır Cooper C et al J Bone Miner Res 1995
238 kadın 201 erkek, 60-75 yaş Hertfordshire, İngiltere 1 yaşındaki kilo ile omurga ve kalça kemik alanı, kemik mineral içeriği (BMC) (p<0.002) VDR gen polimorfizmi, yaşam biçimi düzeltildikten sonra genotipi BB olanlarda omurga BMD daha yüksek bulunmuştur Beslenme bozukluğu in utero kemik büyümesini olumsuz etkilemektedir Dennison EM at al. Pediatr Perinatal Epidemiol 2001
1924-33 yıllarında Finlandiya, Helsinki Tıp Fakültesinde doğan 7000 çocuk Kısa boylu doğan bebeklerde kalça kırığı riski artmış bulunmuştur Düşük doğum ağırlıklı doğan bebeklerde kemik mineralizasyonu daha düşük bulunmuştur
Fizyolojik Çalışmalar Fetal hayatta veya erken çocuklukta stress kemik büyümesini, GH ve kortizolün epifize duyarlılığını azaltarak engellemektedir Sonuçta kemik büyümesi ve mineralizasyonu bozulmaktadır Çevre koşulları ve genom etkileşimi GH1-A5157G polimorfizmine yol açarak GH konsantrasyonlarını çok düşürmektedir Yine D vit reseptör genlerinde de polimorfizm olmaktadır (Fall C et al, J Clin Endocrinol Metab 1998, Dennison E, et al Jclin endocrinol Metab 1999, Phillips DIW, et al J Clin Endocrinol Metab 1999, Dennison E et al, J Clin endorinol Metab 2004)
28. Haftada maternal triseps cilt kalınlığı
216 çocuk 9 yaşında DEXA Kısa anne boyu, düşük gebelik öncesi kilo, gebelikte alınan ve depolanan yağ dokusu düşük, sigara Kordon iyonize Ca ve D vit seviyesi, KMD Annelerin % 25 inde suboptimal D vit, bunların çucuklarında 9 yaşında KMD düşüklüğü Materno Fetal kalsiyum gradientini sağlayabilmek için Plasentanın kapasitesi önemli Javaid MK et al. Lancet 2006
IntraUterin Kemik Gelişimi intramembranöz kemikleşme ( kafatası ve yüz kemikleri ) Enkondral kemikleşme (diğer tüm kemikler )
Enkondral Kemikleşme Kıkırdak bir model gerekir, böylece osteoblastlar invaze olarak mineralizasyonu ve kemikleşmeyi sağlar Kıkırdak model gebeliğin 5. haftasında, kemiklerin gelişeceği bölgelere migrasyon yapan mezenşimal kök hücrelerden gelişir Mezenşimal kök hücrelerden sırasıyla proliferatif kondrositler, pre-hipertrofik kondrostler ve hipertrofik kondrositler gelişir
Sitokinlerden zengin kemik matriksinin üretiminin başlamasıyla kemik şablonu genişlemeye başlar, bunu damarların invazyonu ve mineralizasyon takip eder. Kondrosit proliferasyonunun kontrolü esas olarak perikondral hücrelerin yaptığı Paratiroid Horman Related Protein (PTHrP) dir. Kondrositlerin değişik evrelerine geçişleri ayrıca 1-25(OH)-Vit D, tri-iodothyronin, Growth Hormon ve IGF1 tarafından uyarılır
Kıkırdak modeli oluştuğunda matriks mettaloproteinazların etkisiyle matrikse gömülü olan vasküler growth faktör açığa çıkarak angiogenezisi uyarır Cbfab1 in etkisiyle perikondriumdaki osteoblastlar sahaya akın edip matriks üzerine yerleşerek mineralizasyonu başlatırlar
Gebelik Sırasında Fetüsün vücudunda 30 gram kalsiyum birikir. Bu nedenle Annenin yeterli kalsiyum alması Anneden, plasentadan Ca geçişinin artması, böylece fetal Ca seviyesinin anneden yüksek olması (>20. hf) Bu nedenle fetal PTH nun normal olması gereklidir PTHrP nin ana etkisi ise plasental Ca transportunu artırmaktır
>24.hafta, fetal kalsiyum dramatik olarak artar Toplam vücut Ca, P, ve Mg un 2/3 ü bu dönemde vücutta birikir Artan plasental kalsiyum transferi kısmen genetik olarak kontrol edilirken, 1-25(OH)-vit D tarafından regüle edilir Diğer faktörler gebelik haftası, doğum mevsimi ve annenin yaşam biçimidir
Kışın doğan bebeklerde, yazın doğan bebeklere göre kordon kanında vit D seviyesi ve Kemik Mineral Dansitesi daha düşük bulunmaktadır Diğer olumsuz faktörlerse annenin intrauterin hayat sırasında sigara içimi, alkol ve kafein alımı ve diabet mellitustur IUGR lı bebeklerde koroner arter hastalığı, hipertansiyon, DM, ve hiperkolesteroleminin daha sık görüldüğü saptanmış ve buna iu programlanma denilmiştir
Vitamin D Kaynakları Vitamin D potent bir steroid hormon olup vücutta, değişik bölgelerde,çok yaygın resptörleri olup çeşitli fizyolojik roller üstlenmektedir D vitamini diyetle alınabilmektedir ama normal, hareketli insanllarda, değişik mevsimlerde bile Vit D nin çoğu güneş ışığından fotokimyasal (7-dehydrocholesterol ün cholecalciferole )dönüşümle elde edilmektedir Cholecalciferol karaciğerde hidsoksillenerek (1-ahydroxylase) aktif vitamin olan 1,25-dihydroxyvitamin D ye dönüşmektedir
1-a-hydroxylase plasentada desidua ve trofoblastlarda yaygın olarak bulunmakta ve ilk ve son trimesterde en yüksek seviyede bulunmaktadır. Bu da D Vitaminin erken gebelikte immün tolerans ve implantasyondaki önemini göstermektedir (immünosupresif etki) Hem 25(OH)2D3 hemde l,25(oh)2d3 plasentadan geçmektedir, plasental venlerdeki seviyeleri anne dolaşımından belirgin yüksektir Fetüs D vitamini seviyesi esas olarak anne D vit seviyesiyle yakından ilgilidir
Vit D Yetersizliği Optimal seviye? Yetişkinlerde 50-70 nmol/l, çocuklarda 50 nmol/l 25-50 nmol/l : Vitamin D yetersizliği Türkiye de kadınların % 80 inde D vit yetersizliği veya eksikliği bulunmaktadır Gebelik sırasında artan D vit yapımına bağlı olarak kan seviyesi yükselmektedir Fetüs anne sütüne bağımlı olduğu süre içerisinde ihtiyacı olan ve anne sütünde eksik vit D yi biriktirmekte ve depolamaktadır
D Vitaminin kemik metabolizmasında ve mineralizasyonundaki etkileri çok iyi bilinmektedir ancak etkileri bunun ötesindedir l,25(oh)2d3 ün fonksiyonları membranlardaki, sitoplazmik ve nükleer reseptörler tarafından kontrol edilmektedir D Vitamini Reseptör (DVR) genlerindeki polimorfizm D Vitamini fonksiyonlarını etkilemektedir D Vitamininin hücre dönüşümü ve proliferasyonu üzerindeki etkilerinin gebeler arasında farklı oluşu VDR polimorfizmiyle açıklanabilir
Fetal Hayatta D Vitamini Eksikliğinin Kanıtlanmış Diğer Etkileri İmmünmodulatuar etki ile pankreas beta hücrelerinin harabiyeti : Tip I Diyabet ( Omega 3 etkisi % 60 azalma) Kardiyovasküler endotel fonksiyon bozuklukları (nitric oxide ve endothelium-derived hyperpolarizing faktör eksikliği ) : Ca, K kanalları ve renin anjiotensin sitemi üzerinden etkiler Beyin fonksiyonlarının yeterince gelişememesi Psikiyatrik hastalıklar : Şizofreni ;ADHD, Otizm, Depresyon vb
Anne Beslenmesi, Vücut Kompozisyonu ve Fetal İskelet Gelişimi Çalışmalar annenin vücut kompozisyonu ve yaşam biçiminin bebeklerinin doğumdaki ve çocukluktaki kemik kütlesi (KMD) miktarıyla yakın ilişki içerisinde olduğunu göstermektedir Kemik büyümesi ve mineralizasyonu öncelikle umblikal ven insulin benzeri growth faktör 1 (IGF-1) ve leptin konsantrasyonuyla ilgilidir
Epigenetik Epigenetik mekanizmalar DNA metilasyonu ve histon modifikasyonudur Çeşitli kanserlerin (prostat, meme, baş boyun, lenfoma, over kanserleri) temelinde epigenetik değişimler yatmaktadır 1944-45 Hollanda da Savaşa bağlı Açlık döneminde interleukin-10, leptin, ATP bağlayan casette A1 hipermetilasyona uğrarken yetişkin hayatta görülen kronik hastalıkların artmasına yol açan IGF-2 geninin hipometilsyona uğradığı bulunmuştur
Plasental Kalsiyum Transportunun Epigenetik Regülasyonu İnsan fetüsünün normal gelişimi için 30 g kalsiyuma ihtiyacı vardır. Çoğu son trimesterde aktif transportla plasentadan geçer. Böylece fetal plazma Ca konsantrasyonu anneden daha yüksek hale gelir Aktif plasental kalsiyum transportunu placental calcium transporter (PMCA3) geni kontrol eder Annenin yetersiz kalsiyum alımı yada D vitamini eksikliği fetal kemik oluşumunda yetersiliklere neden olmaktadır
Osteoporozun epigenetik regülasyonu henüz tam olarak anlaşılmamaıştır Besinler epigenetik regülasyonu etkilemektedir Osteoporoz gelişiminde önemli olan kalsiyumu annenin vücut yapısı, yaşam biçimi ve 25(OH)-vitamin D seviyesi önemli bir rol almaktadır Plasenta fetal büyüme ve gelişme için gerekli olan besinlerin ve atıkların anne-fetus-anne geçişinde, pek çok peptid ve hormonun yapımında çok önemli rol oynar (Burton et al., 2001).
SONUÇ Osteoporoz genetik ve çevre faktörlerinin, bunların birbiriyle olan etkilenmelerin kontrolü altında gelişen karmaşık bir rahatsızlıktır Epigenetik regülasyon hem kemik gelişiminde hem de osteoporoz oluşumunda besinlerin plasental transferini etkileyerek önemli rol oynar Kemik gelişiminde önemli olan kalsiyum, D vitamini, Sitokinler, büyüme faktörleri vb faktörleri kontrolü ilgili genlerin hipermetilasyon/hipometilasyon veya hipoasetilasyon /hiperasetilasyonu ile olur