Akciğer ve kalp hastalıklarında plazma BNP düzeyinin prognostik değeri

Akciğer ve kalp hastalıklarında plazma BNP düzeyinin prognostik değeri Özkan YETKİN 1, Yüksel AKSOY 2, Hasan TURHAN 2, Erdal İN 1, Mukadder KARAHAN 3, Talat KILIÇ 1, Süleyman Savaş HACIEVLİYAGİL 1, Hakan GÜNEN 1 1 İnönü Üniversitesi Tıp Fakültesi, Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı, 2 İnönü Üniversitesi Tıp Fakültesi, Kardiyoloji Anabilim Dalı, 3 İnönü Üniversitesi Tıp Fakültesi, MALATYA ÖZET Akciğer ve kalp hastalıklarında plazma BNP düzeyinin prognostik değeri BNP 32 aminoasitli bir peptiddir, vazorelaksan ve natriüretik etkileri vardır, insanlarda daha çok ventriküllerdan salınır. Çalışmamızda, sol ve sağ kalp yetmezliğine neden olan hastalıklarda plazma BNP değerini karşılaştırmayı amaçladık. Çalışmamıza 35 sol kalp yetmezliği, 49 kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH) na sekonder kor pulmonale, 26 KOAH ve 20 pulmoner tromboemboli olgusu ile kontrol grubu olarak 25 sağlıklı bireyden oluşan toplam 155 olgu dahil edildi. Çalışmamızda plazma BNP değeri sol kalp yetmezliği grubunda KOAH-kor pulmonale ve kontrol grubuna göre anlamlı yüksek saptandı (sırasıyla 1167 ± 746, 434 ± 55, 32 ± 12 pg/ml) (p< 0.001). Yine kor pulmonaleli grupta kor pulmonalesi olmayan KOAH grubuna ve kontrol grubuna göre anlamlı düzeyde yüksek olarak ölçüldü (434 ± 55, 32 ± 36 ve 32 ± 12 pg/ml) (p< 0.001). Pulmoner emboli grubunda plazma BNP düzeyinin kontrol grubuna göre anlamlı düzeyde yüksek olduğu (357 ± 391, 32 ± 12 pg/ml) (p< 0.001) ve masif embolisi olan olguların masif olmayanlara göre daha yüksek plazma BNP değerine sahip oldukları gözlendi (699 ± 394 vs. 166 ± 213 pg/ml) (p< 0.001). Sonuç olarak; ventriküllerde yetmezliğin artışına paralel olarak plazma BNP değerinin arttığı, ejeksiyon fraksiyonu ile BNP nin ters korele olduğu, pulmoner arter basıncı ile korele olduğu izlendi. Pulmoner embolili hastalarda yüksek BNP düzeylerinin artan pulmoner basınç nedeniyle sağ ventrikülde ortaya çıkan fonksiyon bozukluğuna bağlı olduğu düşünüldü. Anahtar Kelimeler: BNP, kalp yetmezliği, pulmoner emboli, kor pulmonale. Yazışma Adresi (Address for Correspondence): Dr. Özkan YETKİN, İnönü Üniversitesi Tıp Fakültesi, Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı, MALATYA - TURKEY e-mail: ozkanyetkin@hotmail.com 225 Tüberküloz ve Toraks Dergisi 2007; 55(3): 225-230

Akciğer ve kalp hastalıklarında plazma BNP düzeyinin prognostik değeri SUMMARY Value of plasma BNP levels as a prognostic marker in lung and heart disorders Özkan YETKİN 1, Yüksel AKSOY 2, Hasan TURHAN 2, Erdal İN 1, Mukadder KARAHAN 3, Talat KILIÇ 1, Süleyman Savaş HACIEVLİYAGİL 1, Hakan GÜNEN 1 1 Department of Chest Diseases, Faculty of Medicine, İnönü University, Malatya, Turkey, 2 Department of Cardiology, Faculty of Medicine, İnönü University, Malatya, Turkey, 3 Faculty of Medicine, İnönü University, Malatya, Turkey. In this study we included 155 subject, 35 patients with left heart failure, 49 chronic obstructive pulmonary disease (COPD)- cor pulmonale, 26 COPD, 20 pulmonary embolism and 25 healty subject. Plasma BNP levels in patient with left heart failure was significantly higher than COPD-cor pulmanale, COPD and control subject in respect 1167 ± 746, 434 ± 55, 32 ± 36 and 32 ± 12 pg/ml. Plasma BNP in group of cor pulmone was higher than COPD and control subject 434 ± 55 vs. 32 ± 12 pg/ml. There were no differance between COPD and control subject 32 ± 36 vs. 32 ± 12 pg/ml. In pulmonary embolism BNP was higher than controls 357 ± 391 vs. 32 ± 12 pg/ml and BNP levels of massive pulmonary embolism was higher non-massive embolism 699 ± 394 vs 166 ± 213 pg/ml. In this study BNP levels negative correlated with EF and positive correlated with pulmonary artery pressure. We suggest that increased BNP levels are correlated with ventricular failure and BNP is diagnostic and prognostic marker of heart failure and increased right ventricular pressure contributes to elevated BNP in patients with PE. Key Words: Brain natriuretic peptide, heart failure, pulmonary embolism, cor pulmonale. BNP (brain natriuretic peptide veya B-type natriuretic peptide) ilk olarak domuz beyninden, daha sonra yine domuzların ve ratların kalp dokularından izole edilmiştir (1,2). İnsanlardan izole edilen BNP 32 aminoasitli bir peptiddir ve atriyal natriüretik peptid (ANP) ile yapısal ve fonksiyonel paralellik gösterir, vazorelaksan ve natriüretik etkileri vardır. ANP kalp dokusunda atriyumdan salınırken, BNP daha çok ventrikülden salınır (3). BNP özellikle kalp yetmezliği (KY) nde yükselir, bunun yanı sıra sistemik hipertansiyon, kronik böbrek yetmezliğinde de plazmada yüksek konsantrasyonlarda bulunur (4,5). Bunların yanında kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH) alevlenmelerinde yükseldiği ve hipoksi ile BNP salınımının korelasyon gösterdiği rapor edilmiştir (6). Biz de bu çalışmada KOAH, KOAH-kor pulmonale, sol KY ve pulmoner emboli (PE) olgularında plazma BNP değerini karşılaştırmayı planladık. Çalışma Grubu MATERYAL ve METOD Çalışmaya 155 olgu kabul edildi. Kontrol grubu olarak 25 sağlıklı birey ile 130 hasta grubu dahil edildi. Hasta grubu 35 sol KY, 49 KOAH-kor pulmonale, 26 KOAH ve 20 PE olgularından oluşuyordu. Tüm hastaların demografik bilgileri Tablo 1 de verilmiştir. Ekokardiyografik Yöntem Ekokardiyografi (EKO) için ATL-HD 5000-Bothel, Washington marka cihaz ile 2.5 MHz probe kullanılarak ölçümler yapıldı. Hastaların parasternal uzun aks görüntülerinden diyastolik ve segmenter hareket bozukluğu yoksa, sistolik sol ventrikül kavite çapları ölçüldü. Triküspid yetmezliği üzerinden pulmoner arter basıncı (PAB) ölçüldü. Modifiye Simpson s yöntemiyle ejeksiyon fraksiyonu (EF) ölçülerek hesaplandı. Sağ ventrikül ve sağ atriyumu genişlemiş PAB 35 mmhg nın üzerinde olan hastalar KY grubundan Tüberküloz ve Toraks Dergisi 2007; 55(3): 225-230 226

Yetkin Ö, Aksoy Y, Turhan H, İn E, Karahan M, Kılıç T, Hacıevliyagil SS, Günen H. Tablo 1. Çalışmaya katılan olguların ortalama demografik bilgileri ve laboratuvar verileri. Cinsiyet (E/K) Yaş FEV 1 (%) FFEV 1 (L) FVC (%) FVC (L) FEV 1 /FVC EF (%) KY 20/15 66 82 2.50 91 3.44 74 37 KOAH 23/3 63 50 1.43 83 3.20 45 58 KOAH-Kor p 45/4 71 43 1.22 79 3.11 39 57 PE 7/13 61 - - - - - 57 Kontrol 13/12 59 84 2.71 93 76 60 KY: Kalp yetmezliği, KOAH: Kronik obstrüktif akciğer hastalığı, Kor p: Kor pulmonale, PE: Pulmoner emboli. çıkarıldı. EF si %45 in altında olan KOAH lı hastalar çalışma dışı bırakıldı. KOAH lı olguların sistolik PAB ölçümüyle sol ventrikülde hipertrofi, dilatasyon ile sağ atriyum ve ventrikülde genişleme olup olmadığı değerlendirildi. Spirometrik Yöntem PE olguları dışında tüm olgularda Sensormedics 6200 ile spirometrik ölçümler yapıldı. KOAH tanısı için ATS kriterleri kullanıldı. FEV 1 /FVC oranı %70 ten, FEV 1 oranı %80 den küçük olgular alındı. KOAH ve KY birlikteliği olan olgular çalışmaya alınmadı. Tüm KOAH lı olguların akciğer grafilerinde sağ boşlukların genişlemesi, sağ inen pulmoner arter çapında artma ve elektrokardiyografide p pulmonale olması, sağ aks sapması, klinik olarak pretibiyal ödem olup olmaması ve EKO bulgularıyla kor pulmonaleliler ayrıldı. PE olgularında ise tanı ventilasyon/perfüzyon sintigrafisi veya dinamik toraks tomografisi ile kesinleştirildi, masif ve masif olmayan olgular hipotansiyon ve derin hipoksemi, perfüzyon sintigrafisinde nonperfüze alanların %30 dan fazla olması, EKO da sağ ventrikül dilatasyonu, hipokinezisi, interventriküler septumda paradoks hareketler, dinamik toraks tomografisinde ana pulmoner arterde trombüsün büyüklüğü kriterlerine göre kendi içinde gruplara ayrıldı. KOAH lı tüm olguların arter kan gazı analizi ve rutin biyokimyasal ve hematolojik parametreleri not edildi. Plazma örneklemesi için tüm olgulardan tedavi başlamadan önce hastaneye başvuru sırasında EDTA lı tüplere 4.5 cc venöz kan alındı, 3000 devir/dakikada 10 dakika santrifüj edildikten sonra plazma kısmı ayrıldı, ölçümler için BNP ELISA (Abbott Diagnostic/CA United States) kiti kullanıldı. İstatistiksel Analiz Sürekli değişkenler ortalama ± SD, kategorik değişkenler % olarak verildi. Bağımsız grupların karşılaştırılmasında varyans analizi ve takiben Post Hoc test olarak Tukey testi uygulandı. Bağımsız grupların karşılaştırılmasında unpaired t testi kullanıldı. p değeri < 0.05 istatistiksel anlamlılık kriteri olarak kabul edildi. BULGULAR En yüksek plazma BNP değeri KY grubunda saptandı (1167 ± 746 pg/ml). Kor pulmonale, PE, KOAH ve kontrol gruplarında değerler sırasıyla 434 ± 55 pg/ml, 357 ± 391 pg/ml, 32 ± 36 pg/ml ve 32 ± 12 pg/ml olarak saptandı. Plazma BNP değerleri KY grubunda kontrol grubuna göre anlamlı yüksek saptandı (ortalama 1167 ± 746 ve 32 ± 12 pg/ml) (p< 0.001). Yine KY grubunda kor pulmonaleli gruba göre BNP değeri anlamlı olarak yüksek ölçüldü (ortalama 1167 ± 746, 434 ± 55 pg/ml) (p< 0.001). BNP düzeyi kor pulmonaleli olgularda KOAH lı olgulara göre istatistiksel olarak anlamlı yüksek saptandı (ortalama 434 ± 55 ve 32 ± 37 pg/ml) (p< 0.001). KOAH lı olgular ile kontrol grubu arasında istatistiksel olarak fark saptanmadı, değerler sırasıyla 32 ± 36 ve 32 ± 12 pg/ml olarak ölçüldü. PE grubunda BNP değeri kontrol grubuna göre anlamlı yüksekti (357 ± 391, 32 ± 12 pg/ml) (p< 0.01). Tüm gruplarda BNP düzeyleri Tablo 2 ve Şekil 1 de grafiksel olarak verilmiştir. PE grubunu kendi içinde masif emboli olanlar ve olmayanlar olarak sınıflandırdığımızda masif emboli olanlarda BNP değerinin olmayanlara göre anlamlı yüksek olduğu gözlendi (699 ± 394, 166 ± 213 pg/ml) (Tablo 3, Şekil 2). BNP ile EF arasında anlamlı negatif korelasyon (r= -0.584, p< 0.001, Şekil 3), PABs ile pozitif korelasyon izlendi (r= 0.246, p= 0.02). 227 Tüberküloz ve Toraks Dergisi 2007; 55(3): 225-230

Akciğer ve kalp hastalıklarında plazma BNP düzeyinin prognostik değeri Tablo 2. Gruplarda ölçülen ortalama BNP, PABs ve EF değerlerinin karşılaştırılması. Grup BNP (pg/ml) BNP (pg/ml) (min-maks) EF (%) PABs (mmhg) KOAH (n= 26) 32 ± 36 9-168 58 ± 2 25 ± 1 KOAH-kor pulmonale (n= 49) 434 ± 55 5-2955 58 ± 3 52 ± 6*** KY (n= 35) 1167 ± 746 63-2770 37 ± 5 38 ± 13* PE (n= 20) 357 ± 391 14-1253 57 ± 5 33 ± 12** Kontrol (n= 25) 32 ± 12 8-55 60 ± 3 25 ± 1 p< 0.001 ve diğer tüm gruplar, p< 0.001 ve kontrol grubu, *** p< 0.001 ve kontrol grubu, * p< 0.01 ve kontrol grubu, ** p< 0.05 ve kontrol grubu, p< 0.001 ve diğer tüm gruplar. 3000 1400 Plazma BNP düzeyi (pg/ml) 2000 1000 0 Plazma BNP düzeyi (pg/ml) 1200 1000 800 600 400 200 KOAH Kor pul KY PE Kontrol Şekil 1. Tüm gruplarda ölçülen plazma BNP düzeylerinin grafiksel gösterimi. Tablo 3. Masif ve masif olmayan pulmoner tromboembolilerde ortalama BNP ve PAB ölçümleri. BNP BNP (pg/ml) PABs (pg/ml) (min-maks) (mmhg) Masif PE 699 ± 394 233-1243 48 ± 5** (n= 9) PE (n= 11) 166 ± 213 10-678 27 ± 7 p< 0.001 ve PE, ** p< 0.001 ve PE. PE: Pulmoner emboli. 0 Masif PE Masif olmayan PE Şekil 2. Masif ve masif olmayan PE olgularında plazma BNP düzeyleri. BNP (pg/ml) 3000 2000 1000 TARTIŞMA Vazorelaksan ve natriüretik etkileri olan BNP insanlarda daha çok kalp kasından özellikle ventriküllerden salınır ve 32 aminoasitli bir peptiddir. Daha önce yapılan çalışmalarda KY de yüksek düzeylerde saptanmış ve yetmezliğin şiddetiyle korele bulunmuştur (4,5,7). Bizim çalışmamızda temel bulgu olarak KY olan hastalar en yüksek 0 20 30 40 50 60 70 EF Şekil 3. Tüm olgularda BNP düzeyleri ile EF arasındaki korelasyonun grafiksel anlatımı. değere sahipken, sağlıklı kişilerde BNP düzeyleri en düşük değerlere sahipti. Ayrıca, KOAH ı olan hastaların BNP düzeyleri ile sağlıklı kişilerin Tüberküloz ve Toraks Dergisi 2007; 55(3): 225-230 228

Yetkin Ö, Aksoy Y, Turhan H, İn E, Karahan M, Kılıç T, Hacıevliyagil SS, Günen H. BNP düzeyleri arasında fark yoktu. KOAH + kor pulmonale olan hastalarla PE olan hastalar arasında da BNP düzeyleri yönünden anlamlı farklılık saptanmadı. Daha önce yapılan bir çalışmada BNP değerinin nefes darlığı yakınmasıyla başvuran hastalarda EF ile negatif korele olduğu bildirilmiştir (7). Mariano-Goulart ve arkadaşlarının yaptığı bir çalışmada sağ ve sol ventrikül yetmezliği birarada olan olguların sadece sol ventrikül yetmezliği olan olgulara göre plazma BNP değerinin anlamlı düzeyde yüksek olduğu rapor edilmiştir (8,9). Bizim çalışmamızda da plazma BNP düzeyi ile EF arasında anlamlı negatif korelasyon vardı, KY olan olgularda olmayanlara göre anlamlı istatistiksel fark saptandı. Primer pulmoner hipertansiyon ve PE ye sekonder sağ ventrikül yüklenmesinde plazma ANP ve BNP değerinin atriyal septal defekte sekonder sağ ventrikül yüklenmesine göre anlamlı yüksek olduğu, ANP ve BNP düzeylerinin ortalama PAB ile korele olduğu gösterilmiştir (10,11). Plazma BNP değeri yüksekliği pulmoner tromboembolide mortalite ile paralellik göstermektedir (12,13). Yaptığımız bu araştırmada masif PE si olan olgularda masif olmayanlara göre BNP düzeyi anlamlı yüksekti, yine tüm emboli olguları kontrol grubu ile karşılaştırıldığında anlamlı olarak yüksek BNP düzeylerine sahipti. Ventriküllerde miyofibrillerin gerilmesi BNP salınımını tetiklemektedir. PE, kor pulmonale veya KY de gerilimi artan kas dokusundan BNP salınımı artmaktadır (14). ANP atriyum miyositlerindeki granüllerde depolanmaktadır ve atriyumlarda gerilim arttığında salınmaktadır, ama ventrikül miyositlerinde granül yoktur, dolayısıyla BNP depolanmaktadır ve sentez edilmesi gerekmektedir (15). Son yapılan araştırmalarda plazmada BNP nin ön molekülü probnp71-76 nın plazmada bulunduğu gösterilmiştir. ProBNP71-76 BNP inaktif bir moleküldür. BNP ye göre daha stabil bir moleküldür, KY de plazmada bulunan probnp71-76 nın ventrikül miyositleri tarafından BNP ye dönüştürüldüğü düşünülmektedir (15). Yapılan birçok çalışma göstermiştir ki, ANP ve BNP nin kalp miyositlerini hipertrofiye ve fibrozise karşı korumaktadır. Yapılan çalışmalarda hipoksiye maruz bırakılan deney hayvanlarında pulmoner hipertansiyon ortaya çıkmakta ve sonuçta sağ ventrikül hipertrofisi ve miyositlerde fibrozis geliştiği ve bu deney hayvanlarına ANP ve BNP infüzyonu verildiğinde PAB nin artmadığı ve sağ ventrikülde hipertrofi gelişmediği bildirilmiştir (16-18). Çalışmamızda plazma BNP değerini KY de diğer tüm gruplardan yüksek saptadık. Daha önceden yapılan çalışmalarda BNP nin KY de yüksek olduğu, EF ile negatif korelasyon gösterdiği ve nefes darlığı yakınması olan olgularda tanı amaçlı kullanılabileceği rapor edilmiştir (7). Yaptığımız bu çalışmada BNP düzeyini KY grubunda kor pulmonale grubuna göre anlamlı düzeyde daha yüksek olarak saptadık. Sağ ve sol ventrikül yetmezliğindeki BNP düzeyi farklılığı sağ ventrikülün kas kitlesinin sola göre daha az oluşu ile açıklanabilir. Tüm olgular değerlendirildiğinde plazma BNP değeri ile EF arasında negatif korelasyon olması BNP nin sol ventrikül fonksiyonlarını değerlendirmede önemli bir parametre olarak kullanılabileceğini düşündürmektedir (Şekil 3). Kor pulmonaleli grupta kor pulmonalesi olmayan KOAH lı olgulara göre yüksek olan BNP düzeyi sağ ventrikülün etkilendiğini ve KOAH lı olgularda kor pulmonale olup olmadığı değerlendirmesinde önemli bir belirteç olabileceğini düşündürmektedir. Yapılan son çalışmalarda stabil dönemdeki KOAH lı olgularda BNP değeri kor pulmonalesi olanlarda olmayanlara göre anlamlı düzeyde yüksek saptanmıştır (19). Bu veriler göstermektedir ki, KOAH tanısı bilinen hastaların BNP düzeylerinde yükselme olması kor pulmonalenin geliştiğini desteklemektedir veya başka bir deyişle, düşük BNP düzeyine sahip KOAH olgularında sağ ventrikülün etkilenmediği söylenebilir. KOAH kor pulmonaleli olgular ile PE olguları arasında BNP düzeylerinde farklılık olmaması her iki grupta da sağ ventrikülün etkilenmesiyle açıklanabilir. PE olgularında kontrol grubuna göre BNP düzeyinin anlamlı yüksek çıkması embolide sağ ventrikül sistolik yüklenmesinden kaynaklanmaktadır (12,13). Masif PE olgularında daha yüksek BNP değerleri emboli tanısında ve prognozunda önemli bir parametre olarak değerlendirilebilir (10,13). 229 Tüberküloz ve Toraks Dergisi 2007; 55(3): 225-230

Akciğer ve kalp hastalıklarında plazma BNP düzeyinin prognostik değeri Sonuç olarak; BNP nin KY, kor pulmonale ve PE de yükselmesi, dolayısıyla kalbin etkilendiği hastalıklarında plazma düzeyinin artması kalpten salınımını ve kalbin etkilendiğini desteklemektedir. Nefes darlığı yakınmasıyla başvuran olgularda, nefes darlığının akut veya kronik oluşuna göre plazma BNP değeri tanı ve prognoz açısından önemli bir belirteçtir. Plazma BNP değerinin daha iyi anlaşılabilmesi için daha geniş olgulu serilerde BNP değerinin ölçülmesi gerekmektedir. KAYNAKLAR 1. Sudoh T, Kangava T, Minamino N, et al. A new natriuretic peptide in porcine brain. Nature 1988; 332: 78-81. 2. Saito Y, Nakao Y, Itoh H. Brain natriuretic peptide is a novel cardiac hormone. Biochem Biophys Res Commun 1989; 158: 360-8. 3. Ogawa T, Vatta M, Bruneau BG, et al. Characterization of natriuretic peptide production by adult heart atria. Am J Physiol 1999; 276(6 Pt 2): 1977-86. 4. Mukoyama M, Nakao K, Saito Y. Increased human brain natriuretic peptide in congestive heart failure. N Engl J Med 1990; 313: 757-8. 5. Cousins K, Farrell A, Sweeting R, et al. Release of atrial natriuretic factor prohormone peptides 1-30, 31-67 and 99-126 from freshwater- and seawater-acclimated perfused trout (Oncorhynchus mykiss) hearts. J Exp Biol 1997; 200(Pt 9): 1351-62. 6. Lang CC, Coutie WJ, Sthurders AD, et al. Elevated levels of BNP in in acute hypoxemic COPD. Clin Sci 1992; 83: 529-33. 7. Steg PG, Joubin L, McCord J, et al. B-type natriuretic peptide and echocardiographic determination of ejection fraction in the diagnosis of congestive heart failure in patients with acute dyspnea. Chest 2005; 128: 21-9. 8. Mariano-Goulart D, Eberle MC, Boudousq V, et al. Major increase in brain natriuretic peptide indicates right ventricular systolic dysfunction in patients with heart failure. Eur J Heart Fail 2003; 5: 481-8. 9. Yap LB, Mukerjee D, Timms PM, et al. Natriuretic peptides, respiratory disease, and the right heart. Chest 2004; 126: 1330-6. 10. Nagaya N, Nishikimi T, Okano Y, et al. Plasma brain natriuretic peptide levels increase in proportion to the extent of right ventricular dysfunction in pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol 1998; 31: 202-8. 11. Leuchte HH, Neurohr C, Baumgartner R, et al. Brain natriuretic peptide and exercise capacity in lung fibrosis and pulmonary hypertension. Am J Respir Crit Care Med 2004; 170: 360-5. 12. ten Wolde M, Tulevski II, Mulder JW, et al. Brain natriuretic peptide as a predictor of adverse outcome in patients with pulmonary embolism. Circulation 2003; 107: 2082-4. 13. Kucher N, Printzen G, Goldhaber SZ. Prognostic role of brain natriuretic peptide in acute pulmonary embolism. Circulation 2003; 107: 2545-7. 14. Pruszczyk P, Kostrubiec M, Bochowicz A, et al. N-terminal pro-brain natriuretic peptide in patients with acute pulmonary embolism. Eur Respir J 2003; 22: 649-53. 15. Clerico A, Del Ry S, Giannessi D. Measurement of cardiac natriuretic hormones (atrial natriuretic peptide, brain natriuretic peptide, and related peptides) in clinical practice: The need for a new generation of immunoassay methods. Clin Chem 2000; 46: 1529-34. 16. Adnot S, Chabrier PE, Brun-Buisson C, et al. Atrial natriuretic factor attenuates the pulmonary pressor response to hypoxia. J Appl Physiol 1988; 65: 1975-83. 17. Klinger JR, Pietras L, Warburton R, et al. Reduced oxygen tension increases atrial natriuretic peptide release from atrial cardiocytes. Exp Biol Med (Maywood) 2001; 226: 847-53. 18. Nakanishi K, Tajima F, Itoh H, et al. Changes in atrial natriuretic peptide and brain natriuretic peptide associated with hypobaric hypoxia-induced pulmonary hypertension in rats. Virchows Arch 2001; 439: 808-17. 19. Bozkanat E, Tozkoparan E, Baysan O, Deniz O, Ciftci F, Yokusoglu M. The significance of elevated brain natriuretic peptide levels in chronic obstructive pulmonary disease. J Int Med Res 2005; 33: 537-44. Tüberküloz ve Toraks Dergisi 2007; 55(3): 225-230 230