DÜŞÜK YOĞUNLUKTA KESİKLİ ULTRASON UYGULAMASININ MANDİBULER KIRIK İYİLEŞMESİ ÜZERİNE ETKİSİ

T.C. ÇUKUROVA ÜNİVERSİTESİ SAĞLIK BİLİMLERİ ENSTİTÜSÜ AĞIZ DİŞ ÇENE HASTALIKLARI VE CERRAHİSİ ANABİLİM DALI DÜŞÜK YOĞUNLUKTA KESİKLİ ULTRASON UYGULAMASININ MANDİBULER KIRIK İYİLEŞMESİ ÜZERİNE ETKİSİ Dt. Özgür ERDOĞAN DOKTORA TEZİ DANIŞMANI Prof.Dr. Emin ESEN Bu proje, Çukurova Üniversitesi Bilimsel Araştırmalar Projeleri Birimi tarafından DHF2003D1 No lu proje olarak desteklenmiştir. Tez No:. ADANA-2007

Çukurova Üniversitesi Sağlık Bilimleri Enstitüsü Ağız, Diş, Çene Hastalıkları ve Cerrahisi Anabilim Dalı Doktora Programı Çerçevesinde yürütülmüş olan Düşük Yoğunlukta Kesikli Ultrason Uygulamasının Mandibuler Kırık İyileşmesi Üzerine Etkisi adlı çalışma, aşağıdaki jüri tarafından Doktora tezi olarak kabul edilmiştir. Tez Savunma Tarihi : 17/09/2007 İmza Prof. Dr. Emin Esen, Çukurova Üniversitesi Jüri Başkanı İmza Doç. Dr. Sedat Çetiner Gazi Üniversitesi İmza Doç. Dr. Oğuz Yoldaş Çukurova Üniversitesi İmza Yrd. Doç. Dr. Yakup Üstün Çukurova Üniversitesi İmza Yrd. Doç. Dr. Mehmet Kürkçü Çukurova Üniversitesi Yukarıdaki tez, Yönetim Kurulunun... tarih ve... sayılı kararı ile kabul edilmiştir. Enstitü Müdürü i

TEŞEKKÜR Öğrencisi olmaktan gurur duyduğum, doktora eğitimim boyunca çok değerli bilgi ve tecrübelerinden faydalanma şansını yakaladığım hocam Sayın Prof. Dr. Emin Esen e, çalışmanın başından sonuna tüm aşamalarındaki desteklerinden dolayı Sayın Yrd. Doç. Dr. Yakup Üstün e, çalışmanın radyodensitometrik ve histomorfometrik test aşamalarındaki katkılarından dolayı Sayın Yrd. Doç. Dr. Mehmet Kürkçü ye, mekanik test aşamalarındaki katkılarından dolayı Sayın Prof. Dr. Hakan Uysal ve Sayın Yrd. Doç. Dr. Tolga Akova ya, histolojik değerlendirmelerdeki katkılarından dolayı Sayın Prof. Dr. Gülfiliz Gönlüşen ve Sayın Dr. Filiz Çevlik e, çalışmanın cerrahi dönemindeki katkılarından dolayı Sayın Prof. Dr. Ayşe Doğan ve tüm TIBDAM personeline, istatistiksel değerlendirme aşamasındaki katkılarından dolayı Sayın Prof. Dr. Nazan Alparslan a, yöntem hakkındaki fikir desteklerinden dolayı Hollanda Groningen Üniversitesi nden Sayın Dr. Jurjen Schortinghuis ve Kanada Alberta Üniversitesinden Sayın Dr. Tarek El-Bialy e, radyografi aşamasındaki yardımlarından dolayı Radyoloji Teknisyeni Sayın Oğuzhan Altaş a, birlikte çalıştığım Ağız, Diş ve Çene Hastalıkları Cerrahisi Anabilim Dalındaki asistan arkadaşlarıma ve tüm eğitim hayatım boyunca bana destek olan anneme ve babama teşekkür ederim. Bu çalışma Çukurova Üniversitesi Bilimsel Araştırma Projeleri Birimi tarafınca DHF2003D1 Proje numarası ile desteklenmiştir. ii

İÇİNDEKİLER KABUL VE ONAY i TEŞEKKÜR ii İÇİNDEKİLER iii ŞEKİLLER DİZİNİ v ÇİZELGELER DİZİNİ vi KISALTMALAR DİZİNİ vii ÖZET viii ABSTRACT ix 1. GİRİŞ 1 2. GENEL BİLGİLER 3 2.1. Kemik Dokusunun Özellikleri 4 2.1.1. Kompakt (Kortikal) Kemik Dokusu 5 2.1.2. Spongiyoz (Trabeküler) Kemik Dokusu 5 2.1.3. Kemik Hücreleri 6 2.1.4. Kemik Matriksi 7 2.1.5. Periosteum 7 2.2. Kemik Yapımı ve Kırık İyileşmesi Mekanizmaları 7 2.2.1. Endokondral Kemikleşme 8 2.2.2. İntramembranöz Kemikleşme 8 2.2.3. Appozisyonel Kemikleşme 8 2.2.4. Kırık İyileşmesi 9 2.2.4.1. Hematom ve İnflamasyon Fazı 10 2.2.4.2. Damarlanma ve Kıkırdak Doku Oluşum Fazı 10 2.2.4.3. Kıkırdak Doku Kalsifikasyonu Fazı 10 2.2.4.4. Kıkırdak Doku Uzaklaşması ve Kemik Oluşum Fazı 11 2.2.4.5. Yeniden Şekillenme Fazı 11 2.2.5. Kırık İyileşmesini Etkileyen Faktörler 11 2.2.5.1. Sistemik Etkenler 11 2.2.5.1.1. Hormonal Denge 11 2.2.5.1.2. Sistemik Hastalıklar ve Kullanılan İlaçlar 12 2.2.5.1.3. Beslenme 13 2.2.5.1.4. Yaş 13 2.2.5.1.5 Alışkanlıklar 14 2.2.5.2. Lokal Etkenler 14 2.3. Kırık İyileşmesini Hızlandırmak Amaçlı Yapılan Tedaviler 15 2.3.1. İlaç Uygulamaları 15 2.3.1.1. Büyüme Faktörleri 15 2.3.1.2. Kalsiyum Sülfat 17 2.3.1.3. D Vitamini 18 2.3.1.4. Diğer Tedaviler 18 2.3.2. Fiziksel Tedaviler 19 2.3.2.1. Elektrik ve Elektromanyetik Tedavi 19 2.3.2.2. Mekanik Stimulasyon 21 iii

2.3.2.3. Hiperbarik Oksijen Tedavisi 23 2.3.2.4. Şok Dalgası Uygulaması 24 2.3.2.5. Düşük Enerjide Lazer Uygulaması 25 2.4. Kırık İyileşmesinde Düşük Yoğunlukta Ultrason Uygulaması 25 2.4.1. Tarihsel Gelişim 26 2.4.2. Ultrason Fiziği 29 2.4.3. Ultrasonun Kemik İyileşmesindeki Etki Mekanizmaları 35 2.4.3.1. Fiziksel Etkiler 35 2.4.3.2. Piezoelektrik Etki 36 2.4.3.3. Biyolojik Etki 37 2.4.4. Çene ve Yüz Kemiklerindeki Ultrason Uygulamaları 39 3. GEREÇ VE YÖNTEM 42 4. BULGULAR 58 5. TARTIŞMA 70 6. SONUÇLAR 82 7. KAYNAKLAR 84 ÖZGEÇMİŞ 96 iv

ŞEKİLLER DİZİNİ Şekil 2.1 Bir maddeye ses dalgası uygulandığında ortaya çıkan baskı /zaman eğrisi 30 Şekil 2.2 Ses dalgaları frekans aralıkları 31 Şekil 2.3 Transducerler için rezonans frekansları hesaplaması 32 Şekil 2.4 Tipik bir Ultrason Transduceri 33 Şekil 3.1 Titanyum Miniplak ve Minivida 43 Şekil 3.2 Exogen 2000+ Ultrason Cihazı 44 Şekil 3.3 Exogen 2000+ ve yardımcı donanım 44 Şekil 3.4 Testometric M500 Biyomekanik Test cihazı 45 Şekil 3.5 Vakumlu dehidratasyon ve infiltrasyon ünitesi 46 Şekil 3.6 Işıklı polimerizasyon ünitesi 46 Şekil 3.7 Rezin içerisindeki örnekleri yapıştırma ünitesi 47 Şekil 3.8 Örnekleri kesme ünitesi 47 Şekil 3.9 Kesitleri inceltme, parlatma ve kalınlıklarını ölçme ünitesi 48 Şekil 3.10 Operasyon esnasındaki görüntü 51 Şekil 3.11 Tavşanlara kutular içerisinde Ultrason uygulaması 53 Şekil 4.1 Kontrol ve Ultrason grubuna ait bir örneğin radyolojik görüntüsü 59 Şekil 4.2 Kontrol grubundan bir örneğe ait Güç/Yer Değiştirme Grafiği 62 Şekil 4.3 Ultrason grubundan bir örneğe ait Güç/Yer Değiştirme Grafiği 63 Şekil 4.4 Dekalsifiye edilmeden hazırlanan kesitler 64 Şekil 4.5 Kontrol grubundan bir örneğe ait histolojik kesit 67 Şekil 4.6 Ultrason grubundan bir örneğe ait histolojik kesit 67 Şekil 4.7 Kontrol grubundan bir örneğe ait histolojik kesit 68 Şekil 4.8 Ultrason grubundan bir örneğe ait histolojik kesit 68 v

ÇİZELGELER DİZİNİ Çizelge 2.1 Piezoelektrik kristallerinin bağlanma koefisensileri formulasyonu 31 Çizelge 2.2 Ultrason dalgalarının ortalama yoğunluğunun formulasyonu 33 Çizelge 3.1 Histomorfometri parametreleri ve açıklamaları 55 Çizelge 3.2 Kırık sahasında kalsifikasyon skorlaması 56 Çizelge 4.1 Kontrol ve Deney grubu için kırık sahalardaki densite değerleri 57 Çizelge 4.2: Her iki grup için ortalama densite değerleri (mm.alüminyum) 58 Çizelge 4.3 Kontrol Grubu İçin Kırılma Noktası Değerleri 59 Çizelge 4.4 Ultrason Grubu İçin Kırılma Noktası Değerleri 59 Çizelge 4.5 Gruplar arasında kırılma noktası değerlerinin karşılaştırılması 59 Çizelge 4.6 Kontrol Grubu İçin Stiffness Değerleri 60 Çizelge 4.7 Ultrason Grubu İçin Stiffness Değerleri 60 Çizelge 4.8 Gruplar arasında stiffness değerlerinin karşılaştırılması 61 Çizelge 4.9 Kontrol grubundaki kesitlerden elde edilen histomorfometri verileri 63 Çizelge 4.10 Ultrason grubundaki kesitlerden elde edilen histomorfometri verileri 64 Çizelge 4.11 Histolojik kesitlere ait kalsifikasyon skorları 66 Çizelge 4.12 Kalsifikasyon skorlaması ve histomorfometri verileri 66 vi

KISALTMALAR DİZİNİ MS: Millattan sonra AO/ASIF: Arbeitsgemeinshaft für Osteosynthesis TGF-β: Transforming Growth Factor Beta PDGF: Trombosit kaynaklı büyüme faktörü IGF: İnsüline benzer büyüme faktörü FGF: Fibrobroblast büyüme faktörü BMP: Kemik morfojenik proteini ATA: Atmosferik basınç He-Ne: Helyum-Neon US: Ultrason Hz: Hertz khz: KiloHertz MHz: MegaHertz W: Watt DYKU: Düşük Yoğunlukta Kesikli Ultrason µsn: Mikrosaniye PZT: Kurşun-Zirkonate-Titanate FDA: Amerikan Yiyecek ve İlaç Düzenleme Kurulu BNR: Beam Nonuniformity Ratio IM: İntramuskuler DEXA: Dual-enerji x-ray absorpmetry pqct: Periferal kantitatif bilgisayarlı tomografi vii

ÖZET Düşük Yoğunlukta Kesikli Ultrason Uygulamasının Mandibuler Kırık İyileşmesi Üzerine Etkisi Kesikli ultrason dalgalarının uzun kemiklerin kırık iyileşmesini hızlandırdığı gösterilmiştir. Bu çalışmanın amacı düşük yoğunlukta kesikli ultrason uygulamasının mandibuler kırık iyileşmesi üzerine etkisini araştırmaktı. Çalışmada 30 adet iskeletsel gelişimini tamamlamış Yeni Zelanda tavşanı kullanıldı. Hayvanların mandibula kemiklerine tek taraflı kemik kesisi yapıldı. Kırık kemik segmentleri repoze edilip, miniplak ve minividalar ile tespit edildi. Deney grubundaki hayvanların kırık sahalarına 20 gün boyunca, her gün 20 dakika süreli ultrason uygulaması yapıldı. 1.5 megahertz frekansında ultrason sinyalleri, 200 mikro saniye aralıklı kesikli tipte, 30 miliwatt/santimetrekare ortalama temporal ve spatial yoğunlukta iletildi. Kontrol grubundaki hayvanlara sahte ultrason tedavisi yapıldı. Tüm hayvanlar 22. postoperatif günde sakrifiye edildi. Kırık iyileşmesinin değerlendirilmesi için çıkartılan mandibula kemiklerinde dijital radyodensitometrik ölçümler, üç noktalı bükme testi, histolojik ve histomorfometrik değerlendirilmeler yapıldı. Veriler istatistiksel olarak analiz edildi. Biyomekanik testler sonucunda ultrason uygulamasının mandibula kemiklerinin mekanik özelliklerini arttırdığını gözlendi. Bu sonuçlar histolojik, histomorfometrik ve radyodensitometrik bulgular ile desteklendi. Bu çalışmanın sonuçları düşük yoğunlukta kesikli ultrason uygulamasının tavşan mandibulalarında kırık iyileşmesini hızlandırdığını göstermiştir. Anahtar Sözcükler: Ultrason, kırık iyileşmesi, tavşan, mandibula viii

ABSTRACT Effects of Low-Intensity Pulsed Ultrasound on Mandibular Fracture Healing Pulsed ultrasonic waves have been shown to accelerate fracture healing of the long bones. The aim of this study was to evaluate the effects of low-intensity pulsed ultrasound on healing of mandibular fractures. Thirty skeletally mature male New Zealand rabbits were used. Animals underwent unilateral mandibular osteotomy. The bone segments were repositioned and fixed with miniplates and miniscrews. The animals in the experiment group received daily ultrasound treatment, 20 min/day, for 20 days. Ultrasound signals consisted of a 1.5-MHz pressure wave administered in pulses of 200 microseconds with an average temporal and spatial intensity of 30 mw/cm 2. Animals in control group received sham application. All of the subjects were sacrificed at 22 nd postoperative day. Three point bending test, digital radiodensitometric analysis, histological and histomorphometrical examinations were performed on the harvested hemimandibles. The data were statistically analyzed. Biomechanical tests revealed significant improvement in the mechanical properties of the healing bone in the ultrasound treated group. This was supported by histological and radiological findings. Results of this study suggest that low-intensity pulsed ultrasound improves the bone healing of mandibular fractures in rabbits. Keywords: Ultrasound, fracture healing, rabbit, mandible ix

1.GİRİŞ Mandibula kemiği, çene yüz bölgesi yaralanmalarında en çok etkilenen kemiklerden birisidir. Mandibula kırıklarının tedavisinde erken dönemde kırık parçaların açık veya kapalı redüksiyonu ve bunu takiben vida ve plaklar ile direk, veya maksillomandibuler fiksasyon gibi indirek olarak sabitlenmesi önerilmektedir 1. Fiksasyon süresinin uzun olması, hastanın yaşam kalitesini olumsuz yönde etkilemekte ve ağız hijyenini güçleştirerek dental problemlerin ortaya çıkmasına neden olmaktadır. Bunun yanında, fonksiyonların kısıtlanması temporomandibuler eklem ve çene hareketlerini sağlayan kaslarda sorunlara yol açmakta ve hastanın beslenmesini olumsuz yönde etkilemektedir. Mandibula kırıklarının tedavisinde önerilen fiksasyon süresi, hastanın yaşı ve sistemik durumuna bağlı olarak 3 8 hafta arasında değişmektedir 2. Kronik alkolizm, beslenme bozuklukları, vasküler yapıları etkileyen diyabet gibi hastalıklar ve kırık bölgesindeki lokal kan akımının azalmasına yol açan etkenler kırık parçaların kaynaşmasını olumsuz yönde etkilemektedir 3. Hastaların cerrahi sonrasında normal fonksiyonlarını daha hızlı şekilde kazanmaları amacıyla günümüzde kemik iyileşmesini hızlandırmak için birçok uygulama gerçekleştirilmektedir. Bunların arasında; lokal ve sistemik ilaç uygulamaları (kalsiyum fosfat, kemik morfogenetik proteinler, vitamin D, büyüme faktörleri, hormonlar), elektromanyetik alan ile uyarı, hiperbarik oksijen tedavisi ve fiziksel stimülasyon sayılabilir 4,5,6,7,8. Kırık iyileşmesi sürecini hızlandırmak ve komplikasyonlarını azaltmaya yönelik tekniklerden birisi de son yıllarda uygulama sıklığı artan ve araştırma konusu olan ultrason uygulamasıdır. Ultrason, insanın duyma limitlerinin üzerindeki frekanslarda yayılan ses dalgalarıdır. Tıp alanında hem teşhis hem de tedavi amaçlı kullanılmaktadır. Ultrason, kesikli veya devamlı şekilde iletilebilir. Fizik tedavi ve rehabilitasyon uygulamalarında kas spazmı ve eklem sertliği tedavisi için ultrason 1 3 W/cm 2 yoğunlukta kullanılmaktadır. Katarakt ablazyonu ve tümör cerrahisinde insizyon amacıyla daha yüksek yoğunluklar (5-300 W/cm 2 ) uygulanmaktadır 9. 1

Ultrason'un kemik iyileşmesi üzerine olan etkilerini araştıran çalışmaların sayısı son 10 yılda hızlı bir şekilde artmıştır. Birçok in vitro, in vivo ve klinik çalışmada ultrason uygulamasının ekstremite kemikleri kırık iyileşmesini hızlandırdığı gösterilmiştir 9,10. 1,5 Mhz operasyon frekansına sahip, 30 miliwatt/cm 2 spatial ve temporal yoğunlukta, 200 mikrohertz atım frekanslı, kesikli (pulsed) ultrason uygulamasının kemik iyileşmesini hızlandırdığı belirtilmiştir 9. Ultrason uygulamasının çene yüz kemikleri iyileşmesi üzerine etkisinin araştırıldığı çalışmaların sayısı oldukça azdır ve mandibula kırıkları üzerine etkisi bilinmemektedir. Araştırmamızda, tibia, femur, humerus ve radius kemiklerinde kırık iyileşmesini hızlandırdığı gösterilen dozdaki ultrason uygulamasının mandibula kırıklarındaki etkinliği bir tavşan modelinde incelenmiştir. Çalışmamız, ağız diş ve çene hastalıkları cerrahisi pratiğinde önemli bir yere sahip olan mandibula kırıklarının tedavisinde daha önceden uygulanmayan bir tekniğin etkinliğini araştırması bakımından orijinaldir. Bu çalışmanın cerrahi ve hayvanların canlı kaldığı cerrahi sonrası dönemlerini içeren kısmı Çukurova Üniversitesi Tıbbi Bilimler Deneysel Araştırma ve Uygulama Merkezinde gerçekleştirilmiştir. Elde edilen örneklerin radyolojik incelemeleri Çukurova Üniversitesi Dişhekimliği Fakültesi Radyoloji Ünitesinde yapılmıştır. Mekanik testler ve örneklerin dekalsifiye edilmeksizin histolojik kesit hazırlama ve inceleme kısmı aynı fakültenin araştırma laboratuarında gerçekleştirilmiştir. Örneklerin dekalsifiye histolojik kesitleri Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi Patoloji Anabilim Dalı laboratuarlarında hazırlanmıştır. 2

2. GENEL BİLGİLER Mandibula kırıkları, Tıp tarihinin çok eski yazılı kayıtlarında yer almıştır. Edwan Smith, milattan önce 1650 yılında Papyrus isimli eserinde, mandibula kırıkları ile ilgili vaka sunularını teşhis ve muayene yöntemlerini anlatmıştır 11. Hipokrat, milattan 400 yıl önce, kırık tedavisinde kapalı redüksiyon ve fiksasyon uygulamasını tarif etmiştir 11. Guglielmo Salicetti, 1492 yılında yayınlanan Cyrurgia isimli kitabında intermaksiller fiksasyon teorisinin ilk adımlarını atmış ve travma sonrasında sağlam dişlerin birbirleri ile karşı karşıya getirilmesini önermiştir. 1881 yılında Gilmer, stabilizasyon amacıyla mandibulanın her iki tarafına yerleştirilen eksternal pinleri tarif etmiştir 11. Birinci dünya savaşı döneminde endotrakeal genel anestezi ve radyoloji nin gelişmesiyle birlikte Amerikan ordusunun cerrahi ekibine katılan dişhekimi Robert H. Ivy çene yüz kemikleri kırık tedavisi çok önemli bir aşama kaydetmiş ve tel ile fiksasyon yöntemini geliştirmiştir 12. Bu dönemde Valaztad Kazanjian, Kelsey Fry ve Vilray Blair gibi ileriki yıllarda kırık tedavisinde önemli gelişmelere imza atacak cerrahlar yetişmişlerdir. İkinci dünya savaşı döneminde penisilinin kolayca ulaşılabilir hale gelmesinden sonra açık cerrahi teknikleri uygulanabilir hale gelmiştir. 1960 lı yılların sonunda Luhr 11, mandibula kırıklarının tedavisi için vitallium kompresyon plaklarını geliştirmiştir 11. 1976 yılında Spiesl 13 merkezi İsviçre de bulunan ve temelde ortopedik kırık tedavisi ile ilgilenen bir dernek olan Arbeitsgemeinshaft für Osteosynthesis / Association for the Study of Internal Fixation (AO/ASIF) aracılığı ile ortopedinin kırık tedavisindeki temel prensiplerini çene-yüz kemikleri kırıklarına uyarlamıştır. Bu prensipler, rijit plak ve vidalar ile sağlanan tam stabilizasyonu savunmaktadır. Günümüzde mandibula kırıkları için farklı sınıflandırmalar yapılmıştır. Kırığın lokalizasyonu, etyolojisi, ağız içi ve dışı ile olan ilişkisi, parçalı ya da tek oluşu ve kasların çekme yönüne göre açısı tedavi yaklaşımında farklılıklara yol açmaktadır. Mandibula kırıkları tek başına olabilirken başka kemiklerin kırıkları ile beraber de oluşabilmektedir. Ellis et al 14 mandibula kırıklarının %17,2 oranında başka kırıklar ile beraber görüldüğünü ve en sık zigoma kırığının eşlik ettiğini bildirmişlerdir. Aynı çalışmada mandibula 3

kırıklarının en sık gövde kısmında görüldüğünü bunu da sırası ile kondil ve angulus kırıklarının takip ettiğini bildirmişlerdir. Mandibula kırıklarının tedavisi konusunda farklı görüşler mevcuttur. Son yıllarda bazı yazarlar açık rijit fiksasyonun tek başına yapılmasının yeterli olduğunu, ayrıca intermaksiller fiksasyona ihtiyaç olmadığını bildirmişlerdir 15,16. Dış ortamla ilişkili olmayan ve kasların çekme yönüne göre istenilen açı ile seyreden basit kırık durumlarında ise sadece intermaksiller fiksasyonun tek başına yeterli olacağını bildiren yayınlar mevcuttur 17. Bununla birlikte, mandibula kırıkları için günümüzde kabul edilen tedavi yaklaşımı; erken dönemde miniplaklar ve vidalar ile açık rijit fiksasyon ve beraberinde en az 2 haftalık intermaksiller fiksasyon uygulamasıdır 1. Mandibula kırıkları tedavi prensipleri temelde diğer kemiklerinkilerden farklı değildir. Kırık iyileşmesinin kalitesi ve süresini etkileyen içsel ve dışsal birçok faktör bulunmaktadır. Kırık iyileşmesinin daha iyi anlaşılabilmesi için öncellikle kemik dokusunun mikro ve makro düzeydeki yapısının bilinmesi ve yeni kemik oluşum mekanizmalarının anlaşılması gerekmektedir. 2.1. Kemik Dokusunun Özellikleri Kemiği ilgilendiren birçok cerrahi müdahalenin başarısı, kemiğin temel özellikleri ile ilgilidir. Kemik dokusu dinamik, iyi organize olmuş, çevreden gelen mekanik ve hormonal uyaranlara göre kendini şekillendirebilen bir yapıdır. Olgunlaşmış kemik, merkezinde yağlı ya da hematopoietik doku içeren kemik iliği, bunu çevreleyen kemik dokusu ve kemik dokusunu örten periosteumdan meydana gelir 18. Mikroskobik düzeyde kemik dokusu içerdiği liflerin oryantasyonuna göre örgü veya lameller kemik olarak iki forma ayrılabilir 19. Örgü kemik daha çok embriyo ve yeni doğan çocuk kemiklerinde, kırık iyileşme sahalarında, büyümekte olan uzun kemiklerin metafiz bölgelerinde bulunur. İnsan iskelet sistemi kemiklerindeki örgü kemik, tendon ve ligament bağlantı bölgeleri, kafa kaidesini oluşturan kemiklerin birleşim yerleri, kulak kemikçikleri haricinde 4 5 yaşından sonra lameller kemiğe dönüşmektedir 19. Ancak herhangi bir yaşta meydana gelen bir kemik yaralanması, kemik yapımını uyaran bir tedavi, neoplastik bir hastalık ya da inflamasyon nedeni ile tekrar örgü kemik oluşabilmektedir 20. 4

Örgü kemikteki kollajen liflerin dizilimi düzgün değildir ve kemiğin üzerine gelen yükler, liflerin yerleşimi üzerinde herhangi bir etki yaratmaz. Diğer tarafta lameller kemikte kollajen lifler, üzerlerine gelen güçlerin yönüne paralel olacak şekilde konumlanırlar 19. Örgü kemik, hızlı bir yapım yıkım dönüşümü gösterirken bu döngü lameller kemikte daha yavaştır. Bu metabolizma nedeni ile örgü kemik lameller kemiğe nazaran birim alanda dört kat daha fazla osteosit içermektedir 20. Kemik dokusu, mimari şekillenmesi göz önüne alındığında kompakt ya da spongiyoz yapıda olabilir. 2.1.1. Kompakt (Kortikal) Kemik Dokusu Makroskobik düzeyde bakıldığında homojen görünümlü, mikroskobik düzeyde ise enine ve boyuna kanal kesitleri içeren kemik dokusudur. Uzun kemiklerin gövdeleri ve epifiz alanları, ayrıca yassı kemiklerin iç ve dış yüzeyleri bu tiptedir 20. Kompakt kemik dokusu içerisinde kemiğin uzun eksenine ve birbirlerine paralel uzanan ve çapları 20 110 mikrometre arasında değişen Havers Kanalları adı verilen kanallar bulunur 19,20,22. Geniş Havers kanalları çevresinde arterioller ve venüller bulunabilmektedir. Kemiğin dış yüzünde periosteumum altından başlayarak, kemiğin uzun eksenine dik ya da oblik yönde uzanan ve Havers kanallarını birbirlerine bağlayan Volkmann Kanalları bulunur 19,20,22. Volkmann kanalları Havers kanallarını besleyen damarları ihtiva eder. Bu kanallar haricinde kompakt kemik dokusunu oluşturan kemik matriksi içersinde birbirlerine paralel yönde seyreden 3 7 mikrometre kalınlığında lameller bulunur. Bu lameller 4 tiptir ve Havers lamelleri, ara lameller, dış esas lameller, iç esas lameller olarak sınıflandırılmıştır 21. 2.1.2. Spongiyoz (Trabeküler) Kemik Dokusu Birbirlerine bağlanarak üç boyutlu ağ yapan kemik trabeküllerinden oluşmuş sünger yapısındaki kemik dokusudur. Kompakt kemiğin kabuk şeklinde sardığı tüm kemiklerin iç yüzeylerinde bulunur 20. Temel olarak kompakt kemik dokusu ile aynı kemik matriksine sahiptir ancak kütlesel olarak aynı hacimli kompakt kemiğin dörtte biri ağırlığındadır 23. Bu tip kemik 5

dokusu içersinde Havers ve Volkmann kanalları çok nadir olarak seyreder. Genel olarak bağımsız trabeküller arasında kemik iliği boşluğu bulunmaktadır 21. 2.1.3. Kemik Hücreleri Kemik hücreleri, Mezenşimal kök hücrelerden ya da hematopoietik sistem hücrelerinden köken alırlar. Mezenşimal kök hücreleri farklılaşmamış preosteoblastlar, osteoblastlar, osteositler ve kemik çevresi hücreleridir. Hematopoietik sistem, dolaşımdaki veya kemik iliğindeki monositleri, preosteoklastları ve osteoklastları içerir 20. Kemik kanalları, endoosteum, periosteum ve kemik iliğinde bulunan farklılaşmamış mezenşimal hücreler, osteoblastlara dönüşme potansiyeline sahiptirler 22. Bu hücreler aynı zamanda komşu dokulardan ya da kan yoluyla kemik içerisine gelebilirler. Damarlar çevresinde bulunan perisitler de farklılaşmamış mezenşimal hücre kaynaklarındandır. Bu hücreler, dışarıdan gelen uyaranlar sonucunda osteoblastlara dönüşürler 19,20,23. Osteoblastlar birbirlerine yapışık halde kemik yüzeylerini örterler 19. Bu hücreler kemiğin organik matriksini üretirler ve salınımını gerçekleştirirler, böylece ekstraselüler sıvılar ve kemik içi sıvıları arasında elektrolit dengesini sağlarlar. Aynı zamanda ürettikleri organik matriksin mineralizasyonunu sağlayan organik matriks veziküllerini sentezlerler 21,22,23. Aktif osteoblastlar üç şekilde yollarına devam ederler: kendilerini kemik matriks ile çevreleyip osteositlere dönüşebilirler; kemik yüzeyinde kalmaya devam ederler sentetik aktiviteleri azalır ve dar kemik yüzeyini çevreleyen hücre formuna dönüşürler; ya da kemik yapımı bölgesinden uzaklaşıp kaybolabilirler 19. İnsan iskelet sistemi hücrelerinin %90 nından fazlası osteositlerden oluşur 19. Bu hücreleri kalsifiye olmuş kemik matriksi çevreler. İçlerinde bulundukları yuvalara osteoplast adı verilir. Küçük kanalcıklar ile kemik matriksi ve dolayısıyla birbirleriyle ilişkilidirler. Kemik yüzeyi üzerine gelen yükler ve iyon transferleri ile sürekli bir yeniden şekillenme gösterirler 20,21,23. Osteoklastlar, kandan gelen monositlerin birbirleriyle birleşmeleri ve değişime uğramaları sonucu oluşurlar 21,22. İri yapılı, düzensiz şekilli çok çekirdekli dev hücrelerdir. Osteoklastların sitoplâzması asidofiliktir ve kemik matriksinin yıkımını sağlayacak 6

aktiviteye sahip değişik tipte lizozom enzimleri içerirler 23. Kemikteki rezorpsiyon sona erdikten sonra tekrar tek çekirdekli hücrelere dönüşürler 20,23. 2.1.4. Kemik Matriksi Lameller kemik incelendiğinde kemik dokusunun hacimsel olarak %90 nından fazlasını kemik matriksinin oluşturduğu görülür 19. Kemik matriksi organik ve inorganik içeriğe sahiptir. İnorganik kısım yaş kemik ağırlığının yaklaşık olarak %65 ni oluşturur 19. Temel olarak kalsiyum fosfat ve kalsiyum karbonattan oluşur. Ayrıca az miktarda kalsiyum florid ve magnezyum florid içerir. Kalsiyum fosfat hidroksiapatit kristalleri şeklindedir. İnorganik matriks iyon rezervuarı olarak görev yapar ve kemiğin dayanıklılık ve sertliğini sağlar 19,20,22,23. Organik kısım temel olarak kollajenden meydana gelir. Kemiğe şeklini verir ve elastisite sağlar. Kollajenler büyük oranda Tip I dir. Bunun yanında az miktarda tip V ve Tip XII kollajen bulunur 21,22. Organik matrikste kollajen olmayan proteinler de bulunur. Bunlar, osteokalsin, osteonetin, proteoglikanlar, sialoproteinler ve fosfoproteinlerdir 19,21. Organik matriks aynı zamanda büyüme faktörleri de içerir. Ancak bu faktörlerin kemik içinde sentezlenip sentezlenmediği henüz kesinlik kazanmamıştır. 2.1.5. Periosteum Periosteum, kemik dokusunu dıştan saran bağ dokusu kılıfıdır. Sadece gelişim dönemindeki kemik oluşumu aşamasında değil, aynı zamanda kırık iyileşmesi aşamalarında da görev yapar. Periosteal hücreler, sistemik ve lokal uyaranlar ile kemik dokusunda yapım ve yıkım mekanizmalarında önemli rol oynarlar 20,22,23. Periosteum iki tabakadan meydana gelir. Dıştaki tabaka daha sert ve fibröz yapıdadır. İç tabaka ise hücresel ve damarsal yapılardan zengindir. Bu tabakadaki hücreler osteoblastlara dönüşme yeteneğine sahiptirler ve osteojenik tabaka olarak da adlandırılır 22,23. Yaş ile beraber periosteumun yapısı da değişir. Erken yaşlarda daha kalın ve hücrelerden zengin iken, yaşlılarda daha incedir ve osteojenik kapasitesi azalmıştır 19,23. 7

2.2. Kemik Yapımı ve Kırık İyileşmesi Mekanizmaları Kemik oluşumu, kıkırdak dokudan farklılaşma yoluyla (endokondral kemikleşme), kıkırdak doku olmaksızın organik matriks üzerinde kalsifikasyonun oluşması şeklinde (intramembranöz kemikleşme) ya da mevcut kemiğin üzerine yeni kemiğin birikmesi (appozisyonel kemikleşme) mekanizmaları ile gerçekleşir 19. Her üç tip kemikleşme de hayat boyunca meydana gelen incinme, hastalık ya da iskeletsel deformite tamiri sonucu olabilir. 2.2.1. Endokondral Kemikleşme Bu tip kemikleşme, kıkırdağımsı matriks salınımı yapan ve ileride kondrositlere dönüşecek olan differansiye olmamış Mezenşimal hücrelerin kemik yapım sahasında birikmesi ile başlar 24. Hyalin ve hyaline benzer yapıdaki kıkırdağın oluşmasından sonra, kıkırdağın bazı bölgeleri kalsifiye olur, kondrositler büyür, damarsal yapılar kıkırdak dokunun içerisine ilerler, kartilaj dokunun içerisine yerleşen hücreler dokuda rezorpsiyon yaratarak kemik iliği boşluklarını oluştururlar 24. Damarsal yapılar ile beraber sahaya ulaşmış olan osteoprogenitör hücreler osteoblastlara dönüşürler ve kalsifiye kartilaj ve olgunlaşmamış kemik üzerinde kemik matriksinin oluşmasını sağlarlar 19,24. Olgunlaşmamış kemik ya da örgü kemik diye adlandırılan bu kemik farklılaşarak lameller kemiğe dönüşür 19,24. 2.2.2. İntramembranöz Kemikleşme Bu tip kemikleşmenin olduğu sahalarda kıkırdak yapı oluşmaksızın kemik yapımı olur. Yassı kemikler (kraniyal kemikler, skapula, sternum) bu mekanizma ile oluşur. Farklılaşmamış mezenşimal hücreler kemik yapım sahasına tabakalar halinde birikir 19,20. Bu hücreler kan damarları, fibroblastlar ve osteopregenitör hücreleri içeren bir gevşek organik matriks oluşumunu sağlarlar. Osteopregenitör hücreler osteoblastlara dönüşürler ve organik matriks üzerinde mineralizasyonu sağlarlar 21,22. İntramembranöz kemikleşme subperiosteal kemikleşmenin prototipidir ve kırık iyileşmesi sırasındaki periosteal iyileşme bu mekanizma ile gerçekleşir 19. 8

2.2.3. Appozisyonel Kemikleşme Bu tip kemikleşme, kemiklerin periosteal kalınlaşması ve ortopedik kemik yapım şekillenmesi esnasında oluşur. Endokondral ve intramembranöz kemikleşmenin aksine burada halihazırda oluşmuş olan kemik yüzeyinde osteoblastların birikmesi ile başlar 19. Bu hücreler ileride kemik dokusuna dönüşecek olan bağ dokusu niteliğinde olan osteoid dokuyu sentezlerler, böylece tabakalar halinde lameller kemik oluşur 19,21. 2.2.4. Kırık İyileşmesi Herhangi bir kemikte meydana gelen kırık sonucunda, kemik iliği boşluğu, korteks, periosteum ve dış yumuşak dokularda farklı reaksiyonlar meydana gelir. Kırığın tipine lokalizasyonuna ve tedavi metoduna bağlı olarak bu reaksiyonlar aynı anda veya ilerleyen dönemlerde gelişebilir. Kırık oluşur oluşmaz, kemik iliği yapılarının normal mimarisi bozulur. Kırık ve kallus dokusu çevresindeki kan damarları kaybolur, kemik iliği hücresel komponenti yeniden organize olur 25. Yüksek hücresel yoğunluğa sahip alanlarda endotelyal hücreler polimorfik hücrelere dönüşürler ve bu hücreler 24 saat içerisinde osteoblastik özellik göstererek yeni kemik üretmeye başlarlar 22,25. Kortekste meydana gelen iyileşme, kırığa erken dönemde müdahale edilip edilmemesine bağlı olarak primer veya sekonder şekilde olabilir 19. Kemik fragmanlar bir araya getirilip rijit fiksasyon ile sabitlendiğinde primer iyileşme gerçekleşir. Primer iyileşme sahalarında kemiği rezorbe eden hücreler kemik fragman içerisinde tüneller meydana getirirler 26. Bu tüneller ileriki dönemde haversiyan sistemine dönüşürler ve kan damarlarının kemik içerisine ilerlemesini sağlar 26. Sekonder iyileşmede kemik fragmanlar karşı karşıya gelememiştir ve periosteum ve yumuşak dokularda meydana gelen reaksiyon sonucu oluşan kallus dokusu ile iyileşme söz konusudur 19. Periosteumda meydana gelen değişiklikler kırık iyileşmesinin en önemli parçasını oluşturur. Periosteal iyileşme ile kemik kalınlığının yarısı kadar olan mesafede yumuşak dokulardan bağımsız olarak fragmanlar arasında köprü oluşumu ve kemikleşme olabilir 19,26. Hem osteopregenitör hücreler hem de farklılaşmamış mezenşimal hücreler kırık iyileşmesi 9

sürecine katılırlar ve endokondral ve intramembranöz kemikleşme bir arada gerçekleşir 21,22,26. Kırık sahasını çevreleyen yumuşak dokular erken dönemde kallus dokusunun oluşup stabilizasyonu sağlamasından sorumlu olmasından dolayı kırık iyileşmesinde hayati rol oynar 19. Kallus dokusu aracılığıyla meydana gelen kemikleşmede öncelikle kıkırdak dokusu oluşmaktadır. Kırıkların büyük çoğunluğu intramembranöz ve endokondral kemikleşmenin kombinasyonu ile iyileşir. Bu süreç birbirini izleyen beş fazdan oluşur. 2.2.4.1. Hematom ve İnflamasyon Fazı Kırık oluşumundan hemen sonra periosteum, çevre kaslar ve damarlar yırtılır ve kan, lenf ve doku sıvılardan oluşan sıvı karışımı bölgede hematomu oluşturur 19. Oluşan hematom, kırık iyileşmesinde kritik öneme sahip hücresel faaliyetlerin başlamasını sağlayan sinyal veren moleküller içerir. Örnek olarak interlökin 1 ve 6 gibi sitokinleri salgılanmasını sağlayan inflamasyon hücreleri kırık iyileşmesinin erken fazının düzenlenmesinde önemli yere sahiptir 27. Bunun dışında bu safhada aktive olmuş trombositler, mezenşimal hücrelerin bölgeye göç etmesini sağlayan transforming growth faktör-beta (TGF-β) ve trombosit kaynaklı growth faktör (PDGF) gibi sinyal veren moleküllerin salınımını gerçekleştirirler 27. Bu tip sitokinlerin salınımlarının devam etmesi kırık alanında kemik köprünün oluşumunu sağlayan fibroblastların, endotelyal hücrelerin ve osteoblastların bölgede faaliyetlerinin başlamasını sağlarlar 19,27. 2.2.4.2. Damarlanma ve Kıkırdak Doku Oluşum Fazı İlk 7 10 günü boyunca kırık sahasında kıkırdak doku ve yeni oluşan kapillerleri içeren bağ dokusu bulunmaktadır. Yeni oluşan kapillerler daha önceden var olan damarlardan ve çevre yumuşak dokulardan köken alırlar 19,21. 2.2.4.3. Kıkırdak Dokusu Kalsifikasyonu Fazı İkinci haftanın ortasından sonra kırık sahası tamamen kıkırdak dokusu ile kaplanır ve kalsifiye olmadan önceki biyokimyasal ön hazırlıklar yapılır. Bu sırada intramembranöz 10

kemikleşmenin olduğu sahalarda sert kallus dokusu, endokondral kemikleşmenin olduğu sahalarda yumuşak kallus dokusu mevcuttur 19,21. 2.2.4.4. Kıkırdak Doku Uzaklaşması ve Kemik Oluşum Fazı Bu dönemde direk mezenşimal hücrelerden (intramembranöz) ya da kıkırdak dokudan kaynaklanan (endokondral) örgü kemik oluşumu söz konusudur. Kırık iyileşmesinin yaklaşık olarak üçüncü haftasına denk gelen dönemdir 19,21. 2.2.4.5. Yeniden Şekillenme Fazı Bu evrede örgü kemik, organize olmuş lameller kemiğe dönüşür. İnsanlarda yeniden şekillenme fazı kırığın cinsine göre 4 16 hafta sürer 28. Kırık uçlar arasında baskı altında bulunan trabeküler kemik rezorbe olur ve yerine kompakt kemik oluşur. Zamanla iç kallus rezorpsiyonu tamamlanarak kemik medullası şekillenir 27,28. Yeniden şekillenme evresi için en önemli etken fiziksel srestir. 1892 yılında tarif edilen Wollf kurallarına göre kemiğin mimarisi, çevredeki mekanik güçlere göre şekillenir. Kemiğin üzerine gelen yüklerin gücü ve yönü yeniden şekillenen kemiğe rehberlik etmektedir 19. 2.2.5. Kırık İyileşmesini Etkileyen Faktörler Kırık iyileşmesinin süresi ve kalitesi içsel ve dışsal birçok faktörden etkilenebilmektedir. Bu faktörler sistemik etkenler ve lokal etkenler olarak iki grupta toplanabilir. 2.2.5.1. Sistemik Etkenler Vücutta kemik yapım ve yıkımı genel olarak kalsiyum metabolizmasını kontrol eden hormonlar ile dengelenir. Hormonal denge ve bu metabolizmada rol oynayan diğer sistemik faktörlerde meydana gelen herhangi bir bozukluk, kırık iyileşmesini olumsuz yönde etkilemektedir. Kırık iyileşmesinde rol oynayan başlıca sistemik etkenler arasında hormonal denge, sistemik hastalıklar ve kullanılan ilaçlar, alışkanlıklar, yaş ve beslenme sayılabilir. 11

2.2.5.1.1. Hormonal Denge Parathormon, paratiroid bezin esas hücrelerinden salınan bir polipeptiddir. Doğrudan kemiğe etki ederek kemik rezorpsiyonunu arttırır. Bununla birlikte, düşük dozlarda verildiğinde insan ve hayvan deneylerinde trabeküler kemik oluşumunu arttırdığı gözlenmiştir 29. Kalsitonin, tiroid bezinin parafolliküler hücreleri tarafından salgılanan polipeptid yapıda bir hormondur. Plazmadaki kalsiyum ve fosfor düzeylerini düşürür, kemik rezorpsiyonunu azaltır ve osteoblastik aktiviteyi arttır 30. Östrojen, ovaryumdan salgılanan bir hormondur ve kemik metabolizması ile doğrudan ilişkilidir. Eksikliği, osteoporoz hastalığına yol açar. Overektomi yapılmış dolayısıyla östrojen sentezi durdurulmuş olan hayvanlarda kırık iyileşmesinin olumsuz yönde etkilendiği gösterilmiştir 31. Glukokortikoidler, hücrelerin osteoblastlara dönüşmesini ve osteoblastların kollajen üretimini engellediğinden fazla salgılanmaları kırık iyileşmesini belirgin ölçüde bozar 32. Büyüme hormonu ve bu hormona bağımlı büyüme faktörleri iskelet sisteminin büyümesinde ve gelişmesinde önemli rol oynar. Büyüme hormonu kalsiyumun idrar ile atılımını arttırırken, bağırsaktan emilimini arttırır. Kırık iyileşmesini hızlandırdığı klinik çalışmalarda gösterilmiştir 33. 2.2.5.1.2. Sistemik Hastalıklar ve Kullanılan İlaçlar Kırık iyileşmesini olumsuz yönde etkileyen hastalıkların başında Diyabetes Mellitus gelmektedir. İnsüline bağımlı veya bağımsız olmak üzere iki tipi mevcuttur. Her iki tipinde de plazmadaki glukoz miktarı artmıştır. Diyabetin kemik iyileşmesi üzerine olan olumsuz etkilerinin mekanizması için birçok hipotez öne sürülmüştür. Bunlar arasında kabul gören mekanizmalardan birisi diyabette osteoblast aktivasyonundan sorumlu faktörlerin salgılanmasının azalması ve buna bağlı olarak kemik iyileşmesinin bozulmasıdır 34. Artmış glukokortikoid hormon salgılanması kırık iyileşmesini olumsuz yönde etkilemektedir. Aynı şekilde uzun süreli kortikosteroid ilaçların kullanılmasını gerektiren 12

romatizmal eklem hastalılıkları, otoimmun deri hastalıkları, cushing sendromu, lupus erithematosis gibi durumlarda da kırık iyileşmesi olumsuz yönde etkilenmektedir 32. Son yıllarda yapılan birçok çalışmada non-steroid antiinflamatuar ilaçların (NSAI) kırık iyileşmesini yavaşlattığı gösterilmiştir. NSAI ların prostaglandinlerin osteoblastik aktiviteyi arttırıcı etkisini önleyerek kırık iyileşmesini geciktirdiği düşünülmektedir 35. Bunun dışında kinolon grubu antibiyotiklerin de kırık iyileşmesinin erken evresi üzerine olumsuz etkileri bulunduğu bilinmektedir 36,37. Paget s hastalığı, osteopetrosis, Rickets, osteomalasia, osteogenesis imperfekta, Gaucher hastalığı, polistatik fibröz displazi gibi iskelet sisteminde genel bir tutulum yaratan genetik ve metabolik hastalıklar da kırık iyileşmesini olumsuz yönde etkilemektedir 38. 2.2.5.3. Beslenme Kalsiyum ve D vitamini kırık iyileşmesinde kritik öneme sahiptirler. Kalsiyum, kemik matriksinin mineralizasyonu için gerekli olan bir elementtir. Menopoz sonrası osteoporoz gelişen bayanlarda kalsiyum tedavisi ile kemik densitesinde artış olduğu gösterilmiştir 39. D vitamini, kalsiyumun gastrointesitnal sistemden emilimi için gereken bir bileşendir. Balık, yumurta, tereyağı gibi besinlerde bulunur. Eksikliğinde kırık iyileşmesinin olumsuz yönde etkilendiği gösterilmiştir 40. İnsan vücudu yaşamsal fonksiyonlarını yerine getirebilmek için proteinlere ihtiyaç duyar. Bununla birlikte, yüksek proteinli besinler ile beslenme sonucunda proteinler enerji üretimi amacıyla metabolize edilir ve sülfat içeren metaboliteler meydana gelir. Bu metabolitlerin böbreklerden atılması için plazmadaki kalsiyum da kullanılır, sonuç olarak plazma kalsiyum miktarı azalır ve kırık iyileşmesinde problemler oluşur 41. Tuzun etken maddesi olan sodyum, kalsiyumun böbreklerden atılmasını arttırır. Dolayısı ile vücudun kalsiyuma olan ihtiyacı artar. Düşük miktarda tuz tüketen kişiler kalsiyum dengesini sağlamak adına daha az kalsiyum alımına ihtiyaç duyarlar 42. Bu etkenler dışında, bağ dokusunun temel gereksinimi ve kemik matriksinin yapı taşı olan kollajenin sentezinde görev alan C vitamini, B6 vitamini ve çinko gibi faktörlerin eksikliği de kırık iyileşmesinin yavaşlamasına neden olmaktadır 43. 13

2.2.5.1.4. Yaş Artan yaş ile beraber osteoblastların aktivitelerinde yavaşlama meydana gelmektedir 21. Bunun yanında bayanlarda menopoz sonrası östrojen salınımının durmasına bağlı olarak belirli oranda osteoporoz meydana gelmektedir. Yaşlı hastalar, kemiklerde kendiliğinden kırık oluşması ve kırıkların iyileşmesindeki problemler nedeni ile risk altındadırlar 44. 2.2.5.1.5. Alışkanlıklar Sigaranın dokuların kendilerini yenilemelerini azalttığı ve yara iyileşmesini geciktirdiği bilinmektedir 45. Sigara aynı zamanda nikotinin vazokonstriktör etkisinden dolayı kırık bölgesine olan kan akışını azaltır 46. Nikotinin kırık iyileşmesini olumsuz yönde etkileyen diğer özellikleri karboksihemoglobin düzeyinde artış, trombosit agregasyonunda artış, kan viskozitesinde artış, kollajen birikmesinde ve prostasiklin sentezinde azalmaya yol açmasıdır 47,48,49. Etanolun osteoblast aktivitesini bozduğu, kronik alkol kullanımının kemik yapımını azalttığı bilinmektedir. Alkol bağımlısı bireylerin iliyak kemik densitometre değerlerinin normal bireylere nazaran daha düşük olduğu rapor edilmiştir 50. Aynı şekilde diyetlerinde uzun süreli etanol verilen ratlarda kırık iyileşmesinin bozulduğu gösterilmiştir 51,52. 2.2.5.2. Lokal Etkenler Sistemik etkenlerin dışında, kırığın oluştuğu bölgedeki bazı etkenler de iyileşme döneminin süresini ve kalitesini anlamlı şekilde değiştirebilmektedir. İyileşmeyi etkileyen faktörlerden birisi kırığın tipidir. Kırığın çok parçalı oluşu, dış ortam ile ilişkili olması, travma sonrası kemik kaybının meydana gelmesi, çiğneme kaslarının çekme yönü ile istenilmeyen yönde yer değiştirmesi, kırık hattında dişlerin bulunması, kemiğin trabeküler yapısının zayıf olması gibi etkenler kırık iyileşmesini olumsuz yönde etkilemektedir 53. Kırık bölgesindeki patolojiler iyileşmeyi olumsuz etkilemektedir. Kemik ve çevre dokulardan kaynaklanan ameloblastoma, epidermoid karsinoma, kondrosarkoma gibi neoplaziler kemik yapısını zayıflatmakta ve spontan kırıkların oluşumuna sebep olmaktadır. Ayrıca kırık oluştuktan sonra iyileşmeyi zorlaştırmaktadır. Neoplaziler dışında bölgede 14

mevut akut veya kronik infeksiyon, tedavi edilmediği sürece kırık iyileşmesini engellemektedir 1. Kırık tedavisi, temel olarak kırık parçaların yerine getirilmesi ve birbirine sabitlenmesiyle gerçekleştirilir. Sabitleme rijit veya yarı rijit şekilde yapılabilmektedir. Son yıllarda yayımlanan bazı makalelerde yarı rijit sabitlemenin kırık hattında minimal hareketlere izin verdiği, lokal kan akımını hızlandırıp osteoblastik aktiviteyi arttırdığı öne sürülmüştür 54,55. Oral kanserlerin tedavisinde kullanılan yüksek dozda radyasyon, kemikteki damarsal yapıyı bozarak kan akımı ve oksijen desteğini azaltmaktadır. Radyoterapi uygulaması hücresel yenilenme ve osteojenik kapasitenin azalmasına sebep olmakta ve kırık iyileşmesini olumsuz yönde etkilemektedir 56. 2.3. Kırık İyileşmesini Hızlandırmak Amaçlı Yapılan Tedaviler Klinisyenler, kırık iyileşmesini olumsuz yönde etkileyen sistemik ve yerel unsurların önüne geçmek ve kırık tedavisini daha kısa sürede bitirip hastanın günlük yaşantısına kavuşmasını sağlamak amacı ile yeni girişimler ve tedaviler uygulamaktadırlar. Kırık iyileşmesini hızlandırmak amaçlı yapılan tedaviler temel olarak ilaç uygulamaları ve fiziksel tedaviler olarak iki grupta sınıflandırılabilirler. 2.3.1. İlaç Uygulamaları İlaç tedavileri, kırık iyileşmesini olumsuz yönde etkileyen sistemik bir hastalığı veya metabolizma bozukluluğunu antagonize edecek şekilde ya da kırık iyileşmesini hızlandırdığı düşünülen bir ilacın sistemik yoldan ya da lokal olarak uygulanması şeklinde yapılabilmektedir. 2.3.1.1. Büyüme Faktörleri 1921 yılında büyüme hormonunun ve 1965 yılında kemik morfojenetik proteinlerinin (BMP) tanımlanmsından sonra bu moleküller ile ilgili çalışmalar hız kazanmıştır 57. Şimdiye kadar yapılmış olan birçok çalışmada bazı büyüme faktörlerinin kırık iyileşmesini düzenlediği gösterilmiştir. Bunlar arasında en önemlileri; trombosit esaslı 15

büyüme faktörü-beta (PDGF-β), transforming büyüme faktörü-beta (TGF-β), insüline benzer büyüme faktörü (IGF) ve fibrobroblast büyüme faktörüdür (FGF). Büyüme faktörleri yeni kemik oluşumunu tetiklerler. Büyüme faktörleri, dokulara özgü polipeptidlerdir ve biyolojik fonksiyonlarını hedef hücrelerin yüzeylerindeki reseptörlere bağlanarak gerçekleştirirler 19. Yüzeylerine yapıştıkları hücreleri uyararak bir takım protein kinazların salınımını sağlarlar. Bu protein kinazların görevleri proteinlerin sentezini sağlayan mrna lara özgü genleri ortaya çıkartmaktır 58. Büyüme faktörleri bu şekilde hücresel çoğalma, farklılaşma ve protein sentezleme mekanizmalarında düzenleyici rol oynarlar. Sonuç olarak bu peptidler kırık iyileşmesi çalışmalarında önemli bir yere sahiptirler. Joyce et al. 59 1990 yılında TGF-β nın endokondral kemikleşme sırasında kondrositler ve osteoblastlar tarafından sentezlendiğini, trombosit reseptörleri aracılığı ile kırık bölgesindeki hematom içerisine salındığını rapor etmişlerdir. Bu faktör aynı zamanda osteoblastların sayısı ve işlevlerini arttırarak intramembranöz kemikleşmede de rol oynar. TGF-β nın kırık iyileşmesini arttırıcı etkisi birçok çalışmada gösterilmiştir. Lind et al. 60 tavşan tibiasında osteotomi gerçekleştirerek, deney grubundakilere artan dozlarda lokal TGF-β enjeksiyonu uygulamışlardır. Araştırmacılar 6. haftada sakrifiye edilen tavşanlarda yapılan histolojik incelemede deney grubunda, kontrol grubuna kıyasla kallus hacminde anlamlı şekilde artış saptamışlardır. PDGF, iki adet polipeptide sahip bir dimerdir. Trombositler, makrofajlar, monositler ve endotel hücreleri tarafından sentezlenir. Osteoblastlar dahil olmak üzere tüm mezenşimal hücreler üzerinde mitoz bölünmeyi tetikleyici etkilere sahiptir. PDGF nin diğer biyolojik etkileri arasında yer alan DNA sentezini artırması, kollajen ve non-kollajen proteinlerin sentezlerini artırması kırık iyileşmesi açısından önemlidir 61. Nash et al. 62 1994 yılında tavşan tibiasında gerçekleştirdikleri deneysel kırık çalışmasında, 4 hafta boyunca kırık bölgesine 80 mikrogram PDGF enjeksiyonu uygulanan tibialarda anlamlı şekilde daha fazla olgunlaşmış kemik oluştuğunu ve yüksek mekanik dirence ulaşıldığını bildirmişlerdir. PDGF ün kırık iyileşmesine olan olumlu etkileri göz önüne alınarak trombositten zengin plazmanın kemik greftleri ile karıştırılması ile osteoindüktif etkinin artırılabileceği ileri sürülmüştür. Yapılan birçok çalışmada trombositten zengin plazma ile karıştırılan kemik 16

greftlerinin karıştırılmayana oranla daha hızlı şekilde kemik dokusu oluşturduğu görülmüştür 63. İnsülin benzeri büyüme faktörü (IGF) iskelet sistemi ve vertabralarda bulunan bir büyüme faktörüdür. Büyüme hormonuna cevap olarak salınır. Özellikle kortikal kemik oluşumu ve kemik matriksi sentezini tetikler 64. Stewart et al. 65 tavşan mandibulasında distraksiyon osteogenesis ile ilgili gerçekleştirdikleri araştırmada iki farklı distraksiyon protokolünde lokal IGF enjeksiyonu ile osteoblastik aktivitenin anlamlı şekilde arttığını bildirmişlerdir 65. Fibroblast büyüme faktörü (FGF) osteoblastların ve kondrositlerin proliferasyon ve sentetik aktivitelerini arttırıcı etkiye sahiptir. Kırık iyileşmesinin vaskularizasyon fazında etkinlik gösterir. Gong et al. 66 tavşan mandibulasında oluşturdukları deneysel kırık ardından deney grubu hayvanlara dışarıdan lokal olarak FGF uygulayıp, immunohistokimyasal inceleme sonunda FGF nin kırık iyileşmesinde mikrovaskuler yapıların oluşumunu stimule ettiğini bildirmişlerdir. Osteojenik aktiviteye sahip proteinler genel olarak kemik morfogenetik proteini (BMP) olarak adlandırılırlar. 1965 te Speer et al. 57 tarafından bulunan bu proteinler 1988 te Wozney et al. 67 tarafından saflaştırılmıştır. TGF-β üst grubuna aittirler ve insan genlerinde DNA lardan bu proteinleri sentezleyen genlerin tiplerine göre 15 tipi tarif edilmiştir 68. Mezenşimal hücrelerin kondrosit ve osteoblastlara dönüşmesini sağlayan proteinlerdir. Kemik yapımında kritik öneme sahiptirler. Kas içine enjeksiyonu ile bölgede kalsifikasyon başladığı görüldükten sonra kemik iyileşmesini inceleyen birçok araştırmada etkinliği gösterilmiştir 57. Hayvan kaynaklı kemik greftleri elde edilirken BMP lerin etkinliğinin kaybolmaması için özel işlemler geliştirilmiştir. Lokal uygulamalar için BMP emdirilmiş rezorbe olabilen tamponlar ya da sığır kaynaklı hidroksiapatit kullanılmaktadır 69. 2.3.1.2.Kalsiyum Sülfat Kalsiyum sülfat (Paris alçısı) yaklaşık 100 yıldır kemik defektlerinin tamiri amacıyla kullanılmaktadır. Oral cerrahi ve ortopedide kullanımı ile ilgili olarak birçok deneysel çalışma ve vaka raporu yayınlanmıştır. Tıbbi amaçla kullanılan kalsiyum sülfat rezorbe olabilecek hale getirilmiş formda kemik greftlerinin içerisine karıştırılarak 17

kullanılmaktadır. Son yıllarda yönlendirilmiş kemik rejenerasyonunda bariyer membranı olarak kullanımı rapor edilmiştir 70. Kalsiyum sülfat yaklaşık olarak dört hafta içerisinde rezorbe olmaktadır. Rezorbe olurken serum kalsiyum düzeyinde artış yaratmadığı, kemik oluşumu için gerekli olan kalsiyum iyonları için bir rezerv olduğu bildirtmiştir 71. Kullanımı ile ilgili birçok başarılı rapor mevcuttur. Borelli et al 72 uzun kemiklerindeki kırık tedavisi başarısız olan 26 hastada otojen iliak kemik greftinin hacmini artırmak amacıyla kalsiyum sülfat sementini kullanmış ve bu yöntemle kemik yapımını hızlandırılabildiğini bildirmişlerdir. 2.3.1.3. D Vitamini D vitamini kalsiyum metabolizmasında son derece önemli bir yere sahiptir. Eksikliğinde meydana gelen hastalığa çocuklarda Rickets, erişkinlerde Osteomalasia adı verilir. 1919 yılında Mellanby Rickets hastalığını tanımlamış, 1922 yılında Mc Collum et al. hastalığın D Vitamini adını verdikleri bir maddenin eksikliğine bağlı geliştiğini açıklamışlardır 73. Kırık iyileşmesini hızlandırmak amacıyla oral veya paranteral D vitamini uygulaması ile başarılı sonuçlar bildirilmiştir. Delgado-Martinez et al. 74 15 18 aylık ratların femur kemiklerinde oluşturdukları kırık sonrasında subkütan yoldan 25-OH-Vitamin D uygulanan deneklerde 5. haftada kırık bölgesinin mekanik direncinin anlamlı şekilde artmış olduğunu göstermişlerdir. 2.3.1.4. Diğer Tedaviler Kırık iyileşmesini hızlandırmak amacıyla denenen ajanların sayısı hızla artmaktadır. Etkinliği araştırılmakta olan ve ileriki yıllarda bu alandaki en önemli araştırma konusu olacağı düşünülen tedavi yöntemi, gen tedavisidir. Kırık iyileşmesinde genlerin yaptıkları kodlamaların proteinleri dolayısı ile kemik matriksin yapımını gerçekleştiği bilinmektedir. Son yıllarda yapılan bölgesel gen terapilerinin kırık iyileşmesinde potansiyel olumlu etkileri gösterilmiştir 75. Gen terapileri dışında kırık iyileşmesinde denenen diğer tedaviler; sistemik çinko tedavisi 76, subkütan yoldan düşük dozda parathormon tedavisi 29, prostaglandin E2 reseptör agonistleri ile tedavi 77, kemik iliği kaynaklı osteoprogenitör hücreler ile oluşturulmuş 18

kemik kalıpları ile tedaviler 78, sistemik kalsitonin tedavisi 79, alendronate tedavisi 80 ve sistemik östrojen 80 tedavileridir. 2.3.2. Fiziksel Tedaviler Son 30 yılda kemik iyileşmesini hızlandırmak veya kaynaşmamış kemik kırıklarının tedavileri için birçok fiziksel uygulama geliştirilmiştir. Hepsinde öne sürülen mekanizmalar farklı olsa da sonuç olarak kemik oluşumunu tetikleyici kimyasal salınımlar sağlamak hedeflenmektedir. 2.3.2.1. Elektrik ve Elektromanyetik Tedavi Çeşitli hastalıkların tedavisinde elektrik kullanımı 19. yüzyılın başlarına kadar uzanan eski bir geçmişe sahiptir. 1816 yılında Alexander Stevens 13 aydır iyileşmeyen bir tibia kırığını elektrik şokları ile tedavi ettiğini bildirmiştir 81. Bununla birlikte, kemiğin piezoelektrik özelliklerinin tanımlandığı 1950 li yıllara kadar elektrik ile tedaviyi savunan hekimler şarlatanlık ile suçlanmışlardır. Kemik dokusu da diğer tüm dokular gibi elektriksel özelliklere sahiptir. Uzun kemiklerin diyafizleri dinlenme halindeyken pozitif yüklüdür. Kırık bölgeleri ve büyümekte olan kemikler ise negatif yüklüdürler. Aynı zamanda kemik üzerine uygulanan yükler de elektriksel değişiklilikler yaratmaktadır. Bu tip yükler sonucu oluşan potansiyeller iki tiptir. Birincisi; kollajen matriks üzerindeki baskıya bağlı deformasyon sonucu oluşan piezoelektrik potansiyel, ikincisi ise; yük taşıyan kemiklerdeki sürekli iyon akışından kaynaklanan elektriksel potansiyeldir 82. Kemikteki mekanik güçlere bağlı gelişen elektriksel değişikler ve kuru kemikteki piezoelektrik etki ilk defa Fukada ve Yasuda tarafından açıklanmıştır 83. Araştırmacılar ilk defa strese maruz kalan kemiklerde konkav taraftan konveks tarafa doğru gelişen bir elektrik potansiyeli tarif etmişlerdir. Friedenberg ve Brighton bu teoriyi geliştirmişler ve kemiğin üzerine gelen yükler ile yeniden şekillendiğini savunan Wollf kuralı ile ilişkilendirmişlerdir 84. Sonuç olarak kemik iyileşmesini hızlandırmak amacıyla elektriksel uyaran kullanılmaya başlamıştır. 19