[Çocuklarda Akılcı İlaç Kullanımı] Pediatriye Özgü Farmakoterapi Sorunları Ayşın Bakkaloğlu Hacettepe Üniversitesi, Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Pediatrik Nefroloji Ünitesi İlaç Metabolizması Esas organ karaciğer Akciğerler Böbrekler Kan Gastrointestinal sistem Deri 1
İlaç Metabolizması Metabolik yol Enzimatik yol Enzimatik Yol Terapötik etkinin tam/kısmi kaybı Enzim maturasyonu Asetilasyon Glukuronidasyon Yenidoğanda İmmatür Konjugasyon 6. ayda erişkin düzeye ulaşır 2
Faz I Oksidasyon Redüksiyon Hidroksilasyon Faz II Metabolik Yol Endojen metabolik yollara etkiyle konjugasyon reaksiyonlarının aktivasyonu Suda eriyen bileşiklerin renal ve biliyer atılımlarını hızlandırır 3-4. yaşta erişkin kapasiteye ulaşır Yaşla ilaç metabolizmasındaki değişim Hepatik mikrozomal enzim sistemi İlaçların çoğu Genetik kontrol altında çeşitli faktörlerden etkilenir Yaş önemli Yenidoğan düşük doz İlk 6 ay yakın izlem 6 ay-puberte; enzim aktivitesi erişkinin 2 katı 3
Hepatik mikrozomal enzim sistemi Pubertede değişken Yakın ilaç monitorizasyonu!!! Fenitoin dozu pubertede azaltılmadığında; Ataksi, letarji, konvülsiyon Sonuç: Antikonvülzan ilaç düzeyleri puberteye giren çocuklarda sık bakılmalı Farmakokinetik hakkında bildiklerimiz 4
Absorbsiyon Gastrointestinal motilite Gastrik boşalma zamanı Gastrik ve duodenal asidite Vücut yüzeyi Kan akımı İlacın serum konsantrasyonu Transport sistem Metabolik yolllar Gastrointestinal flora Varolan hastalığın şiddeti GIS maturasyonu Yenidoğanlarda; Gastrik motilite değişken Gastrik boşalma zamanı uzun 0-3 y; Pek çok hastalıkta diare ve hiperperistaltizm absorbsiyonu etkiler İlaç yan etkileri de aynı etki yapar Puberte; Diyet değişiklikleri Uyumsuzluk Absorbiyonu etkiler Kötü beslenme 5
Absorbsiyon İnce barsak ya da midede Oral alınan ilaçlar genelde ince barsaktan emilir Bebeklerde ince barsak yüzeyi geniş ve peristaltizm uzamıştır Fazla emilim Uygun dozlarda toksisite Absorbsiyon tipleri Basit pasif difüzyon ph ilişkili Gastrik içerik Gastrointestinal motilite Gastrointestinal boşalma zamnaı Aktif transport Taşıyıcı molekül* Yenidoğanda; Çeşitli ilaçlarda değişken biyoyaralılık pankreatik enzim Lipaz konstantrasyonu Safra asidi yapımı Yağda eriyen ilaç emilimi 6
ph Asidik ilaçlar (penisilin) Baz ilavesiyle iyonizasyon artıp uzun emilim sağlar Bazik ilaçlar (diazepam) Midede iyonize kalıp ince barsakta noniyonize olarak emilir Diyet kapsamı Gastrik ph ve emilimi etkiler Pediatride topikal ilaç kullanımı İnce deri Erişkinden fazla por Erişkinden 3 katı büyük vücut yüzeyi Fazla vücut su içeriği Sistemik dolaşıma kolay katılım Sistemik toksik etki riski 7
İntramüsküler ilaç kullanımı Bebek ve küçük çocuklarda daha az kas dokusu Uygulamada dikkat!! Dokuları besleyen kan akımında değişkenlik Özellikle soğuk, şok, dehidratasyonda Bozuk emilim Sıvı restorasyonuyla sisteme geçen toksik düzeyde ilaç konsantrasyonu Suda eriyebilir olmalı Kan dolaşımı uygumn olan bölgeye yapılmalı Diğer uygulama yolları Göz damlaları Pediatride kullanım sık Nazal lakrimal kanaldan geçiş sistemik etki riski Sublingual kullanım Preadölesanlarda başarılı 8
İlaçların dağılımını etkileyen faktörler Total vücut suyu Yağ kapsamı Kan akımı Fizyolojik bariyerlerin maturasyonu Kan-beyin bariyeri Yenidoğan ve bebeklerde hücre dışı sıvı Hidrofilik ilaç dozları yüksek olmalı Yağda eriyen ilaçların dağılımı Kan-beyin bariyeri gelişmemiştir İlaçların santral sinir sistemine etkisi artmıştır 0-6 ay arası bebeklerde albümin, protein İlaçlara bağlanma Toksisite riski 9
Yenidoğanda; Bilirubin albümine bağlanır Sülfonamidler bu bağlanmayı engeller Bilirubin Kernikterus riski Adölesanda; Kas kitlesi erkeklerde daha Yağ dokusu kızlarda daha Pubertenin başı ve sonu çok değişken Hormonlar nörotransmitterlerle ilişkili olarak artar İlaçlar, nörotransmisyonu etkileyerek hormonal sekresyonu değiştirir İlaç farmakokinetiği ve farmakodinamiğideğişir 10
Problem nedir? Lisanslı fakat off-labeled -ruhsat dışı amaçla kullanım FDA, EMEA Preterm yenidoğan (gebelik haftası <36 hf) Term yenidoğan (0-27 gün) İnfant ve süt çocukları (28 gün-23 ay) Çocuklar (2-11 y) Adölesanlar (12-17 y) Ruhsat dışı kullanım-1 Kullanım yolunun dışında uygulama IV/IM hazırlanan ilacın oral verilmesi Örnek: Metilprednisolon 11
Ruhsat dışı kullanım-2 Çocuklarda emniyet ve kullanımı bilinmeyen ilaçların, uyarı olmasına karşın kullanımı Loperamidin 4 y altında kullanımı kontrendike olmasına karşın kullanımı Ruhsat dışı kullanım-3 Ruhsatı olmadan ilacın kullanımı; bilinen/çok kullanılan bazı ilaçlarda ruhsat gereği duyulmaması Talidomid Metotreksat Nonsteroid antienflamatuvar ilaçların bir kısmı Antihipertansiflerin bir kısmı 12
Ruhsat dışı kullanım-4 Klinik çalışmalarda ruhsat öncesi kullanım için etik kurul onayı olmadan ya da ruhsat hakkı olmadan kullanım ***İngiltere de; Hastanede kullanılan ilaçların %25 inin lisansı yok ya da offlabeled Yenidoğan yoğun bakım ünitesinde faz III çalışması henüz tamamlanmamış ilaç kullanım oranı %90 13
İstekler Pediatride Klinik Farmakolog yetiştirilmesi Lisanslı ilaçların pediatrik kullanım için ayrıca ruhsatlandırılma ve etiketlendirilmesi Pediatride lisansı olmayan ilaçların lisans ve ruhsatlandırılmaları için pediatristlerle ortak toplantılar ve çalışmalar yapılması Çocuklarda ilaç kullanımları ile ilgili çalışmalara olanak sağlanması Toksik etkisi yüksek ilaçların farklı ambalaj ve içerikle hazırlanması 14