BASKIDA. Alkol Bağımlılığının Nörobiyolojisi ve Tedaviye Yansımaları 2. Ertuğrul EŞEL 1, Köksal DİNÇ 2. Türk Psikiyatri Dergisi 2016;27():

Türk Psikiyatri Dergisi 2016;27(): Alkol Bağımlılığının Nörobiyolojisi ve Tedaviye Yansımaları 2 BASKIDA Ertuğrul EŞEL 1, Köksal DİNÇ 2 ÖZET Alkol bağımlılığı süreci kontrollü içme davranışından kompulsif alkol kullanımına doğru gidiş ya da keyif amacıyla kullanmadan madde olmadan yapamaz bir duruma geçiş olarak tanımlanır. Alkol bağımlılığının etiyolojisinde kişiye bağlı kalıtsal ve fiziksel etkenlerin ve kişinin çevreyle etkileşiminin yanı sıra, alkolün beyindeki nörotransmitter ve nörohormon sistemlerinde oluşturduğu kalıcı etkilerin rol oynadığı bilinmektedir. Etanolün nörotransmitter, nöropeptid ve nöroendokrin sistemleri üzerine etkileri, onun akut fizyolojik etkileri ve keyif verici/pekiştirici etkilerinden sorumlu olduğu gibi, aynı sistemlerde oluşturduğu kalıcı değişiklikler de bağımlılığın gelişmesindeki en önemli süreç gibi görünmektedir. Alkol kullanımının erken aşamalarındaki kullanım motivasyonu daha çok pozitif pekiştirici etkiler iken, bağımlı olduktan sonraki motivasyon hem pozitif hem de negatif pekiştirici etkiler olmaktadır. Bu davranış değişikliğine neden olan şeyin sürekli alkol kullanımına bağlı olarak beyinde gelişen ve allostazis genel başlığı altında incelenen nöroadaptif değişiklikler olduğu bilinmektedir. Rastgele alkol kullanımından bağımlılığa geçişte gelişen en önemli nöroadaptif değişikliklerin dopamin ve gama aminobütirik asit sistemlerinde aşağı-ayarlanma, glutamat sisteminde kalıcı bir işlev artışı ve beyin stres (kortikotropin salgılatıcı hormon ve serotonin) sistemlerinde düzensizlik olduğu görülmektedir. Bu gözden geçirme yazısında sürekli alkol kullanımının yol açtığı ve bağımlılığın gelişmesinde önemli olan beynin nörokimyasal sistemlerindeki bu uyumsal değişiklikler incelenecek ve bu değişikliklere yapılacak müdahalelerin bağımlılık tedavisine getirebileceği katkılara da değinilecektir. Anahtar Sözcükler: Alkol bağımlılığı, nörobiyoloji, ödül, stres, gama aminobütirik asit, glutamat SUMMARY Neurobiology of Alcohol Dependence and Implications on Treatment The process of alcohol dependence has been conceptualized as a progress from controlled alcohol intake to compulsive alcohol consumption or a shift from alcohol intake for pleasure to compulsory alcohol seeking behavior. Hereditary and physical factors and the interaction of individuals with their environment, as well as permanent changes in the neurotransmitter and neurohormonal systems in the brain due to alcohol use, play the most important role in the etiology of alcohol dependence. The effects of ethanol on the neurotransmitter, neuropeptide and neuroendocrine systems not only account for its acute physiological and euphoric/reinforcing effects but also seem to be responsible for the development of dependence. While the motivation for alcohol use is mainly positive reinforcement in the earlier phases of alcohol consumption, both positive and negative reinforcements are involved in the process once dependence has developed. This event is caused by neuroadaptive process due to chronic alcohol consumption and also called as allostasis. It seems that the most important neuroadaptive changes in progression from occasional alcohol intake to dependence are the down-regulation of the dopamine and gamma aminobutyric acid systems, permanent upregulation in the glutamate system and dysregulation in the stress systems (corticotropin-releasing hormone and serotonin) of the brain. In this paper, we will review the adaptive changes caused by chronic alcohol consumption which are important in the development of dependence and address the potential therapeutic contributions of interventions to these changes in alcohol dependence. Keywords: Alcohol dependence, neurobiology, reward, stress, gamma aminobutyric acid, glutamate Geliş Tarihi: 20.10.2015 - Kabul Tarihi: 07.03.2016 1 Prof., 2 Asis., Psikiyatri AD., Erciyes Üniv. Tıp Fak., Kayseri. Dr. Köksal Dinç, e-posta: koksaldinc@yahoo.com doi: 10.5080/u14894 1

GİRİŞ Alkol insanların muhtemelen ilk keşfettiği psikofarmakolojik ajandır. İnsanlar tarafından alkolün keyif verici bir madde olarak üretimi M.Ö. 8000 li yıllara, yani tarımın keşfinin ve yerleşik hayata geçişin hemen sonrasına kadar uzanmaktadır. Alkol bağımlılığı da insanlık tarihinde çok eskiden beri bilinen bir hastalıktır. Ancak hastalığın sıklığı distilasyon yöntemlerinin yüzyıllar boyunca iyileştirilmesi ve yüksek oranlı alkollü içeceklerin yaygın kullanımından sonra giderek artmış gibi görünmektedir (Gately 2011). Alkol bağımlılığı kişinin alkol tüketimi üzerindeki kontrolünü kaybetmesi, alkol kullanmaya karşı yoğun istek ve sağlıkla ilgili ve sosyal zararlarının farkında olunmasına rağmen kullanımın sürdürülmesi ile giden, beyinde birçok nörobiyolojik karşılıkları olan bir hastalıktır. Alkol bağımlılığının etiyolojisinde kişiye bağlı kalıtsal ve fiziksel etkenlerin ve kişinin çevreyle etkileşiminin yanı sıra, alkolün beyindeki nörotransmitter ve nörohormon sistemlerinde oluşturduğu kalıcı etkilerin rol oynadığı bilinmektedir (Koob 2003). Alkol beyinde dopamin (DA) başta olmak üzere, gama aminobütirik asit (GABA), glutamat, 5-hidroksi triptamin (5-HT ya da serotonin), norepinefrin (NE) ve endojen opioidler gibi birçok nörotransmitter sistemini etkilemektedir. Alkol bağımlılığının gelişmesinde kalıtsal ve çevresel etkenlerin yarı yarıya etkili oldukları düşünülmektedir (Goldman ve ark. 2005). Ancak bu yazıda kalıtsal ve çevresel etkenler üzerinde durulmayacak, daha çok bağımlılığın gelişimi sürecinde beyinde oluşan, çoğunluğu kalıcı olan ve bağımlılığın gelişmesinden sorumlu olan adaptif nörokimyasal değişiklikler incelenmeye çalışılacaktır. Alkolün beyni yaygın olarak etkilediği bilinmektedir. Alkol akut olarak alındığı zaman, beyinde hücre membranlarında ve hücre içi sinyal iletiminde etki oluşturmakta, nörotransmitterler ve nörohormonlarla ilişkili membran reseptörlerinin, ayrıca ligand kapılı ve voltaj kapılı iyon kanallarının işlevlerinde değişme yapmaktadır. Alkolün akut etkilerinin çoğunun GABA-A, glisin, asetil kolin, serotonin ve N-metil- D-aspartat (NMDA) reseptörleriyle ilişkili kanallar gibi iyon kanalları üzerindeki doğrudan etkileriyle ilişkili olduğu düşünülmektedir (Trudell ve ark. 2014). Alkol bu sayılan sistemler dışına beyinde opioid, kortikotropin salgılatıcı hormon (CRH) sistemleri ve diğer bazı nöroendokrin ve nöropeptid sistemleri de etkilemektedir. Etanolün bahsedilen nörotransmitter, nöropeptid ve nöroendokrin sistemleri üzerine etkileri, onun akut fizyolojik etkileri ve keyif verici-pekiştirici etkilerinden sorumlu olduğu gibi, yine aynı sistemler üzerinde oluşturduğu kalıcı değişiklikler de bağımlılığın gelişmesinde başlıca sorumlu olduğu kabul edilen nöroadaptasyonun (allostazis) gelişimi ve buna bağlı tolerans ve yoksunluk semptomlarıyla ilişkili görünmektedir. Aslında sürekli alkol kullanımına bağlı gelişen tolerans, maddenin akut etkilerini azaltmaya ve beyin homeostazisini yeniden sağlamaya yönelik nöroadaptif bir süreçten başka bir şey değildir (Eşel 2001, 2005, Koob 2013). Bağımlılığın gelişimi genel olarak kontrollü içme davranışından kompulsif alkol kullanımına doğru gidiş, ya da keyif amacıyla kullanmadan madde olmadan yapamaz bir duruma geçiş süreci olarak tanımlanır (Marcinkiewcz 2015). Alkol kullanımının erken aşamalarındaki kullanım motivasyonu daha çok pozitif pekiştirici etkiler iken, bağımlı olduktan sonraki motivasyon hem pozitif hem de negatif pekiştirici etkiler olmaktadır. İşte bu davranış değişikliğine neden olan şey sürekli alkol kullanımına bağlı olarak beyinde oluşan nöroplastisite ya da nöroadaptif süreç dediğimiz kalıcı değişikliklerdir. Özellikle beynin ödül sistemi, strese cevap sistemi, glutamat sistemi ve GABA sistemlerindeki nöroadaptif değişikliklerin bağımlılığın gelişiminde etkili olduğu düşünülmektedir (Banerjee 2014). Değişiklik yoluyla stabiliteyi sağlama ya da homeostazisin farklı bir eşik değerle (setpoint) yeniden kurulması olarak tanımlanmış olan allostazis kavramının, bağımlılığın gelişimi süresince oluşan kalıcı değişiklikleri tanımlamak için de uygulanabileceği ileri sürülmüştür (Koob 2013). Bu tür adaptasyonları sağlayan şey de hücresel düzeyde epigenetik mekanizmalarla ya da doğrudan transkripsiyon faktörlerinin etkilenmesiyle gen ifadesinin değişmesi ve buna bağlı olarak hücrenin protein bileşenlerinin değişmesidir. Dolayısıyla beynin her türlü yeni duruma uyum sağlama çabası, stres ve travmadan sonraki yeni beyin, ya da öğrenme ve bağımlılıkların gelişimi birer allostazis sayılabilir (Most ve ark. 2014a). Rastgele alkol kullanımından bağımlılığa geçişte gelişen en önemli adaptasyonlar DA ve GABA sistemlerinde aşağı-ayarlanma (downregülasyon), glutamat sisteminde kalıcı bir hiperaktivite ve beyin stres sistemlerinde (CRH sistemi, serotonerjik sistem) disregülasyon olarak karşımıza çıkmaktadır (Roberto ve ark. 2012). Tüm bu süreçlere bağlı olarak akut ve uzamış alkol yoksunluğunda olumsuz emosyonel durumlar ve alkol arama kompulsiyonları ortaya çıkmakta ve bunlara bağlı olarak da nüksler (relaps) tetiklenmektedir (Koob 2013). Şimdi alkol bağımlılığının gelişmesine yol açan -en azından önemli katkı sağlayan- bu sistemlerdeki uyumsal değişiklikleri gözden geçirelim: Dopamin Sistemi DA sisteminin alkolün akut ödüllendirici etkisinde, alkole aşermede ve alkol bağımlılığının gelişmesinde son derece önemli olduğu bilinmektedir (Eşel 2005, Şengül ve Dilbaz 2013, Tabakoff ve Hoffman 2013). Beyinde ödül sistemini oluşturan en önemli yapılar extended amigdala, mezolimbik dopaminerjik yolak, ventral tegmental alan (VTA), nükleus akkumbens (NAc), ventral striatum ve prefrontal korteks olarak kabul edilir (Ma ve Zhu 2014). DA bu ödül sisteminin en 2

önemli nörotransmitteridir. DA tüm keyif veren maddelerin keyif oluşturucu etkisinden ( high etkisi) sorumlu olan nörotransmitterdir (Volkow ve ark. 1999). Alkolün DA sistemi üzerine akut etkisi substansiya nigra ve VTA dan kalkan ve limbik sisteme uzanan dopaminerjik nöronlardaki ateşleme hızını ve DA salınışını artırmak şeklindedir (Comings ve Blum 2000). Alkol alımı ve NAc deki DA salınışı arasındaki doz-cevap ilişkisi hayvan çalışmalarında defalarca gösterilmiştir (Yim ve Gonzales 2000, Yoshimoto ve ark. 1992). Yine hayvan çalışmalarında etanole bağlı DA artışının DA geri alım pompalarının blokajından değil, presinaptik terminalden DA salınışı artışından kaynaklandığı gösterilmiştir (Yim ve Gonzales 2000). Alkolün merkezî etkilerinin oluşumunda dopaminerjik sistemin diğer nörotransmitter sistemleriyle olan ilişkisi de önemlidir. VTA dan kalkan ve NAc e uzanan dopaminerjik nörotransmisyon GABAerjik inhibitör kontrol altındadır ve bir yandan da VTA daki GABA nöronları üzerinde bulunan 5-HT1B, 5-HT2C ve 5-HT3 reseptörleri vasıtasıyla serotonerjik nöronlar tarafından da kontrol edilir. (Tabakoff ve Hoffman 2013). Örneğin seçici 5-HT1B agonistleri VTA da GABA salınımını inhibe etmek suretiyle ekstraselüler dopamin düzeyini artırır (Yan ve ark. 2004). Bunun dışında santral ödül yapılarındaki 5-HT3 reseptörleri de dopaminerjik nörotransmisyonu değiştirmektedir. Nitekim 5-HT3 agonistleri NAc ve VTA da hücre dışına dopamin salınışını artırırlar (Campbell ve McBride 1995). Dolayısıyla alkolün akut alımının ödül yapılarındaki DA i artırıcı etkileri kısmen onun serotonerjik etkileri aracılığıyla da oluyor olabilir. Sürekli alkol kullanımının DA sistemi üzerindeki etkileri de araştırılmış ve sürekli alkol kullanımına bağlı olarak beyinde daha çok hipodopaminerjik bir durumun geliştiği gözlenmiştir. Bu hipodopaminerjik durumun alkol bağımlılarında alkolü bırakma (abstinans) dönemlerinde görülen disfori, aşerme (craving) gibi olumsuz emosyonlarla ve dolayısıyla nükslerle ilişkili olduğu ileri sürülmektedir (Koob 2013, Most ve ark. 2014a, Volkow 2010). Nitekim hayvan çalışmalarında alkol yoksunluğunda striatumda azalmış DA salınışı olduğu gösterilmiştir (Rossetti ve ark. 1992). Yine hayvan çalışmalarında kronik alkol kullanımının hem D2, hem de D1 reseptörlerinde aşağı-ayarlanmaya neden olduğu bildirilmiştir (Vasconcelos ve ark. 2003). İnsanlarda da nöroendokrin uyarma (challenge) çalışmalarında alkol bağımlılarında D2 reseptörlerinde duyarlılık azalması olduğu (Marchesi ve ark. 1997, Wiesbeck ve ark. 2000), ayrıca pozitron emisyon tomografisi (PET) çalışmalarında striatum gibi beyin yapılarında D2 reseptör sayısında azalma olduğu (Volkow ve ark. 2002, Martinez ve ark. 2005) gösterilmiştir. Alkol bağımlılarının striatumunda metilfenidat uygulamasına DA salınışı cevabının azalması da bu bilgiyi doğrulamaktadır (Volkow ve ark. 2007, 2013). Bir tek foton emisyon bilgisayarlı tomografisi (SPECT) çalışmasında alkol bağımlılarında striatal D2 reseptör yoğunluğu artışının erken relapsla ilişkili olabileceği gösterilmiştir (Guardia ve ark. 2000). Bunun dışında alkol bağımlılarında beynin bazı yapılarında dopamin taşıyıcısı düzeyini azalmış bulan görüntüleme çalışmaları vardır (Laine ve ark. 1999, Repo ve ark. 1999, Tupala ve ark. 2001). Bazı araştırmacılar tarafından, sürekli alkol kullanımına bağlı gelişen dopaminerjik işlev azalmasının, D2 reseptörlerindeki aşağı-ayarlanmanın dışında, NAc teki dopaminerjik nöronlardan DA salıverilmesinin azalmasından (Diana ve ark. 2003), ya da DA salan nöronların sayısının azalmasından (Shen 2003) da kaynaklanıyor olabileceği ileri sürülmüştür. Özet olarak sürekli alkol kullanımının beynin dopaminerjik sisteminde kalıcı olarak oluşturduğu işlev azalması sürekli olumsuz bir emosyonel duruma neden olmakta, bu durum alkolün olumsuz pekiştirici etkisine katkıda bulunarak nükslerin tetiklenmesine yol açmaktadır. Bu bulgulardan yola çıkılarak, alkol bağımlılarında nükslerin önlenmesinde dopamin sistemi üzerine etkili ilaçların kullanılabileceği öteden beri düşünülmektedir. Bu amaçla tiaprid, flupentiksol ve ketiapin gibi D2 antagonisti ilaçların alkolün pekiştirici etkisini azaltarak içme davranışını azaltabileceği düşünülmüş, ancak yapılan çalışmalarda umut veren sonuçlara ulaşılamamıştır (Wiesbeck ve ark. 2001, Bender ve ark. 2007, Litten ve ark 2012). Başka bir antipsikotik olan aripiprazolün ise uzun dönemdeki aşermeyi azaltıp olumlu öznel hisleri artırdığı ve tedavide kullanılabileceği ileri sürülmüştür (Martinotti ve ark. 2007, Brunetti ve ark. 2012). Alkol bağımlılığında antipsikotiklerin yararı ile ilişkili olarak yapılan bir meta analizde, antipsikotiklerin alkol bağımlılarında abstinans süresi, aşerme ya da içme miktarı bakımından bir faydalarının olmadığı sonucuna ulaşılmıştır (Kishi ve ark. 2013). Yine bromokriptin (D2 agonisti) ve lisurid (D1 antagonisti, D2 agonisti) gibi ilaçların alkol bağımlılığında gelişmiş olan D2 reseptör aşağıayarlanmasına karşıt bir etkiyle alkol almayı azaltabilecekleri akla gelebilir (Lawford ve ark. 1995, Schmidt ve ark. 2002). Bu konuyla ilgili veriler genel olarak değerlendirildiğinde, alkol bağımlılığında hâlihazırda nükslerin önlenmesinde kullanılabilecek DA sistemi ile ilgili bir ilaç var gibi görünmemektedir (Ma ve Zhu 2014, Zindel ve Kranzler 2014). GABA sistemi Alkol beynin esas inhibitör nörotransmitteri olan GABA ve esas eksitatör nörotransmitteri olan glutamat arasındaki dengeyi bozmaktadır (Liang ve Olsen 2014). Etanolün GABA sistemi üzerine olan etkileri onun pekiştirici etkisi ile bir şekilde ilişkili görünmektedir. Etanol GABA-A reseptörlerinin pozitif allosterik modülatörüdür. Akut alkol yoksunluğu sırasında merkezî GABA etkinliğindeki azalma eksitasyonun ve ödül eşiğinin yükselmesine bağlı olumsuz duygulanımın en önemli nedenlerinden biridir (Koob 2003). GABA-A 3

reseptörleri alkolün akut etkilerinin birçoğu ile ilişkili olduğu gibi, tolerans ve bağımlılığın gelişmesi ve yoksunluk belirtilerine de katkı sağlamaktadır (Enoch 2008). Alkolün akut merkezî etkilerinin önemli bir kısmı, örneğin anksiyolitik, sedatif, antikonvülsan, ayrıca bilişsel işlevlerde ve motor koordinasyonda bozulma gibi etkileri GABA-A reseptörleri üzerine yaptığı agonistik etki ile oluşur. Nitekim GABA antagonisti olan ilaçlarla alkolün bu akut etkileri baskılanabilmektedir (Koob 2004). GABA-A reseptörleri her birinin birkaç izoformu olabilen 5 altbirimden oluşur. Reseptörlerin çoğunda iki a, iki b ve bir g altbirimleri mevcuttur. Beynin bölgesine göre GABA-A reseptörleri değişik altbirim izoformlarına sahip olabilir (Minier ve Sigel 2004, Sigel ve ark. 2006). GABA-A reseptörünün altbirim izoformlarına bağlı olarak da alkolün farklı akut etkileri ortaya çıkıyor olabilir. Örneğin, a2 GABA-A reseptörleri alkolün sedatif hipnotik etkileri ile ilişkili iken, a1 GABA-A reseptörleri lökomotor baskılayıcı etkileri ile ilişkili gibi görünmektedir (Kumar ve ark. 2009). Alkolün akut etki olarak GABA işlevini artırıcı etkisinin mekanizması tam olarak anlaşılmış değildir. Serebellum ve mezolimbik ödül yolakları gibi beyin bölgelerinde hem presinaptik hem de postsinaptik GABA-A reseptörleri üzerine etki ederek karmaşık mekanizmalarla GABA transmisyonunu artırdığı ileri sürülmektedir (Enoch 2008, Roberto ve ark. 2003). Bunun dışında alkolün GABA salınışı ve sentezi üzerinde etkileri olduğu gibi (Most ve ark. 2014b, Roberto 2004), santral amigdala (CeA) sinapslarında adenil siklaz ve protein kinaz A ve C aktivitelerini değiştirmek suretiyle GABA transmisyonunu düzenlemek (Bajo ve ark. 2008, Cruz ve ark. 2012, Tabakoff ve Hoffman 2013) şeklinde etkilerinin olduğu da bildirilmiştir. Bunların dışında GABA-B reseptörleri üzerine etkileri (Most ve ark. 2014a) ve endojen nöroaktif steroidler vasıtasıyla GABA etkinliği üzerine dolaylı etkileri de (Koob 2004, Kumar ve ark. 2009) söz konusudur. Tüm bunlara ek olarak alkolün GABA sistemi üzerine olan etkileri, alkolün diğer nörotransmitterler üzerindeki etkilerini de dolaylı olarak belirleyebilir. Örneğin alkolün yol açtığı dopaminerjik anormalliklerde GABA üzerinden bir etki söz konusudur. DA erjik nöronların GABA tarafından inhibe edildiği bulgusu, alkol bağımlılığında bir GABA-B agonisti olan baklofenin aracılık ettiği DA baskılanması ile desteklenmektedir (Pitman ve ark. 2014). Bunun tersi de geçerlidir, yani DA de bazı beyin yapılarında GABA reseptörlerini doğrudan baskılayabilir (Hoerbelt ve ark. 2015). Ayrıca striatumdaki D2 reseptörlerinin esas yerleşim bölgesi GABA erjik nöronlardır (Volkow ve ark. 1996). Bu nedenle GABA nın DA tarafından modülasyonundaki bozukluğun bağımlılığa katkıda bulunabileceği ileri sürülmüştür (Hoerbelt ve ark. 2015). Bütün bu veriler ışığında bağımlılığın gelişiminde önem arz eden beyin ödül ve strese cevap sistemlerinin düzenlenmesinde GABA ve DA arasındaki bu etkileşimin çok önemli olduğu ortaya çıkmaktadır. Sürekli alkol alımı sonucunda GABA-A reseptörü altbirimlerinin gen ifadesinde zamanla bir azalma olmaktadır (Biggio ve ark. 2003, Cagetti ve ark. 2003, Malcolm 2003). Bunu doğrulayan bulgulardan birisi görüntüleme çalışmalarında alkol bağımlılarının frontal loblarında GABA-A-benzodiazepin reseptör kompleksi sayısında azalma olmasıdır (Abi-Dargham ve ark. 1998). Uzun süreli alkol alımında ortaya çıkan GABA işlevinin azalması GABA-A reseptör sayısının bölgeye bağlı azalmasından kaynaklanıyor olabileceği gibi, reseptörün duyarlılığının azalmasına yol açacak biçimde GABA-A reseptörü altbirim düzeninin değişmesinden de kaynaklanıyor olabilir (Mihic 1999, Kumar ve ark. 2009, Roberto ve ark. 2012). Alkolün sürekli kullanımına bağlı olarak gelişen GABA-A reseptörlerindeki aşağı-ayarlanma, akut alkol yoksunluğunda görülen merkezî inhibisyonda yetersizlik ve dolayısıyla eksitasyon belirtilerinden önemli ölçüde sorumludur. Ayrıca, azalan GABA-A-Bz reseptör etkinliği yeniden içme davranışına da katkıda bulunur. Bunun dışında tekrarlayan yoksunluk dönemlerinde GABA reseptör işlevlerinin giderek azaldığı ve bu nedenle yoksunluk belirtilerinin yineleyen yoksunluklarla giderek arttığı, yani yoksunlukların kindlingi (ateşleme) dediğimiz fenomenden GABA sistemindeki nöroadaptasyonun sorumlu olduğu da ileri sürülmektedir (De Witte ve ark. 2003). Bu veriler ışığında GABA aktivitesini artıran ilaçların alkol bağımlılığının tedavisinde kullanılabilecekleri ileri sürülmektedir. Örneğin seçici GABA-B reseptör agonisti olan baklofenin alkol alımını ve nüksleri azaltabileceğini gösteren insan ve hayvan çalışmaları vardır (Addolorato ve ark. 2000, Peters 2013, Imbert ve ark. 2015), ancak konu henüz bir fikir birliğine ulaşmış değildir (Gorsane ve ark. 2012). Başka bir GABA-B agonisti olan gama hidroksibütirik asit (GHB) in hayvanlarda alkol alımını (Colombo ve ark 2012), insanlarda da aşermeyi azalttığı (Maremmani ve ark. 2011) gösterilmiştir. GABA analogu bir ilaç olan gabapentinin de alkol bağımlılarındaki aşerme ve abstinans sırasındaki olumsuz emosyonların birçoğunu düzelttiği bulunmuştur (Furieri ve Nakamura-Palcios 2007, Mason ve ark. 2014). GABA üzerinden etki gösteren ilaçlardan biri olan topiramatın abstinansı uzattığı, aşerme düzeyi, alkol tüketimi ve nüksleri azalttığı bildirilmiştir (Martinotti ve ark. 2014). Glutamat sistemi Glutamat beynin asıl eksitatör nörotransmitteridir. Glutamat reseptörleri başlıca iki sınıf olarak mütalaa edilir: Metabotropik ve ionotropik reseptörler. NMDA, a-amino-3-hidroksi-5- metil-4-izoksazolepropionik asit (AMPA) ve kainat reseptörleri iyon kanalları ile ilişkili reseptörlerdir (Nakanishi 1992). 4

Glutamat sisteminin alkolün akut davranışsal etkileri, alkol bağımlılığının gelişmesi, alkol yoksunluk sendromu ve alkol bağımlılığına ailesel yatkınlıkta rol oynadığı bilinmektedir (Esel 2006). Özellikle prefrontal korteks, amigdala ve hipokampustan NAc ve VTA a uzanan glutamaterjik iletimin nüksleri tetiklemede çok önemli bir rol oynadığı ileri sürülmektedir (Kalivas ve ark. 2005). Aslında akut olarak alındığında alkolün tüm glutamat reseptörlerini doza bağlı olarak inhibe ettiği gözlenmektedir. Bununla birlikte NMDA reseptörleri tüm glutamat reseptörleri içinde alkolün etkisine en hassas olanıdır (Most ve ark. 2014b, Tabokoff ve Hoffman 2013). Alkolün akut alımı nöronlarda NMDA reseptörlerinin doza bağlı biçimde baskılanmasına neden olur (Lovinger ve ark. 1989, Faingold ve ark. 1998, Lovinger ve Roberto 2013). Akut alkol alımı NMDA reseptörünün aracılık ettiği hücre içi kalsiyum artışını ve hipokampal nöronlarda NMDA reseptörlerine bağlı olan uzun süreli potansiyasyonu (LTP) da baskılamaktadır (Schummers ve ark. 1997). Alkolün akut olarak yaptığı NMDA blokajı etkisi akut alkol intoksikasyonunda görülen kognitif bozukluğa katkıda bulunuyor gibi görünmektedir (Lovinger ve ark. 1989). Etanolün sürekli kullanılması ise NMDA reseptör işlevlerinde olduğu gibi, kısmen NMDA dışı glutamaterjik reseptör etkinliğinde, presinaptik glutamat salınışında ve ekstrasellüler glutamat düzeyinde artışa neden olmaktadır (Holmes ve ark. 2013). Hayvan çalışmalarında alkole sürekli maruziyetin beyin glutamat taşıyıcısı düzeylerinde artışa neden olması bulgusu da (Sari 2014) sürekli alkolün ekstrasellüler glutamat düzeylerini artırdığı düşüncesini doğrulamaktadır. İnsan çalışmalarında da alkol bağımlısı olan kişilerde beyin omurilik sıvısı (BOS) glutamat düzeyi yüksek bulunmakta (Tsai ve ark. 1998) ve alkol bağımlılığının şiddeti ile BOS glutamat seviyesi ilişkili bulunmaktadır (Umhau ve ark. 2010). Manyetik rezonans spektroskopi (MRS) çalışmalarında erken alkol yoksunluk döneminde hipokampus ve anterior singulatta artmış glutamat düzeylerinin olduğu bildirilmektedir (Lee ve ark 2007, Hermann ve ark. 2012, Mon ve ark. 2012). Sonuçta sürekli alkol kullananlarda hiperglutamaterjik bir durum ortaya çıktığı görülmektedir. Kliniğimizde yapılan bir çalışmada yukarıdaki bulguları doğrular biçimde alkol yoksunluğunun erken (1. gün) ve geç (28. gün) dönemlerinde olan bağımlılarda beyaz küre glutamat taşıyıcısı mrna düzeyleri kontrollerinkine göre artmış bulunmuş ve bu durumun ekstrasellüler glutamat düzeylerinin sürekli yüksek oluşuna ikincil gelişmiş olabileceği sonucuna varılmıştır (Ozsoy ve ark. 2016). Sürekli alkol alımına bağlı olarak gelişen merkezî sinir sistemi glutamat etkinliğindeki artışın alkol yoksunluğunda görülen eksitasyon, aşerme, anksiyete, epileptik nöbetler gibi belirtilerden -en azından önemli derecede- sorumlu olduğu gibi, alkolün uzun süreli davranışsal etkileriyle, uzun dönemde ortaya çıkan nörodejenerasyon ve bilişsel bozulma ile ve sonuç olarak alkol bağımlılığının gelişimi ile bir şekilde ilişkili olduğu düşünülmektedir (Holmes ve ark. 2013). Alkolün sürekli kullanımına bağlı olarak gelişen nörodejenerasyonun alkolün sürekli alınmasından çok alkol yoksunluklarına bağlı olduğu ileri sürülmektedir. Burada da esas sorumluluğun glutamata ait olduğu, yoksunluğa bağlı nörotoksisite için NMDA reseptör işlevi artışının olmazsa olmaz bir koşul olduğu öne sürülmektedir (Nagy ve ark. 2003, Thomas ve Morrisett 2000). Buradan yola çıkılarak NMDA antagonistlerinin alkol yoksunluğuna bağlı nörodejenerasyonu engelleyebileceği düşünülebilir. Bu bulgulardan hareketle glutamat etkinliğini düzenleyen ilaçların alkol tüketimini azaltma, alkol yoksunluk belirtilerini baskılama, alkole bağlı nörodejenerasyonu engelleme ve alkol intoksikasyon ve yoksunlukları ile ilişkili nöroplastisiteyi azaltarak bağımlılığın gelişimini engelleme gibi faydalarının olabileceği düşünülmüş, nitekim bu türlü ilaçların bir kısmı alkolizmin tedavisinde başarıyla kullanılmaya başlanmıştır (Krystal ve ark. 2003, Banerjee 2014). Başka bir deyişle glutamat aktivitesi üzerine etkili olan bu ilaçlar en azından teorik düzlemde hem hastalığın belirli dönemlerinin tedavisinde, hem de bağımlılığa ilerlemeyi engellemek amacıyla kullanılabilir gibi görünmektedir. Hayvan ve insan çalışmalarında, glutamaterjik aktiviteyi azalttığı bilinen akamprosatın alkol tüketimini azalttığı ve böylece abstinansı sürdürmeyi kolaylaştırdığı bulunmuştur (Mann ve ark. 2008, Plosker 2015). Ayrıca, seftriakson gibi glutamat taşıyıcısı 1 (GLT1) gen ifadesini yukarı-ayarlayan ilaçların, alkol bağımlılığının genetik hayvan modellerinde alkol alımını azalttığı gösterilmiştir (Rao ve ark. 2015). Serotonin sistemi Serotonerjik sistemin hem ödül hem de strese cevap sistemleriyle bağlantılı olarak alkol bağımlılığının gelişmesine katkısının olduğu düşünülmektedir. Serotonin eksikliği, dürtüsellik ve alkol içme davranışı arasındaki ilişki iyi bilinir (Virkkunen ve Linnoila 1997). Santral sinir sistemi serotonerjik aktivitesindeki hem artışın (anksiyeteyi artırarak) hem de azalışın (dürtüselliği ve olumsuz duygu durumu artırarak, strese dayanıklılığı azaltarak) alkol alımını tetikleyebileceği ileri sürülmektedir (Marcinkiewcz 2015). Akut alkol kullanımının özellikle beyin ödül yapıları ve bilgi işleme bölgelerinde serotonin aktivitesini artırdığı, sürekli alkol kullanımında ise bu aktivitenin azaldığı ileri sürülmektedir (Sari ve ark. 2011). Dolayısıyla, genetik bir yatkınlık özelliği olarak bulunan ya da sürekli kullanılan alkole bağlı olarak gelişen serotonerjik aktivite azlığı durumu alkol alımı ve nüksleri artırıyor gibi görünmektedir. Aktif alkol alanlarda (Rommelspacher ve ark. 1994) ve alkol yoksunluk dönemlerinde (Berggren ve ark. 2000, Esel ve ark. 5

2002, Demir ve ark. 2002) trombosit monoamin oksidaz (MAO) aktivitesi düşük bulunmuş ve bunun dolaylı olarak beyin serotonin düzeyinin azalmış olduğunu gösteren bir bulgu olduğu ileri sürülmüştür. Ayrıca görüntüleme çalışmalarında sürekli alkol kullanımının beynin değişik yapılarında 5-HT1A, 5-HT1C ve 5-HT2C reseptörlerinin duyarlılığının ve 5-HT taşıyıcısı sayısının azalmasına neden olduğu (Heinz ve ark. 1998, 2002, Mantere ve ark. 2002, Storvik ve ark. 2006, Sari 2011) bildirilmiş, bu aşağı ayarlamaların alkol bağımlılarındaki artmış anksiyete ve depresyonla ilişkili olabileceği öne sürülmüştür. Stres ile serotoninin birçok noktada etkileştiği bilinmektedir. Erken yaşlardaki stresin beyin 5-HT işlevini azaltarak saldırganlık, dürtüsellik ve alkol bağımlılığına yatkınlığa yol açabileceği düşünülmektedir (Higley ve ark. 1996). Uzamış stres ve buna bağlı olarak glukokortikoidlerin artışı beyindeki serotonin işlevini azaltmakta (van Praag 2005), bu da alkole dönüşlerin tetikleyicisi olabilmektedir. Özellikle stresle ilişkili aşermenin serotonerjik sistemle yakından ilişkili olduğu öne sürülmektedir (Anton 2001, Şengül ve Dilbaz 2013). Böylece, stres ile nüksler arasındaki eskiden beri bilinen ilişkinin düzeneğinde serotoninin esas rollerden birini oynadığı düşünülebilir. Tüm bu bulgulardan hareketle, serotonerjik sisteme müdahale eden ilaçların alkol bağımlılığının tedavisinde etkili olup olmadıkları araştırılmıştır. Seçici serotonin geri alım inhibitörleri (SSRI lar), buspiron gibi 5-HT1A agonistleri ve ondansetron gibi 5-HT3 antagonisti ilaçların alkol bağımlılığındaki etkinliği tartışmalıdır. Bazı olumlu sonuçlar bulunmuşsa da (Le ve Shaham 2002, Higley ve ark. 1998, Arborelius ve ark. 1993), genel olarak serotonerjik ilaçların alkol bağımlılığındaki faydasının yetersiz olduğu, varsa bile erken başlangıçlı alkol bağımlıları gibi bazı alt gruplarda olduğu söylenebilir (Marcinkiewcz 2015, Zindel ve Kranzler 2014). CRH sistemi Alkol bağımlılığının başlamasında, sürdürülmesinde ve nükslerinde stres oluşturucu etkenlerin önemli bir rol oynadığı bilinir (Spanagel ve ark. 2014). Örneğin stresli olayların alkol alımını ve özellikle nüksleri tetiklediği kabul edilmektedir (Sinha 2008). Ayrıca erken yaşam stresörlerinin de alkol bağımlılığına yatkınlık oluşturduğu genel olarak kabul edilen bir görüştür (Stewart 1996). Stres ile alkol kullanımı arasındaki ilişki yıllarca gerilim azaltma hipotezi denilen, alkol kullanımının stresi azalttığı ve bu yüzden stres altındaki bireylerin alkole yöneldiği şeklinde ifade edilen hipotezle açıklanmaya çalışılmıştır (Fouquereau ve ark. 2003). Bununla birlikte zaman içinde ortaya konulan bulgular sonucunda alkol kullanımı ile stres arasındaki ilişkinin zannedilenden çok daha karmaşık olduğu anlaşılmıştır. Alkol bir yandan anksiyeteyi azaltıcı bir maddedir, ama alındıktan sonra akut olarak stres sistemini aktive edici bir etki de göstermektedir (Becker 2012, Rivier 2014). Akut alkol alımının dolaşımdaki adrenokortikotropik hormon (ACTH) ve kortizolü artırdığı bilinmektedir (Zhou ve ark. 2000, Richardson ve ark. 2008, Willey ve ark. 2012). Alkolün hipotalamo-pitüiter-adrenal (HPA) ekseni uyarıcı etkisinin paraventriküler nukleus hücrelerini etkileyerek CRH salınışını artırmak yoluyla olduğu düşünülmektedir (Sarnyai ve ark. 2001, Ogilvie ve ark. 1998). Sonuç olarak akut alkol alımının, stresin etkilerini azaltmak şöyle dursun, aslında bedende strese çok benzeyen fizyolojik değişikliklere sebep olduğu söylenebilir. Alkol ile stres sistemi arasındaki ilişki karşılıklı ve oldukça karmaşıktır. Bir yandan stres alkol alınmasını artırıcı bir etki göstermekte ve alkol bağımlılığının sürmesinde önemli nedenlerden birisi olarak karşımıza çıkmakta iken, bir yandan da sürekli alkol kullanımı zaman içinde strese cevap sisteminde kalıcı uyumsal değişiklikler oluşturarak kişinin stresle başa çıkma yeteneğini bozmaktadır. Alkolizmin stresle ilişkisindeki karmaşa beyinde CRH ile ilişkili iki farklı (hipotalamik ekstrahipotalamik) stres sistemi olması nedeniyle daha da artmaktadır. Beyinde bulunan strese cevap sisteminin hipotalamik-hipofizer sistem ve ekstrahipotalamik sistem olmak üzere iki ayağı bulunmaktadır. Her iki sistemin de alkolün oluşturduğu akut etkilerin yanı sıra yoksunluktaki olumsuz duygudurum belirtileri ile ilişkili olduğu düşünülmektedir. CRH1 reseptörleri beyinde hipotalamik-hipofizer sistem dışında neokorteks, extended amigdala, medial septum, hipokampus, talamus, serebellum gibi strese cevap veren birçok beyin yapısında yaygın biçimde bulunur (Zorrilla ve ark. 2014). İşte bu beyin yapılarındaki CRH aktivitesi ekstrahipotalamik CRH sistemini oluşturmakta ve yine strese cevapta önemli rol oynamaktadır. Bu CRH sisteminin daha çok olumsuz emosyonel durumlarla ilişkili olduğu ileri sürülmektedir. Özellikle extended amigdala denilen, CeA, stria terminalisin bed nükleusu (BNST) ve NAc in kabuğundan oluşan yapının hayvanlarda korku ve anksiyete davranışları ile ilişkili olduğu bildirilmektedir (Ciocchi ve ark. 2010, Davis ve ark. 2010). Alkol bağımlılığında da özellikle CeA nın alkol yoksunluğu ve daha ileri aşamalardaki olumsuz duygudurumun oluşması ve dolayısıyla nükslerin tetiklenmesinde önemli bir rol oynadığı öne sürülmektedir (Roberto ve ark. 2012). Sürekli alkol kullanımında hipotalamik CRH sisteminde neler olduğu konusunda bazı tartışmalar olsa da genel kabul gören değişiklikler şunlardır (Eşel 2001, 2005, Lu ve Richardson 2014): hipotalamustan CRH salgılanışı ve HPA eksenin bazal işlevinde artış, HPA eksenin alkole ve strese verdiği cevapta azalış. Hayvan çalışmalarında sürekli alkol kullanımının HPA eksende CRH ya hipofizer duyarlılığın azalmasına neden olduğu ve buna bağlı olarak strese karşı ACTH, b-endorfin ve kortizol cevabında azalma gözlendiği bildirilmiştir (Zorrilla ve ark. 2001). Kliniğimizde yapılan bir 6

çalışmada alkol bağımlılarında akut alkol yoksunluk döneminde fiziksel stresöre karşı kortizol ve dehidroepiandosteron sülfat (DHEAS) cevaplarının yetersiz olduğu, fakat ACTH cevaplarının normal olduğu bulunmuş (Esel ve ark. 2014), fiziksel strese yetersiz HPA eksen cevabının adrenal düzeydeki bir bozukluktan kaynaklanabileceği, bunun ise alkol bağımlılarında olduğu bildirilen sürekli hiperkortizolemiye bağlı olabileceği düşünülmüştür. Sürekli alkol kullanımı sonucunda ekstrahipotalamik CRH sisteminde de önemli uyumsal değişiklikler oluşmaktadır. Hayvanlarda alkol yoksunluğunda CeA ve BNST de CRH sentezi ve salınışında artış olduğu bildirilmektedir (Funk ve ark. 2006, Roberto ve ark. 2010). Dolayısıyla CRH1 reseptör antagonistlerinin akut yoksunluktaki anksiyeteyi ve alkole dönüşleri azaltması faydalarının bu sistemi etkileme yoluyla olduğu düşünülmektedir (Logrip ve ark. 2011, Parylak ve ark. 2011). Sürekli alkol kullanımına bağlı olarak extended amigdalada gelişen CRH etkinliğindeki yukarı-ayarlanmanın yoksunluklardaki anksiyete ve disforiden, dolayısıyla olumsuz pekiştirme sonucunda tetiklenecek nükslerden sorumlu olabileceği ileri sürülmektedir (Becker 2012, Heilig ve ark. 2010, Zorrilla ve ark. 2014). Özetle kronik alkol kullanımına bağlı olarak beyinde hem hipotalamik ve ekstrahipotalamik CRH sisteminde, hem de CRH1 reseptörlerinde kalıcı bir yukarıayarlanmanın geliştiği söylenebilir (Koob 2013). Bunun dışında CRH sisteminin strese bağlı nükslerde de önemli olduğu bilinmektedir. Alkolün oluşturduğu kalıcı HPA eksen bozuklukları alkol almama dönemlerinde strese dayanıklılığı azaltarak nüks olasılığını artırıyor olabilir (Rasmussen ve ark. 2000, Valdez ve ark. 2002). Burada beynin stres ve ödül sistemleri arasındaki etkileşimin de önemli olduğu ileri sürülmektedir (Spanagel ve ark. 2014). Mezokortikolimbik ödül yolakları üzerinde bol miktarda mineralokortikoid (MC) ve glukokortikoid (GC) reseptörleri bulunmaktadır (Reul ve de Kloet 1985). Hayvanlarda kortikosteronun pekiştirici etkilerinin ve alkol alımını kolaylaştırıcı rolünün bu ödül sistemi üzerindeki GC reseptörleri vasıtasıyla olduğu öne sürülmektedir. Strese bağlı olarak glukokortikoid düzeylerinin artışı mezolimbik dopaminerjik aktiviteyi artırmakta, bu da stresin alkol alımını artırma etkisini kısmen açıklamaktadır (Spanagel ve ark. 2014). Stresörün tetiklediği alkole dönüşlerde HPA eksen aktivasyonundan çok ekstrahipotalamik CRH sisteminin aktivasyonunun önemli olduğu ileri sürülmektedir (Le ve ark. 2000, Zorrilla ve ark. 2014). Alkol bağımlılarında stresle tetiklenen nüksleri önlemek için CRH ve glukokortikoid antagonistlerinin kullanılabileceği düşünülmektedir. Hayvanlarda antalarmin gibi CRH reseptör antagonistlerinin strese bağlı nüksleri (stress-induced reinstatement) azalttığı bildirilmiştir (McBride ve ark. 2002, Cippitelli ve ark. 2012). Ancak insanlarda yapılan çalışmalar bu türden ilaçların faydasını doğrulamamıştır (Kwako ve ark. 2015). Mifepriston gibi glukokortikoid reseptör antagonisti olan ilaçların ise hayvan ve insanlarda alkol alımını azalttığı bildirilmiştir (Koenig ve Olive 2004, Simms ve ark. 2012, Vendruscolo ve ark. 2015). Bu bulguların ışığında alkolün bilhassa ekstrahipotalamik CRH sistemi üzerine olan etkilerinin alkol alımının ilk dönemlerinde ortaya çıkan anksiyeteyi giderme, dolayısıyla negatif pekiştirici etkisinde, akut ve uzamış yoksunluktaki olumsuz duyguduruma bağlı alkole dönüşlerde ve uzamış yoksunluk sırasında strese bağlı alkole dönüşlerde önemli olduğu, böylece hem bağımlılığın gelişiminde hem de nükslerde etkili olduğu düşünülebilir (Silberman ve ark. 2009). SONUÇ Alkol bağımlılığının gelişiminde ve sürmesinde, alkolün uzun süreli kullanımının yol açtığı birçok nörotransmitter, nöropeptid ve nöroendokrin sistemdeki nöroadaptif değişiklikler etkili olmaktadır. Bu nöroadaptif değişiklikler alkol bağımlılarında uzun dönemde görülen birçok belirtiden sorumludur. Özellikle beynin ödül sistemi ve stres sistemindeki kalıcı uyumsal değişikliklerin alkol bağımlılığının gelişmesi, sürmesi ve nükslerle çok yakından ilişkili olduğu giderek daha iyi anlaşılmaktadır. Bu sistemlerde alkolün sebep olduğu nöroadaptif değişikliklere müdahale edebilen yeni ve etkin ilaçların bulunması şu ana kadar çok da başarılı olmadığımız bir alan olan alkol bağımlılığının tedavisi konusunda önemli ilerlemeler kat etmemizi sağlayabilecektir. KAYNAKLAR Abi-Dargham A, Krystal JH, Anjilvel S ve ark. (1998) Alterations of benzodiazepine receptors in type II alcoholic subjects measured with SPECT and [123I] iomazenil. Am J Psychiatry 155:1550 1555. Addolorato G, Caputo F, Capristo E ve ark. (2000) Ability of baclofen in reducing alcohol craving and intake: II--Preliminary clinical evidence. Alcohol Clin Exp Res 24:67 71. Anton RF (2001) Pharmacologic approaches to the management of alcoholism. J Clin Psychiatry, 62 (Suppl. 20)11-17. Arborelius L, Chergui K, Murase S ve ark. (1993) The 5-HT1A receptor selective ligands, (R)-8-OH-DPAT and (S)-UH-301, differentially affect the activity of midbrain dopamine neurons. Naunyn Schmiedeberg s Arch Pharmacol 347:353 362. Bajo M, Cruz MT, Siggins GR ve ark. (2008) Protein kinase C epsilon mediation of CRF- and ethanol-induced GABA release in central amygdala. Proc Natl Acad Sci USA 105:8410 8415. Banerjee N (2014) Neurotransmitters in alcoholism: a review of neurobiological and genetic studies. Indian J Hum Genet 20:20 31. Becker HC (2012) Effects of alcohol dependence and withdrawal on stress responsiveness and alcohol consumption. Alcohol Res 34:448 458. 7

Bender S, Scherbaum N, Soyka M ve ark. (2007) The efficacy of the dopamine D2/D3 antagonist tiapride in maintaining abstinence: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial in 299 alcohol-dependent patients. Int J Neuropsychopharmacol 10:653-660. Berggren U, Fahlke C, Balldin J (2000) Transient increase in platelet monoamine oxidase B activity during early abstinence in alcoholics: implications for research. Alcohol Alcohol 35:377-380. Biggio G, Dazzi L, Biggio F ve ark. (2003) Molecular mechanisms of tolerance to and withdrawal of GABAA receptor modulators. Eur Neuropsychopharmacol 13:411-423. Brunetti M, Di Tizio L, Dezi S ve ark. (2012) Aripiprazole, alcohol and substance abuse: a review. Eur Rev Med Pharmacol Sci 16:1346 1354. Cagetti E, Liang J, Spigelman I ve ark. (2003) Withdrawal from chronic intermittent ethanol treatment changes subunit composition, reduces synaptic function, and decreases behavioral responses to positive allosteric modulators of GABAA receptors. Mol Pharmacol 63:53-64. Campbell AD, McBride WJ (1995) Serotonin-3 receptor and ethanol-stimulated dopamine release in the nucleus accumbens. Pharmacol Biochem Behav 51:835 842. Ciocchi S, Herry C, Grenier F ve ark. (2010) Encoding of conditioned fear in central amygdala inhibitory circuits. Nature 468:277 282. Cippitelli A, Damadzic R, Singley E ve ark. (2012) Pharmacological blockade of corticotropin-releasing hormone receptor 1 (CRH1R) reduces voluntary consumption of high alcohol concentrations in non-dependent Wistar rats. Pharmacol Biochem Behav 100:522-529. Colombo G, Carai MA, Gessa GL (2012) Suppression by γ--hydroxybutyric acid of alcohol deprivation effect in rats: preclinical evidence of its antirelapse properties. Front Psychiatry 3:95. Comings DE, Blum K (2000) Reward deficiency syndrome: genetic aspects of behavioral disorders. Prog Brain Res 126:325 341. Cruz MT, Herman MA, Kallupi M (2012) Nociceptin/orphanin FQ blockade of corticotropin-releasing factor-induced gamma-aminobutyric acid release in central amygdala is enhanced after chronic ethanol exposure. Biol Psychiatry 71:666 676. Davis M, Walker DL, Miles L ve ark. (2010) Phasic vs sustained fear in rats and humans: role of the extended amygdala in fear vs anxiety. Neuropsychopharmacology 35:105 135. Demir B, Uçar G, Uluğ B ve ark. (2002) Platelet monoamine oxidase activity in alcoholism subtypes: relationship to personality traits and executive functions. Alcohol Alcohol 37:597-602. De Witte P, Pinto E, Ansseau M ve ark. (2003) Alcohol and withdrawal: from animal research to clinical issues. Neurosci Biobehav Rev 27:189 197. Diana M, Brodie M, Muntoni A ve ark. (2003) Enduring effects of chronic ethanol in the CNS: basis for alcoholism. Alcohol Clin Exp Res 27:354 361. Enoch M (2008) The role of GABA(A) receptors in the development of alcoholism. Pharmacol Biochem Behav 90:95 104. Esel E (2006) Neurobiology of alcohol withdrawal: inhibitory and excitatory neurotransmitters. Turk Psikiyatri Derg 17:129 137. Esel E, Coskun TB, Asdemir A (2014) Hormonal responses to physical stress in alcoholic patients. 6th International Congress on Psychopharmacology, Antalya, Turkey, April 16-20. Esel E, Kose K, Turan MT ve ark. (2002) Monoamine oxidase-b activity in alcohol withdrawal of smokers: is there any relationship with aggressiveness? Alcohol 37:272-276. Eşel E (2001) Alkol ve hipotalamik-pitüiter-adrenal eksen. Klinik Psikiyatri Dergisi 4:94 101. Eşel E (2005) Alkol yoksunluğunun nörobiyolojisi: ödül ve strese cevap sistemlerindeki değişiklikler. Klinik Psikofarmakoloji Bülteni 15:31 44. Faingold CL, N Gouemo P, Riaz A (1998) Ethanol and neurotransmitter interactions--from molecular to integrative effects. Prog Neurobiol 55:509 535. Fouquereau E, Fernandez A, Mullet E ve ark. (2003) Stress and the urge to drink. Addict Behav 28:669 685. Funk CK, O Dell LE, Crawford EF ve ark. (2006) Corticotropin-releasing factor within the central nucleus of the amygdala mediates enhanced ethanol self-administration in withdrawn, ethanol-dependent rats. J Neurosci 26:11324 11332. Furieri FA, Nakamura-Palacios EM (2007) Gabapentin reduces alcohol consumption and craving: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J Clin Psychiatry 68:1691 1700. Gately I (2011) Drink: A Cultural History of Alcohol. New York, Penguin Groups, s. 11-21. Goldman D, Oroszi G, Ducci F (2005) The genetics of addictions: uncovering the genes. Nat Rev Genet 6:521 532. Gorsane M, Kebir O, Hache G ve ark. (2012) Is baclofen a revolutionary medication in alcohol addiction management? Review and recent updates. Subst Abus 33:336 349. Guardia J, Catafau AM, Batlle F ve ark. (2000) Striatal dopaminergic D(2) receptor density measured by [(123)I]iodobenzamide SPECT in the prediction of treatment outcome of alcohol-dependent patients. Am J Psychiatry 157:127-129. Heilig M, Thorsell A, Sommer WH ve ark. (2010) Translating the neuroscience of alcoholism into clinical treatments. Neurosci Biobehav Rev 35:334 344. Heinz A, Ragan P, Jones DW ve ark. (1998) Reduced central serotonin transporters in alcoholism. Am J Psychiatry 155:1544-1549. Heinz A, Jones DW, Bissette G ve ark. (2002) Relationship between cortisol and serotonin metabolites and transporters in alcoholism. Pharmacopsychiatry 35:127-134. Hermann D, Weber-Fahr W, Sartorius A ve ark. (2012) Translational magnetic resonance spectroscopy reveals excessive central glutamate levels during alcohol withdrawal in humans and rats. Biol Psychiatry 71:1015 1021. Higley JD, Hasert M, Suomi S ve ark. (1998) The serotonin reuptake inhibitor sertraline reduces excessive alcohol consumption innonhuman primates: effect of stress. Neuropsychopharmacology 18:431-443. Higley JD, King ST Jr, Hasert MF ve ark. (1996) Stability of interindividual differences in serotonin function and its relationship to severe aggression and competent social behavior in rhesus macaque females. Neuropsychopharmacol 14:67-76. Hoerbelt P, Lindsley TA, Fleck MW (2015) Dopamine directly modulates GABAA receptors. J Neurosci 35:3525 3536. Holmes A, Spanagel R, Krystal JH (2013) Glutamatergic targets for new alcohol medications. Psychopharmacology 229:539 554. Imbert B, Alvarez J, Simon N (2015) Anticraving effect of baclofen in alcoholdependent patients. Alcohol Clin Exp Res 39:1602-1608. Kalivas PW, Volkow ND, Seamans J (2005) Unmanageable motivation in addiction: a pathology in prefrontal-accumbens glutamate transmission. Neuron 45:647-650. Kishi T, Sevy S, Chekuri R ve ark. (2013) Antipsychotics for primary alcohol dependence: a systematic review and meta-analysis of placebo-controlled trials. J Clin Psychiatry 74:642-54. Koenig HN, Olive MF (2004) The glucocorticoid receptor antagonist mifepristone reduces ethanol intake in rats under limited access conditions. Psychoneuroendocrinology 29:999 1003. Koob GF (2003) Alcoholism: allostasis and beyond. Alcohol Clin Exp Res 27:232-243. Koob GF (2004) A role for GABA mechanisms in the motivational effects of alcohol. Biochem Pharmacol 68:1515 1525. Koob GF (2013) Theoretical frameworks and mechanistic aspects of alcohol addiction: alcohol addiction as a reward deficit disorder. Curr Top Behav Neurosci 13:3 30. Krystal JH, Petrakis IL, Krupitsky E ve ark. (2003) NMDA receptor antagonism and the ethanol intoxication signal: from alcoholism risk to pharmacotherapy. Ann N Y Acad Sci 1003:176 184. Kumar S, Porcu P, Werner DF ve ark. (2009) The role of GABAA receptors in the acute and chronic effects of ethanol. Psychopharmacology 205:529 564. Kwako LE, Spagnolo PA, Schwandt ML ve ark. (2015) The corticotropin releasing hormone-1 (CRH1) receptor antagonist pexacerfont in alcohol dependence: a randomized controlled experimental medicine study. Neuropsychopharmacology 40:1053-1063. 8

Laine TPJ, Ahonen A, Rasanen P ve ark. (1999) Dopamine transporter availability and depressive symptoms during alcohol withdrawal. Psychiatry Res: Neuroimaging 90:153-157. Lawford BR, Young RM, Rowell JA ve ark. (1995) Bromocriptine in the treatment of alcoholics with the D2 dopamine receptor A1 allele. Nat Med 1:337-341. Le AD, Harding S, Juzytsch W ve ark. (2000) The role of corticotrophinreleasing factor in stress-induced relapse to alcohol-seeking behavior in rats. Psychopharmacology 150:317-324. Le AD, Shaham Y (2002) Neurobiology of relapse to alcohol in rats. Pharmacol Ther 94:137-156. Lee E, Jang DP, Kim JJ ve ark. (2007) Alteration of brain metabolites in young alcoholics without structural changes. Neuroreport 18:1511-1514. Liang J, Olsen RW (2014) Alcohol use disorders and current pharmacological therapies: the role of GABA(A) receptors. Acta Pharmacol Sin 35:981 993. Litten RZ, Fertig JB, Falk DE ve ark. (2012) A double-blind, placebo-controlled trial to assess the efficacy of quetiapine fumarate XR in very heavy-drinking alcohol-dependent patients. Alcohol Clin Exp Res 36:406-416. Logrip ML, Koob GF, Zorrilla EP (2011) Role of corticotropin-releasing factor in drug addiction: potential for pharmacological intervention. CNS Drugs 25:271 287. Lovinger DM, Roberto M (2013) Synaptic effects induced by alcohol. Curr Top Behav Neurosci 13:31 86. Lovinger DM, White G, Weight FF (1989) Ethanol inhibits NMDA-activated ion current in hippocampal neurons. Science 243:1721-1724. Lu YL, Richardson HN (2014) Alcohol, stress hormones, and the prefrontal cortex: a proposed pathway to the dark side of addiction. Neuroscience 277:139-151. Ma H, Zhu G (2014) The dopamine system and alcohol dependence. Shanghai Arch Psychiatry 26:61-68. Malcolm RJ (2003) GABA systems, benzodiazepines, and substance dependence. J Clin Psychiatry 64 (Suppl. 3)36 40. Mann K, Kiefer F, Spanagel R ve ark. (2008) Acamprosate: recent findings and future research directions. Alcohol Clin Exp Res 32:1105-1110. Mantere T, Tupala E, Hall H ve ark. (2002) Serotonin transporter distribution and density in the cerebral cortex of alcoholic and nonalcoholic comparison subjects: a whole-hemisphere autoradiography study. Am J Psychiatry 159:599 606. Marchesi C, Ampollini P, Chiodera P ve ark. (1997) Alteration in dopaminergic function in abstinent alcoholics. Neuropsychobiology 36:1 4. Maremmani AG, Pani PP, Rovai L ve ark. (2011) Long-term γ-hydroxybutyric acid (GHB) and disulfiram combination therapy in GHB treatmentresistant chronic alcoholics. Int J Environ Res Public Health 8:2816-2827. Marcinkiewcz CA (2015) Serotonergic systems in the pathophysiology of ethanol dependence: relevance to clinical alcoholism. ACS Chem Neurosci 6:1026 1039. Martinez D, Gil R, Slifstein M ve ark. (2005) Alcohol dependence is associated with blunted dopamine transmission in the ventral striatum. Biol Psychiatry 58:779-786. Martinotti G, Di Nicola M, Janiri L (2007) Efficacy and safety of aripiprazole in alcohol dependence. Am J Drug Alcohol Abuse 33:393 401. Martinotti G, Di Nicola M, De Vita O ve ark. (2014) Low-dose topiramate in alcohol dependence: a single-blind, placebo-controlled study. J Clin Psychopharmacol 34:709 715. Mason BJ, Quello S, Goodell V ve ark. (2014) Gabapentin treatment for alcohol dependence: a randomized clinical trial. JAMA Intern Med 174:70 77. McBride WJ, Le A, Noronha A (2002) Central nervous system mechanisms in alcohol relapse. Alcohol Clin Exp Res 26:280 286. Mihic SJ (1999) Acute effects of ethanol on GABAA and glycine receptor function. Neurochem Int 35:115 123. Minier F, Sigel E (2004) Positioning of the alpha-subunit isoforms confers a functional signature to gamma-aminobutyric acid type A receptors. Proc Natl Acad Sci USA, 101:7769 7774. Mon A, Durazzo TC, Meyerhoff DJ (2012) Glutamate, GABA, and other cortical metabolite concentrations during early abstinence from alcohol and their associations with neurocognitive changes. Drug Alcohol Depend 125:27 36. Most D, Ferguson L, Harris RA (2014a) Molecular basis of alcoholism. Handb Clin Neurol 125:89 111. Most D, Workman E, Harris RA (2014b) Synaptic adaptations by alcohol and drugs of abuse: changes in microrna expression and mrna regulation. Front Mol Neurosci, 7, Makale 85. 01.08.2015 te http://journal.frontiersin. org/article/10.3389/fnmol.2014.00085/full adresinden indirildi. Nagy J, Kolok S, Dezso P ve ark. (2003) Differential alterations in the expression of NMDA receptor subunits following chronic ethanol treatment in primary cultures of rat cortical and hippocampal neurones. Neurochem Int 42:35 43. Nakanishi S (1992) Molecular diversity of glutamate receptors and implications for brain function. Science 258:597 603. Ogilvie KM, Lee S, Rivier C (1998) Divergence in the expression of molecular markers of neuronal activation in the parvocellular paraventricular nucleus of the hypothalamus evoked by alcohol administration via different routes. J Neurosci 18:4344-4352. Ozsoy S, Asdemir A, Karaaslan O ve ark. (2016) Expression of glutamate transporters in alcohol withdrawal. Pharmacopsychiatry 49:14-17. Parylak SL, Koob GF, Zorrilla EP (2011) The dark side of food addiction. Physiol Behav 104:149 156. Peters S, Slattery DA, Flor PJ ve ark. (2013) Differential effects of baclofen and oxytocin on the increased ethanol consumption following chronic psychosocial stress in mice. Addict Biol 18:66-77. Pitman KA, Puil E, Borgland SL (2014) GABA(B) modulation of dopamine release in the nucleus accumbens core. Eur J Neurosci 40:3472 3480. Plosker GL (2015) Acamprosate: a review of its use in alcohol dependence. Drugs 75:1255 1268. Rao PS, Saternos H, Goodwani S, Sari Y (2015) Effects of ceftriaxone on GLT1 isoforms, xct and associated signaling pathways in P rats exposed to ethanol. Psychopharmacology (Berl) 232:2333-2342. Rasmussen DD, Boldt BM, Bryant CA ve ark. (2000) Chronic daily ethanol and withdrawal: 1. Long-term changes in the hypothalamo-pituitary-adrenal axis. Alcohol Clin Exp Res 24:1836 1849. Repo E, Kuikka JT, Bergström KA ve ark. (1999) Dopamine transporter and D2-receptor density in late-onset alcoholism. Psychopharmacology (Berl) 147:314-318. Reul JM, de Kloet ER (1985) Two receptor systems for corticosterone in rat brain: microdistribution and differential occupation. Endocrinology 117:2505-2511. Richardson HN, Lee SY, O Dell LE ve ark. (2008) Alcohol self-administration acutely stimulates the hypothalamic-pituitary-adrenal axis, but alcohol dependence leads to a dampened neuroendocrine state. Eur J Neurosci 28:1641-1653. Rivier C (2014) Role of hypothalamic corticotropin-releasing factor in mediating alcohol-induced activation of the rat hypothalamic-pituitary-adrenal axis. Front Neuroendocrinol 35:221-233. Roberto M (2004) Increased GABA release in the central amygdala of ethanoldependent rats. J Neurosci 24:10159 10166. Roberto M, Cruz MT, Gilpin NW ve ark. (2010) Corticotropin releasing factor induced amygdala gamma-aminobutyric acid release plays a key role in alcohol dependence. Biol Psychiatry 67:831 839. Roberto M, Gilpin NW, Siggins GR (2012) The central amygdala and alcohol: role of gamma-aminobutyric acid, glutamate, and neuropeptides. Cold Spring Harb Perspect Med 2: a012195. Roberto M, Madamba SG, Moore SD ve ark. (2003) Ethanol increases GABAergic transmission at both pre- and postsynaptic sites in rat central amygdala neurons. Proc Natl Acad Sci USA, 100:2053 2058. Rommelspacher H, May T, Dufeu P (1994) Longitudinal observations of monoamine oxidase B in alcoholics: differentiation of marker characteristics. Alcohol Clin Exp Res 18:1322-1329. 9