Önceleri yaşamı tehdit edici ve sakat bırakıcı

YAŞLI HEMOFİLİK HASTANIN YÖNETİMİ Filiz Büyükkeçeci Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi, Hematoloji Bilim Dalı, İzmir Önceleri yaşamı tehdit edici ve sakat bırakıcı bir hastalık olan hemofili 1970 lerin başlarında kronik bir hastalık olmaktan çıkmıştır (1,2). Pıhtılaşma faktör konsantrelerinin (PFK) gerek primer ve sekonder profilaksi gerekse tedavi amaçlı kullanılmağa başlanması ile hemofilili hastalarda yaşam beklentisi 30 lu yaşların altından 60 lı yaşların üzerine çıkmıştır (1,3). Bu olumlu durum 20. yüzyılın sonlarına doğru HIV(human immunodeficiency virusu) ve hepatit C virusu (HCV) ile oluşan infeksiyonların etkisi ile geçici olarak duraklamıştır. Plazmadan elde edilen PFK nde kanla geçişli virüsleri inaktive etmek için etkin metodların geliştirilmesi ve rekombinan DNA teknolojisi ile elde edilmiş faktörlerin (FVIII, FIX ve FVII) kullanılmasından sonra kanla geçen hastalıkların geçişi hastaların bir kısmında önlenebilir, antiviral ajanların kullanılması ile tedavi edilebilir ve kontrol altına alınabilir (1) hale gelmiştir. Halen devam etmekte olan major problem inhibitör (alloantikor) gelişmesidir. İnhibitör ağır hemofili B de daha nadir gelişirken ağır hemofili A hastalarının % 20 - % 30 unda gelişirve orta derecede hemofili A hastalarının genellikle erişkin yaşlarında ve hatta ileri yaşlarında ortaya çıkar(1,3,4,). Aktive protrombin kompleks, rekombinan faktör VIIa (rfviia) gibi pıhtılaşma defektini bypass yapan ürünler genellikle kanama episodlarını kontrol altına almakta etkilidir ve alloantikorlar uzun süre rekombinan ürünlerin veya plazmadan elde edilmiş pıhtılaşma faktör konsantrelerini kullanarak yapılan immun tolerans tedavisi ile inhibitörlü hastaların en az % 50-60 ında eradike edilebilir(5,6). Günümüzde hemofilik hastaların yaşam beklentisini genel populasyonunkine yaklaştıran güvenli ve etkili tedaviler uygulanabilmektedir(1,2,3). Yaşlanmanın bir sonucu olarak, yaşla ilişkili hastalıklardan bir veya birkaçının ortaya çıktığı hastaların sayısı artmaktadır(1,3). Aynı zamanda 1960 lardan önce doğan ve yaşamlarının büyük bir kısmında yeterli replasman tedavisi alamayan hemofilik hastalarda artropati ve kronik viral infeksiyonlar gibi hemofili ile ilişkili uzun süreli komorbid hastalıklar da görülmektedir. Bu konuşmanın amacı yaşlı hemofilik hastalarda en sık görülen yaşla ilişkili komorbid durumların takip ve tedavilerini tartışmaktır. Bu konuda yapılmış yeterli sayıda ve çok büyük hasta guruplarında yapılmış çalışma yoktur. Bu nedenle burada bazı hemofili merkezlerinde kazanılmış klinik deneyimler anlatılacaktır. Konu 3 ana başlık altında ele alınacaktır; Yaşlı hemofiliklerde hemofili ile ilişkili komorbiditeler Hemofilili yaşlı hastalarda yaşla ilişkili hastalıklar Hemofilili yaşlı hastalarda diğer morbiditeler Yaşlı hemofiliklerde hemofili ile ilişkili komorbiditeler Hemofili ile ilişkili komorbiditelerin en önemlisi artropatidir. Eklem hasarı yalnız ağır hemofilililerde değil, orta derecede hemofilililerde de yaşlanmakla artar(1,7). Yaşları 65-78 arasında olan 39 hemofili hastasında yapılan bir cohort çalışmasında hastaların yarısından çoğunda 6 eklemin (her iki diz, her iki dirsek ve her iki ayak bileği) hepsinde ciddi hasar tesbit edilmiştir(7). Osteoporoz ve osteopeniden dolayı da ciddi hasar ve fraktürler meydana gelebilir(1,8,9). Hem hemofili hem de yaşla ilişkili olarak daha sedanter bir yaşam, fazla 132 XXXVI. Ulusal Hematoloji Kongresi

Tablo 1. Ağır hemofilili yaşlı hastalarda kardiovasküler hastalıklardan başka hastalıklarda uygulanan profilaksi şeması Endikasyon Doz Süre Kanama sıklığı,örn.>2x/ay 3x/hafta 15 U/kg FVIII 1 yıl, sonra kes ve kanama 2x/hafta 30 U/kg FIX sıklaşırsa tekrarla Ciddi kanamadan sonra rehabi litasyon (artropati 3x/hafta 15 U/kg FVIII Rehabilitasyon sırasında için veya ortopedik cerrahi sonrasında) 2x/hafta 30 U/kg FIX Altta yatan kanama eğiliminin tedavisi 3x/hafta 15 U/kg FVIII Tedavi sırasında 2x/hafta 30 U/kg FIX Trombosit sayısı < 30.000/μL Günde 10 U/kg FVIII Trombosit sayısı >30.000/μL Gün aşırı 20 U/kg FIX Major cerrahi(ortopedik)(inhibitörsüz hasta) Operasyon günü Operasyon sonrası profilaksi Major cerrahi(ortopedik)(inhibitörlü hasta) Mannucci PM et al. Blood 2009; 114: 5256-5263 FVIII, FIX 50 U/kg bolus, 2x/gün 25 U/kg veya >60 U/dL olacak şekilde 3-4 U/kg/saat devamlı infüzyon, 25U/dL düzeyde tutacak şekilde profilaksi 3x/hafta 15 U/kg FVIII 2x/hafta 30 U/kg FIX Operasyon günü rfviia 100μg/kg, 2 saatte bir, 24-48 saat sonra 5. güne kadar her 3 saatte bir 7-10 güne kadar her 4 saatte bir 14-21 güne kadar her 6 saatte bir 1 hafta, > 60 U/dL, 1 hafta, > 25 U/dL 1-2 hafta(operasyonun tipine göre) 2-3 hafta(operasyonun tipine göre) ağırlık ve obesite de artropati oluşmasında etkili olabilir(10,11). Genellikle, hemofilik hastalarda yaşlanma ile acil ve elektif ortopedik cerrahi girişimlere artan bir şekilde ihtiyaç olacaktır. Ayak bileği cerrahisi sıklıkta diz cerrahisine yakındır ve ilk eklem protezleri 10-15 yaşlarında uygulanan ve ileri yaşa gelmiş hemofiliklerde daha fazla oranda kanama riski olan daha büyük düzeltme operasyonları gerekebilir. İnhibitörlü çok yaşlı hastalarda eklem replasmanları da gerekebilir. Bugün bu operasyonları yapmak mümkündür ve güvenlidir, ancak bypass yapıcı ajanların kullanılması maliyeti yükseltir. Tablo 1 de inhibitörlü ve inhibitörsüz hemofiliklerde bu operasyonlar için replasman veya önerilen bypass tedavi şemaları verilmiştir. Yaşlı hastalarda major ortopedik operasyonlar sırasında venöz tromboembolizm sık olarak görülebilir, düşük molekül ağırlıklı heparin gibi antikoagulanlarla tromboprofilaksi de rutin olarak uygulanmalıdır(12). Ortopedistler pıhtılaşma defektinin hastayı venöz tromboembolizmden koruyacağını düşünerek tromboprofilaksi yapmaktan kaçınırlar. Bu düşünce delillerle desteklenmemekte olup pıhtılaşma defekti olan özellikle yaşlı hastalarda venöz tromboembolizm görülebilir(13). Düşük molekül ağırlıklı heparinlere tercihan postoperatif 6-12. saatte başlanmalıdır(tablo 2). Hemostatik etkisi konsantre faktörden daha az olan bypass yapıcı ajanlarla major ortopedik cerrahi uygulanan hastalardaki gibi özellikle perioperatif ve postoperatif kanama riski yüksek olan hastalarda mekanik profilaksi metodları tavsiye edilir. Hemostaz yönünden eklem replasmanından daha az invaziv olan artroskopik ortopedik cerrahide tromboemboliye sebep olabilecek ilave risk faktörleri yoksa erken mobilizasyon ekseriyetle yeterlidir. Eğer ilave risk faktörleri varsa eklem replasmanı için uygulanan tedavi şemaları önerilir. Spinal hematom riski olan işlemler sırasında konsantre faktör kullanılması ve lokal bölgesel anestezi uygulanması gerekir. Tablo 2. Ortopedik cerrahi uygulanan hemofilik hastalarda antitrombotik profilaksi Hasta krakteristikleri Önerilen metodlar İnhibitörsüz, artroplasti Subkutan düşük-molekül-ağırlıklı heparin, operasyonun bitiminden 6-12 saat sonra başlanır(örn.enoksiparin 40 mg), 4 haftadan daha az olmamak üzere devam edilir İnhibitörlü hasta,artroplasti Mekanik tromboprofilaksi metodları bypass yapan ajanlarla (basıncı ayarlanabilir kompresyon çorapları tedavi intermitan pnömatik kompresyon), postoperatif 30 günden daha az olmamak üzere İnhibitörlü veya inhibitörsüz, Erken mobilizasyon, tromboprofilaksinin tek artroskopik cerrahi metodu olarak Mannucci PM et al. Blood 2009; 114: 5256-5263 3-7 Kasım 2010, Belek, Antalya 133

Hepsi küçük ve retrospektif birkaç çalışmada 65 yaşından daha yaşlı birkaç hastada haftada 2-3 kez konsantre faktör vererek uygulanan sekonder profilaksinin etkisi değerlendirilmiştir (14,15). Yirmibeş erişkin hastada sekonder profilaksi uygulayan Miners ve ark.ları(14) kanama sıklığında önemli bir azalma gözlemlemişler, yıllık kanamalar tedavi uygulanan hastalarda ortalama 37 iken, profilaksi uygulananlarda ortalama 13 kanamaya inmiş, ancak pıhtılaşma faktörü tüketimi tedavideki doza oranla üç kat artmıştır. Beklendiği gibi sekonder profilaksi kanama sıklığını önemli derecede azaltır (5 yılda total kanamayı 35.8 den 4.2 ye, eklem kanamalarını 32.4 den 3.3 e indirmiştir)(16). Profilaktik tedavi rejimlerinin uygulanması ile konsantre faktör tüketimi artmış olsa bile yaşam kalitesi yükselir ve ağrı ve analjezik ihtiyacı azalır(16). Profilaksi hemofilik hasta yaşlandıkça artan ve en sık görülen ölüm sebeplerinden biri olan intrakranial hemoraji (hipertansiyon ve düşme sonrası travmaya bağlı olan) riskini de azaltabilir. Genellikle, yaşlı hemofiliklerde profilaksinin kesin indikasyonu ve cost-effektifliği bel irlenmemiştir. Buna rağmen, özellikle sık kanayanlarda ve rehabilitasyon sırasında ve olanaklar elverişli olduğu zaman yaşam kalitesini dramatik olarak düzelttiği için profilaksi önerilmektedir(tablo1). Ayrıca, temelde kanama riskini arttıran ilaçların kullanılmasını gerektiren kardiyovasküler hastalıklar ve kanser gibi hastalıkların yaşlı hemofiliklerde daha sık görülmesi nedeniyle devamlı profilaksiye gereksinim vardır. Ağrı kontrolu Kronik ağrı yaşlı hemofiliklerde sıktır. Yaygın bir şekilde kullanılan parasetamol ve nonsteroid antiinflamatuvar ilaçların (NSAİİ) yaşla klinik önemi artan gastroduodenal toksisite, parasetamole bağlı karaciğer disfonksiyonu(özellikle aşırı alkol tüketimi ve karaciğer hastalığı olanlarda), hipertansiyon ve böbrek yetmezliği gibi yan etkileri vardır(17,18). Selektif siklooksigenaz (COX)2 inhibitörleri gastrointestinal traktüste nonselektif NSAİİ lardan daha iyi tolere edilir, ama kardiyovasküler hastalık riski artabilir(19). Diğer taraftan, konvensiyonel NSAİİ lar geçici olarak olsa da COX1 ve Trombosit fonksiyonlarını inhibe ederek replasman tedavisine gereksinim oluşturacak sadece kas-iskelet sisteminde kanamaya sebep olmaz aynı zamanda santral sinir sistemi gibi daha tehlikeli kanamalara da sebep olabilir. Eyster ve arkadaşları 2285 hemofili hastasının 42 sinde üst gastrointestinal sistem kanaması meydana geldiğini bildirilmişler (insidens 100 hastayılda 1.3) ve NSAİİ kullanan hastalarda kanama riskinin artmış olduğunu, COX2 inhibitörleri kullananlarda ise kanama riskinin artmadığını gözlemlemişlerdir(20). Bu sebepten, halen ilk seçilecek ilaç olmasına rağmen parasetamol ağrıyı kontrol altına almada etkisiz olduğunda NSAİİ ların yerine COX2 inhibitörlerini tercih etmek gerekmektedir. Ağrı tedavisinde adım adım daha agresif tedavilere geçiş şeması Tablo 3 de verilmiştir(1) Tablo 3. Hemofilik artropatili hastalarda analjezik kullanımının basamakları İlaç adı Doz ve Kullanma şe kli 1 Parasetamol 500-1000 mg PO, 6x/gün (ilk seçilecek ilaç) 2 COX2 inhibitör 100-200 mg PO, 1-2x/gün 3 Parasetamol+Kodein veya 10-20 mg PO, 6x/gün veya Parasetamol+tramadol 50-100 mg P0, 3-4x/gün 4 Morfin Yavaş çözünürler kullanılır, 20 mg 2x/ gün Hızlı çözünürler kullanılacaksa, 10 mg 4x/gün, Hızlı çözünürler arttırılmak istenirse, yavaş çözünürler arttırılır Mannucci PM et al. Blood 2009; 114: 5256-5263 Kronik kan-kemik iliği infeksiyonları Hemofilili hastalarda 1970 lerden beri kullanılmağa başlanan ürünlerle dramatik iyileşmeler elde edilmeğe başlanmıştır. 1980 lerde görülen HIV epidemisi nazarı dikkate alınmazsa bu tedavi yöntemleri ile hemofilik hastalarda yaşam beklentisi progresif olarak genel populasyondaki erkeklerdekine benzer hale ulaşmıştır. Günümüzde ağır hemofili A ve B hastalarının % 8 i 60 yaş ve daha üstündedir. Bunun sonucu olarak da bu hastalarda yaşlanma ile ilgili medikal ve cerrahi hastalıklar da görülmektedir. Diğer taraftan HIV den başka hepatit C ve B gibi karaciğer hastalıkları da kanamayla ölüme sebebiyet verebilir. Bu hastalıkların tedavilerinde kullanılan pegilated interferon ve ribaverinin etkisiz kaldığı özellikle HIV ve HCV infeksiyonunun birlikte olduğu hastaların büyük bir kısmında karaciğer sirozu gelişir ve hepatosellüler kanser(hcc) riski yüksektir (1,3,7,21). Küratif tedavi yöntemi olan karaciğer transplantasyonu ilerlemiş yaş, sık olarak görülen HIV koinfeksiyonu ve HCC varlığı gibi çeşitli faktörler nedeni ile zordur. Sirozlu hemofiliklerde HCC i daha erken tesbit edebilmek için periyodik ultrason taraması önerilmektedir. Pegi- 134 XXXVI. Ulusal Hematoloji Kongresi

lated interferon ve ribaverine(1,2,3) yanıt alınamayan hemofilik hastaların daha büyük bir kısmında HCV yi eradike etmek için etkin ve efektif proteaz inhibitörleri(22) gibi daha yeni ve daha etkili antiviral ajanlar kullanılabilir. Pıhtılaşmadaki defektten dolayı sirozlu ve portal hipertansiyonlu hemofiliklerde hemofili olmayan sirozlu hastalardakinden daha sık ve daha ciddi üst gastrointestinal sistem kanaması görülür. Bundan dolayı yüksek kanama riski taşıyan gastroözefajial varisleri olan hastalarda mümkün olduğu kadar erken koruyucu ligasyon uygulanmalıdır. HIV le infekte hemofiliklerde kombine antiretroviral tedavi mortalite oranını bu tedavinin uygulanamadığı 1990 ların ortalarına oranla ciddi bir şekilde düşürür. Bu ilaçlar aynı zamanda bu hastalarda non-hodgkin lenfoma görülmesi sıklığını da azaltır(23). Diğer taraftan kombine antiretroviraller metabolik sendrom, diabet, renal yetmezlik ve aterotrombotik kardiyovasküler hastalık riskini arttırır(1,3). Buna rağmen, yaşlı hemofiliklerde HIV infeksiyonunun uzun süreli klinik seyri üzerine yapılmış birkaç çalışma vardır, kombine antiretroviral tedavinin aynı uzun süreli etkiyi gösterip göstermediği şüphelidir. Düzenli aralıklarla serum lipid, glukoz ve kreatinin takiplerinin yapılması önerilir. Kanama Genç hemofili hastalarında görülen tipik kanama örneği yaşla değişebilir. Gençlerde kanamaların % 70-80 inden sorumlu olan akut hemartroz yaşlılarda fizik aktivitenin daha yavaş olmasından dolayı daha az sıklıkla meydana gelir. Ağır artropatisi olan bazı hemofiliklerde faktör konsantrelerine cevap vermeyen akut ağrılı kanamalar meydana gelebilir. Bu kanamaların sinoviyal olmaktan çok arteriyel olma olasılıkları vardır ve bunların yeterli kontrolunu sağlayabilmek için anjiyografik embolizasyon uygulanması gerekir(1,2). Yaşlı hemofiliklerde bir diğer problem faktör VIII e karşı gelişmiş antikorların sebep olduğu akkiz hemofilidir. Hemofilili yaşlı hastalarda yaşla ilişkili hastalıklar Kanser HCV ile infekte olmuş HCC ve HIV le infekte olmuş non-hodgkin lenfomalı hastalar hariç yaşlı hemofiliklerde aynı yaş gurubundaki hemofilik olmayan hastalara kıyasla kanser insidensinin değişip değişmediği kesin olarak bilinmemektedir. Eksperimental sonuçlar hemofilik sıçanlarda eksperimental melanomaların daha az metastaz yaptığı şeklindedir, bu belki daha az trombin formasyonu oluşmasındandır(24). Bunun insanlarda da böyle olup olmadığı bilinmemektedir. Özellikle ağır hemofiliklerde daha düşük kanser insidensinin bulunduğunu bildiren iki çalışma vardır(25,26), yaşlı hemofiliklerde yapılan küçük bir çalışmada HCC ve NHL dan başka tümörlerin prevalansı genel populasyondaki aynı yaş grubundaki kişilerden 4 kat daha yüksek bulunmuştur. Yaşlı hemofiliklerde kanser tedavisi üzerine yapılmış çalışma sınırlı olup birkaç olgu sunumu şeklindedir, bu sebepten bu vakaların optimal takiplerinde kanıta dayalı bir öneri yoktur. Yaşlı hemofiliklerde gelişen kanser aynı tip malignansinin görüldüğü herhangibir kişideki gibi ele alınmalıdır. Kojenital koagulasyon defektinin kendisine bağlı kanama riski invasiv diagnostik ve terapötik işlemlerin uygulanması, kemoterapi ve radyoterapiye bağlı trombositopeni gibi faktörlerle artar. Replasman tedavisi yalnız diagnostik ve terapötik invaziv işlemler sırasında değil kemoterapi veya radyoterapi ağır trombositopeni ile birlikte ise devamlı profilaksi olarak da uygulanmalıdır. Kanserli hemofilik bir hastada hangi trombosit sayısının güvenli olduğu bilinmemektedir. Kanser gelişen hastalarda trombositopeni orta derecede (trombosit sayısı > 30.000/μL) ise profilaksiye gereksinim yoktur. Diğer taraftan trombosit sayısı daha düşük ise konsantre pıhtılaşma faktörü ile devamlı profilaksi Tablo 1 de önerildiği gibi yapılır. Devamlı profilaksi almakta olan hastalarda profilaksiye kemoterapi ve/veya radyoterapi esnasında da devam edilmelidir. Bazı vakalarda trombosit transfüzyonu gerekebilir. Trombositopeninin kendisi antitrombotik değildir, bu sebepten kanser yüksek tromboz riski ile birlikte ise antitrombotik profilaksi yapılmalıdır. Onkolojik cerrahiden sonra tercihan postoperatif olarak başlanan düşük molekül ağırlıklı heparin(lmwh) uygulanmalıdır. LMWH nin dozu major ortopedik cerrahi uygulanması esnasında önerilenden daha yüksek veya benzer olmalıdır(tablo 2). Kardiyovasküler hastalıklar Bazı yayınlar hemofilik hastalarda koroner arter hastalığına bağlı mortalitenin genel erkek populasyonunda görülenden daha düşük olduğunu göstermektedir. Tuinenburg ve arkadaşları(27) standart mortalite oranının 1989 2006 yılları 3-7 Kasım 2010, Belek, Antalya 135

Tablo 4. Ağır hemofilili yaşlı hastalarda kardiyak işlemler sırasında hedef faktör düzeylerine ulaşmak için FVIII veya FIX konsantreleri ile replasman tedavisi şeması Replasman rejimi Prosedür Doz Hedef Diagnostik koroner anjiografi Bolus inf, 40 Ü/kg FVIII (80 Ü/kg FIX), F düzeyi 80 Ü/dL 12 saat sonra 20 Ü/kg FVIII (30 Ü/kg FIX) Perkütan koroner girişim(metal stentlerle) İşlemden önce Bolus inf. 40 Ü/kg FVIII (80 Ü/kg FIX), F düzeyi 80 Ü/dL 12 saat sonra 20 Ü/kg FVIII (30 Ü/kg FIX) İki antiagregan ilaç (aspirin İnfüzyon,50 Ü/kg FVIII (60-70 Ü/kg FIX) F düzeyi 30 Ü/dL ve klopidogrel) kullanımı gün aşırı, 1 ay Tek antiagregan ilaç(aspirin) İnfüzyon, 25-40 Ü/kg FVIII gün aşırı veya F düzeyi 5 Ü/dL kullanımı 25-50 Ü/kg FIX 2-3 x/ hafta,1 yıl veya süresiz Fibrinolizis Bolus inf. 40 Ü/kg FVIII (80 Ü/kg FIX), F düzeyi 80 Ü/dL devamlı inf. 3 Ü/kg/saat FVIII veya FIX) veya 20 Ü/kg FVIII (30 Ü/kg FIX) 12 saatte bir 48 saat Mannucci PM et al. Blood 2009; 114: 52565263 arasında 0.2 den 0.6 ya değiştiğini gözlemlemişlerdir (gözlenen ölüm sayısını genel popülasyonda beklenen sayıya bölerek hesaplamışlar). Bazı çalışmalar ve gözlemler ise koroner arter ve diğer aterotrombotik hastalıkların hemofili hastalarında da meydana gelebileceğini göstermiştir(28,29). Hemofilikler hipokoagulopatileri nedeniyle trombüs oluşumundan korunabilir, diğer taraftan ise yaşlılık, sigara içme ve kilo alma gibi ateroskleroz için risk oluşturan faktörler normal erkeklerdekine yakın sıklıkla hemofiliklerde de görülebilir. Hipertansiyon, fiziksel inaktivite ve kronik böbrek hastalığı(18). gibi diğer risk faktörleri hemofilik hastalarda genel yaşlı populasyonda görülenden daha sık görülebilir. Sonuçta HIV infeksiyonu ve kombine antiretroviral tedavi metabolik sendrom, diabet, renal yetmezlik ve aterotrombotik hastalık gibi hastalıkların riskini arttırabilir (1,3). Hemofilik hastalarda kardiyovasküler hastalıkların akut tedavisi ve sekonder profilaksisi yönünden kanıta dayalı rehberler henüz eksiktir. Genel prensip hemofili olmayan aynı yaş grubundakilere uygulanan tedavi şeklini uygulamaktır. Akut koroner sendrom ve nonvalvular atrial fibrilasyon yaşlı hemofiliklerde en sık görülen kardiyovasküler hastalıklardır (30). Tablo 4 de hemofiliklerde akut koroner sendrom geliştiği zaman replasman tedavisinin nasıl uygulanacağı gösterilmiştir. Koroner anjiyografi ve stent uygulamak için yapılan perkütan koroner girişim(pkg) sırasında pik faktör seviyesi en az 80 U/dL olmalıdır. PKG sırasında kanama komplikasyonu en sık arteriyel uygulama yerinde meydana geldiği için radial uygulama femoral uygulamaya tercih edilmelidir. Ayrıca PKG ve stent uygulamasından sonra çift antiagregan ilaç uygulanması esnasında da endikedir, 30 U/dL lik bir faktör düzeyi ile devam edilmelidir. İlaç salınımlı stentler yerine çıplak metal stentler tercih edilmelidir, aspirin ve P2Y12 inhibitörleri (klopidogrel veya prasugrel gibi) ile çift antiagregan ilaçla tedavi süresi 1 ay olmalıdır. Bununla beraber basit metal stentlerin seçimi ilaç salınımlı stentlerle daha az restenoz avantajına karşı ayarlanmalıdır. Çift antiagregan ilaçla tedavi 12. aya kadar devam etmelidir (Tablo 4). Akut koroner sendrom geçiren hastalarda sekonder antitrombotik profilaksi için düşük doz PFK ile profilaksi altında düşük doz(100 mg) aspirin önerilmektedir(tablo 4, önerilen dozlar). Miyokard infarktüsü geçiren hastalarda doku tipi plazminojen aktivatörle fibrinolitik tedavi halen en çok uygulanan reperfüzyon stratejisidir. Pıhtılaşma faktör düzeyleri fibrinolizis sırasında ve sonrasında en az 24-48 saatte tercihen devamlı intravenöz infüzyonla normal seviyelerde (80-120 U/dL) tutulmalıdır. 3 koroner arter damar hastalığı veya sol ana koroner arter stenozunda kardiyopulmoner 136 XXXVI. Ulusal Hematoloji Kongresi

bypass cerrahisi seçilmeli ve faktör düzeyleri normal (80-120 U/dL) sınırlarda olan non-hemofilik hastalardaki gibi uygulanmalıdır. Cerrahi müdahaleden önce devamlı faktör infüzyonları, operasyon sırasında ve sonrasında yara iyileşinceye kadar bolus tarzında infüzyonlar yapılmalıdır. Akut koroner sendromun tedavisi için uygulanan antitrombotik rejimler bazen aşırı kanamaya sebep olabilirler ve mortaliteyi arttırabilirler. Kanamaların aşırı olduğu hastalarda rfviia gibi yeni hemostatik ajanlar da kullanılabilir(31). Yaşlı hemofiliklerde gittikçe artan bir sıklıkla görülen diğer bir kardiyovasküler hastalık nonvalvular atrial fibrilasyondur. Hemofilik hastaların koagulasyon defektleri nedeniyle kardiak embolizmden korunduklarını gösteren bir delil olmadığı halde hemofiliklerde atrial fibrilasyonun görülmesi bizi embolik komplikasyonlardan uzun süreli korunmanın nasıl yapılması gerektiği ve kardiyoversiyon sırasında veya sonrasında antitrombotik tedavinin nasıl uygulanacağı konusu ile karşılaştırmıştır(32). Kronik atrial fibrilasyonlu(af) hemofiliklerde uzun süreli tromboprofilaksi uygulanmasında öncelikle kardiyoembolik inme riski CHADS 2 skoru(1) (Tablo 5) ile hesaplanır ve basal FVIII ve FIX düzeyine göre izlenmesi gereken yol seçilir. Prensip olarak, yüksek embolizasyon ve strok riskinde (CHADS 2 skoru 2) olan hemofiliklerde K vitamini antagonisti olan oral antikoagulanlar seçilmelidir(59,61). Pratikte, K vitamini antagonistleri sadece basal FVIII düzeyi ençok 30 U/dL olan hastalarda seçilmelidir, çünkü orta ve ağır hemofili olan bu hastalarda bu ilaçlar tüm tedavi boyunca devamlı profilaksi şeklinde uygulanmalıdır. Ayrıca düşük doz aspirin(100 mg/gün) de tercih edilir. Bu antiagregan ajan hemofilisi olmayan hastalarda K vitamini antagonistlerinden daha az etkili(33) Tablo 5. CHADS2 skoru; nonhemofilik hastalarda inme riski CHADS2 skoru İnme oranı (her 100 hasta/yıl) 0 1.9 1 2.8 2 4.0 3 5.9 4 8.5 5 12.5 6 18.2 CHADS2 skoru konjestif kalp yetmezliği, hipertansiyon, 75 yaş ve üstü, veya diabetes mellitus için 1 er puan, daha önce geçirilmiş inme veya iskemik atak için 2 puan verilerek hesaplanır. Düşük risk = 0, orta risk = 1, yüksek risk = 2 olmasına rağmen faktör düzeyleri 5U/dL gibi çok düşük olan hemofilik hastalarda ciddi kanamalardan kaçınmak için daha güvenlidir. Esas problem, atrial fibrilasyon gelişen ve faktör VIII inhibitörlü hastalarda antitrombotik profilaksinin nasıl yapılacağıdır. Çok yüksek kanama riskinden dolayı aspirinin rutin kullanımı önerilmemektedir. Atrial fibrilasyonda ritmi veya kardiyak atım sayısını düzeltmek için seçim yapılabilir, 2 yaklaşım arasında kardiyovaskuler mortalite yönünden önemli bir farklılık yoktur(34). Buna rağmen yapılan bir çalışmada ritmi kontrol etmek seçildiğinde sol ventrikül fonksiyonu ve yaşam kalitesinin daha iyi olduğu bildirilmiştir(35). Burada esas olan başarılı bir kardiyoversiyon için hemofili hastasının seçimi spesialize olmuş bir hemofili tedavi merkezinin kardiyoloğu tarafından yapılmalıdır. 48 saatten daha uzun süren AF lu hastalarda transözefajial ekokardiografi ile atrial trombüs bulunup bulunmadığını kontrol etmek ve en az 4 haftalık bir K vitamini antagonisti ile antikoagulan tedavi (INR=2.5, 2.0-3.0) uygulandıktan sonra kardiyoversiyon yapılmalıdır. Bu strateji uygun ve güvenlidir. FVIII düzeyini en az 30 U/dL düzeyinde tutacak şekilde yeterli konsantre faktör profilaksisi verilen hastalarda uygulanır. Kardioversiondan sonra uzun süreli antikoagulan tedaviye gereksinim vardır. Hemofili B de esas problemler FIX replasmanı ile ilişkilidir. FIX K vitamini antagonistleri ile etkileşebilir ve INR yi etkiler. Ayrıca oral antikoagulanlar orta hemofili B yi ağır hemofiliye çevirebileceği için oral antikoagulan tedaviden kaçınmak gerekir. Bu sebepten K vitamini antagonisti kullanılması gerektiğinde hastaların çoğunda konsantre faktör verilerek kandaki düzeyi 30 Ü/dL de tutulur. Kalp kapağı replasmanı gerektiğinde bioprostetik kapak tercih edilmelidir, eğer mekanik kapak takılması gerekiyorsa faktör düzeyi 30 U/dL nin üzerinde tutulmak üzere uzun süreli devamlı profilaksi yapılmalıdır. Kardiyak kapak replasmanı veya kardiyak cerrahi uygulanması gereken inhibitörlü hastalarda problem büyük olup başa çıkmak zordur. Replasman tedavisinin genel prensipleri diğer kardiyovasküler hastalıklarda da uygulanabilir. Hastaların özel durumlarında mesela kanama eğilimi olanlarda özellikle invaziv işlemler ve antitrombotik ilaçlar kullanıldığında kısa veya uzun süreli profilaktik replasman tedavisi uygulanmalıdır. 3-7 Kasım 2010, Belek, Antalya 137

Hemofilili yaşlı hastalarda diğer morbiditeler Yaşlı hemofiliklerde multipl konkomitan risk faktörlerinden(hiv infksiyonu, kombine antiretroviral tedavi-cart, hematüri, strüktürel renal hasar, antifibrinolitik aminoasidlerin kullanımı) (18) dolayı kronik böbrek yetmezliği muhtemelen artan sıklıkla gelişecektir. Bundan dolayı, hastaları dialize alma ihtiyacı artabilir. Teorik olarak peritoneal dializ hemodialize tercih edilir, çünkü arterovenöz fistül açılmasını gerektirmez veya dializ makinasında pıhtı oluşmasını önlemek amacıyla heparin verilmesini gerektirmez, replasman tedavisi sadece kateter takılması esnasında gerekir. Bununla beraber bu işlem özellikle HCV- ve HIVinfeksiyonlu hastalarda yüksek peritoneal infeksiyon riski taşır. Bu sebepten hem heparin vererek hem de faktör düzeyini 80 U/dL düzeyinde tutacak şekilde her bir işlemden önce ve sonra tek doz konsantre pıhtılaşma faktörü uygulayarak daha sıklıkla hemodializ yapılması uygundur. Küçük bir kohort çalışmasının sonuçlarına göre(7), kavram bozukluğu hemofiliklerde aynı yaş grubundaki erkeklerdekinden daha sık değildir. Ağır depresyonlu vakalarda, serotonin reuptake inhibitörleri kullanılır. Ancak, bu ilaçların primer hemostazla etkileştiği bildirilmiştir ve bunların kullanılması üst gastrointestinal sistem kanaması riskini arttırır(36,37). Bu durumu bypass etmek için depresyonu tedavi etmek amacıyla diğer serotonin uptake inhibitörlerini kullanmak gerekir. Yaşlanma ile ortaya çıkan önemli bir durum erektil disfonksiyondur. Bu durum yalnız biyososyal problemlerle ilgili normal yaşlanma proçesi ile değil aynı zamanda seksüel hazzı etkileyen ağrılı artropati kadar ateroskleroz ve hipertansiyon gibi erektil fonksiyonu etkileyen durumların varlığı ile de ilişkilidir (38). Ateroskleroz ve hipertansiyonu tedavi etmek için kullanılan ilaçlar seksüel fonksiyonu düzeltebilir. Genellikle hemofilikler sıklıkla seks partner leri ile ilişkili sıkıntılar yaşarlar ve hemofilik hastaların yaklaşık yarısı özellikle ağrılı eklemleri ve kalça ve diz eklemlerindeki kontraktürler nedeni ile seksüel münasebet sırasında sorunlar yaşarlar (38). Oral fosfodiesteraz-5 inhibitörleri(sildenafil ve tadalafil) in vitro trombosit agregasyonunu hafifçe inhibe ederler. Bu ilaçlar bazı yaşlı hemofilikler tarafından profilaktik konsantre faktör almamasına rağmen kanama insidensinde görünür bir artma olmaksızın başarı ile kullanılırlar. Normal kişilerde de görüldüğü gibi bazı hemofiliklerde bu ilaçların alınması sırasında daha önceden görülmeyen epistaksisler görülebilir, çünkü bu ilaçlar bir miktar nasal konjesyona sebep olurlar. Prostat hipertrofisi yaşlı hemofiliklerde sık görülen bir problemdir, ve finasterid gibi α-redüktaz inhibitörleri veya tamsulosin gibi α-blokerler sık olarak kullanılır. Bu ilaçların klinik olarak hemostatik değişiklik yaptıklarına ilişkin bir bilgi yoktur, bu sebepten bu ilaçlar hemofiliklerde de güvenle kullanılabilir. Genitoüriner hastalıklar ve prostat hipertrofisi hematürinin başlamasını kolaylaştırabilir ve siroz veya gastrointestinal malignitelerin birlikteliğinden dolayı daha sık olarak meydana gelebilir. Birçok morbiditenin tedavisi için kullanılan birçok ilaç artmış kanama eğilimi için diğer bir potansiyel sebepdir. Katarakt cerrahisi için de konsantre pıhtılaşma faktörleri ile replasman tedavisine gereksinim vardır. Mamafih katarakt operasyonundan 1 saat önce tek bir doz uygulanabilir, amaç kataraktın çıkarılması sırasında oluşacak kan kaybından çok lokal anestezi ile ilişkili kanamayı önlemektir. Sonuç Yaşam beklentisi normal poupulasyona ulaştığından dolayı hemofiliklerde gittikçe yaşla ilişkili klinik durumlar gelişmektedir, bu sebepten hemofili tedavi merkezlerinde kardiyolog ve onkolog gibi daha önceleri nadiren ihtiyaç duyulan uzmanlara gereksinim vardır. Genelde önerilen yaşlı hemofilik hastalarda meydana gelen hastalıkları kanama hastalığı olmayan aynı yaş grubundaki hastalar gibi tedavi etmektir. İnvasiv pr osedürlerin uygulanması ve/ veya kanamaya eğilim yaratan antitrombotik ve kemoterapötik ilaçlar gibi ilaçların kullanılması durumunda replasman tedavisi yapılması gerekir. Antitrombotik tedavi endikasyonunun iyi belirlenmesi, antitrombotik tedavi kesilirse tromboz riskinin artması diğer taraftan tedaviye devam edilmesi durumunda kanama riskinin artması gibi birbirini etkileyen klinik durumların gelişebileceğini unutmamak gerekir. Bundan dolayı klinik değerlendirme ve tedavi ve önlemler hakkındaki kararlar vakaya göre alınmalıdır. Kanıta dayalı önerilerin eksikliğinin söz konusu olduğu bu durumların düzeltilmesinde ne yapılabilir? Yaşlı hemofiliklerin azlığından dolayı belirtilen klinik problemlerin halihazırda yeterli güçte ve kontrollu klinik çalışmalara dayanan cevapları yoktur. Belki de en iyi yaklaşım yaşlı hemofiliklerde 138 XXXVI. Ulusal Hematoloji Kongresi

yaşla ilişkili hastalıkların(örn.kardiyovasküler hastalıklar ve kanser) internasyonal kayıtlarını incelemek, ilgili bilgileri geniş popülasyonlardan düzenli intervallerle toplamak, gidişlerini tartışmaktır. Böyle bir çalışma European Haemophilia Safety Surveillance (EUHASS; http://euhass.org) tarafından ele alınmıştır. Avrupada hemofiliklerde bildirilen yan etkilerin kayıtlarının tutulduğu prospektif bir sistemdir. EUHASS networkünde 26 ülkeden 46 hemofili tedavi merkezi,14.500 den daha çok sayıda hemofilili, ağır von Willebrand hastası ve diğer nadir kanama diyatezi olan hastalar kayıtlıdır. Her 3 ayda bir, katılan merkezlerin her biri kardiyovasküler hastalık ve malignansi gibi yeni advers etki olup olmadığını sorar. Tedavi ve klinik gidiş hakkında daha detaylı bilgiler alınır. Bu rejistride komorbiditelerin ve yaşlı hemofiliklerde yaşla ilişkili hastalıkların takibindeki rehberlerin düzenlenmesinde daha çok kanıta dayalı yaklaşımlar tasarlanır. Yaşlı hastalarda görülen komorbid ve yaşla ilişkili hastalıkların tedavisi için uygulanan intensif replasman tedavilerinin sonucunda özellikle orta derecede hemofilik hastalarda inhibitör gelişme insidensi de artar. Kaynaklar 1. Manucci PM. Schutgens REG, Santagostino E, Mauser-Bunschoten EP. How I treat age-related morbidities in elderly persons with hemophilia. Blood. 2009;114(26): 5256-5263. 2. Manucci PM. Back to the future: a recent history of haemophilia treatment. Haemophilia. 2008; 14(suppl 3): 10-18. 3. Franchini M, Tagliaferri A, Mannucci PM. The management of hemophilia in elderly patients. Clin Interv Aging. 2007; 2(3): 361-368. 4. Hay CR. The epidemiology of factor VIII inhibitors. Haemophilia. 2006; 12(suppl 6): 23-28. 5. Hay CR, Ludlam CA, Colvin BT, et al. Factor VIII inhibitors in mild and moderate-severity haemophilia A: UK Haemophilia Centre Directors Organisation. Thromb Haemost. 1998; 79(4): 762-766. 6. Franchini M, Salvagno GL, Lippi G. Inhibitors inmild/moderate haemophilia: an update. Thromb Haemost. 2006; 96(2): 113-118. 7. Siboni SM,Mannucci PM, Gringeri A, et al. Health status and quality of life of elderly persons with severe haemophilia born before the advent of modern replacement therapy. J Thromb Haemost. 2009;7(5):780 786. 8. Wallny TA, Scholz DT, Oldenburg J, et al. Osteoporosis in haemophilia: an underestimated comorbidity? Haemophilia. 2007;13(1):79 84. 9. Gerstner G, Damiano ML, Tom A, et al. Prevalence and risk factors associated with decreased bone mineral density in patients with haemophilia. Haemophilia. 2009;15(2):559 565. 10. Soucie JM, Cianfrini C, Janco RL, et al. Joint range-of-motion limitations among young males with hemophilia: prevalence and risk factors. Blood. 2004;103(7):2467 2473. 11. Hofstede FG, Fijnvandraat K, Plug I, Kamphuisen PW, Rosendaal FR, Peters M. Obesity: a new disaster for haemophilic patients? A nationwide survey. Haemophilia. 2008;14(5):1035 1038. 12. Geerts WH, Bergqvist D, Pineo GF, et al. Prevention of venous thromboembolism: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th ed). Chest. 2008;133(suppl 6):381S 453S. 13. Ritchie B, Woodman RC, Poon MC. Deep venous thrombosis in hemophilia A. Am J Med. 1992;93(6):699 700. 14. Miners AH, Sabin CA, Tolley KH, Lee CA. Assessing the effectiveness and cost-effectiveness of prophylaxis against bleeding in patients with severe haemophilia and severe von Willebrand s disease. J Intern Med. 1998;244(6):515 522. 15. Coppola A, Franchini M, Tagliaferri A. Prophylaxis in people with haemophilia. Thromb Haemost. 2009;101(4):674 681. 16. Tagliaferri A, Franchini M, Coppola A, et al. Effects of secondary prophylaxis started in adolescent and adult haemophiliacs. Haemophilia. 2008;14(5):945 951. 17. Davies NM, Reynolds JK, Undeberg MR, Gates BJ, Ohgami Y, Vega-Villa KR. Minimizing risks of NSAIDs: cardiovascular, gastrointestinal and renal. Expert Rev Neurother. 2006;6(11):1643 1655. 18. Kulkarni R, Soucie JM, Evatt B. Renal disease among males with haemophilia. Haemophilia. 2003;9(6):703 710. 19. Solomon SD, Wittes J, Finn PV, et al. Cardiovascular risk of celecoxib in 6 randomized placebo-controlled trials: the cross trial safety analysis. Circulation. 2008;117(16):2104 2113. 20. Eyster ME, Asaad SM, Gold BD, Cohn SE, Goederts JJ. Upper gastrointestinal bleeding in haemophiliacs: incidence and relation to use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Haemophilia. 2007;13(3):279 286. 21. Plug I, Van der Bom JG, Peters M, et al. Mortality and causes of death in patients with hemophilia, 1992 2001: a prospective cohort study. J Thromb Haemost. 2006;4(3):510 516. 22. Hezode C, Forestier N, Dusheiko G, et al. Telaprevir and peginterferon with or without ribavirin for chronic HCV infection. N Engl J Med. 2009;360(18):1839 1850. 23. Wilde JT, Lee CA, Darby SC, et al. The incidence of lymphoma in the UK haemophilia population between 1978 and 1999. AIDS. 2002;16(13):1803 1807. 24. Bruggemann LW, Versteeg HH, Niers TM, Reitsma PH, Spek CA. Experimental melanoma metastasis in lungs of mice with congenital coagulation disorders. J Cell Mol Med. 2008;12(6B):2622 2627. 3-7 Kasım 2010, Belek, Antalya 139

25. Walker IR, Julian JA. Causes of death in Canadians with haemophilia 1980 1995. Association of Hemophilia Clinic Directors of Canada. Haemophilia. 1998;4(5):714 720. 26. Darby SC, Kan SW, Spooner RJ, et al. Mortality rates, life expectancy, and causes of death in people with hemophilia A or B in the United Kingdom who were not infected with HIV. Blood. 2007;110(3):815 825. 27. Tuinenburg A, Mauser-Bunschoten EP, Verhaar MC, Biesma DH, Schutgens RE. Cardiovascular disease in patients with hemophilia. J Thromb Haemost. 2009;7(2):247 254. 28. Soucie JM, Nuss R, Evatt B, et al. Mortality among males with hemophilia: relations with source of medical care. The Hemophilia Surveillance System Project Investigators. Blood. 2000;96(2):437 442. 29. Girolami A, Ruzzon E, Fabris F, Varvarikis C, Sartori R, Girolami B. Myocardial infarction and other arterial occlusions in hemophilia A patients: a cardiological evaluation of all 42 cases reported in the literature. Acta Haematol. 2006;116(2):120 125. 30. Hirsh J, Guyatt G, Albers GW, Harrington R, Schunemann HJ. American College of Chest Physician. Antithrombotic and thrombolytic therapy: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th ed). Chest. 2008;133(suppl 6):110S 112S. 31. Mannucci PM, Levi M. Prevention and treatment of major blood loss. N Engl J Med. 2007;356(22):2301 2311. 32. Soucie JM, Nuss R, Evatt B, et al. Mortality among males with hemophilia: relations with source of medical care. The Hemophilia Surveillance System Project Investigators. Blood. 2000;96(2):437 442. 33. Singer DE, Albers GW, Dalen JE, et al. Antithrombotic therapy in atrial fibrillation: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th ed). Chest. 2008;133(suppl 6):546S 592S. 34. Bajpai A, Savelieva I, Camm AJ. Treatment of atrial fibrillation. Br Med Bull. 2008;88(1):75 94. 35. Shelton RJ, Clark AL, Goode K. A randomised, controlled study of rate versus rhythm control in patients with chronic atrial fibrillation and heart failure (CAFE-II Study). Heart. 2009;95(11):924 930. 36. Turner MS, May DB, Arthur RR, Xiong GL. Clinical impact of selective serotonin reuptake inhibitors therapy with bleeding risks. J Intern Med. 2007;261(3):205 213. 37. Yuan Y, Tsoi K, Hunt RH. Selective serotonin reuptake inhibitors and risk of upper GI bleeding: confusion or confounding? Am J Med. 2006;119(9):719 727. 38. Gianotten WL, Heijnen L. Haemophilia, aging and sexuality. Haemophilia. 2009;15(1):55 62. 140 XXXVI. Ulusal Hematoloji Kongresi