Epivir TM 150mg Film Tablet

2 Epivir TM 150mg Film Tablet Formülü Epivir tablet, 150 mg lamivudin içerir. Yardımcı madde: Opadri YS-1-7706-G beyaz. Farmakolojik Özellikleri Farmakodinamik özellikleri: Lamivudin, HIV-1 ve HIV-2 replikasyonunun in vitro güçlü ve seçici bir inhibitörüdür. HIV in zidovudine dirençli klinik izolatlarına karşı da etkilidir. Lamivudin intrasellüler yolla metabolize olarak, intrasellüler yarı ömrü 16-19 saat olan aktif kısım 5 -trifosfat a dönüşür. Lamivudin 5 -trifosfat HIV revers transkriptaz enziminin RNA ve DNA'ya bağımlı faaliyetlerin zayıf bir inhibitörüdür, başlıca etki şekli HIV revers transkripsiyonunun zincir sonlandırıcısı olarak görev yapmaktır. Lamivudinin, hücre kültüründe HIV replikasyonunun inhibisyonunda, diğer anti-hiv ilaçlarla, özellikle zidovudinle, aditif veya sinerjistik olarak etki ettiği gösterilmiştir. Lamivudin hücresel deoksinükleotit metabolizması ile etkileşmez ve memeli hücresine ve mitokondriyal DNA üzerine etkisi çok düşüktür. İn vitro olarak lamivudin periferik kan lenfositlerine, lenfosit ve monositmakrofaj hücre soyuna ve çeşitli kemik iliği progenitör hücrelerine karşı düşük toksisite gösterir. Bu nedenle, lamivudin in vitro olarak, yüksek terapötik indekse sahiptir. Lamivudine HIV-1 direnci viral revers transkriptaz (RT) aktif bölgesine yakın M184V amino asit değişikliği gelişmesini içerir. Bu varyant hem in vitro hem de lamivudin içeren antiretroviral tedavi uygulanan HIV-1 enfekte hastalarda ortaya çıkar. M184V mutantlarının lamivudine duyarlılığı büyük oranda azalmıştır ve in vitro azalmış viral replikatif kapasite gösterir. In vitro çalışmalar zidovudine dirençli virüs izolatlarının aynı zamanda lamivudine direnç kazandığında zidovudine duyarlı hale geçtiğini göstermiştir. Bu gibi bulguların klinik ilişkisi iyi tanımlanmamıştır. M184V RT ile kazanılan çapraz direnç nükleosid inhibitör sınıfı antiretroviral ajanlar ile sınırlıdır. Zidovudin ve stavudin lamivudine dirençli HIV-1 e karşı antiretroviral etkilerini korurlar. Abakavir sadece M184V mutasyonu ile lamivudine direnç kazanan HIV-1 e karşı antiretroviral etkinliğini korur. M184V RT mutantı didanozin ve zalsitabine <4 misli azalmış duyarlılık gösterir; bu bulguların klinik önemi bilinmemektedir. In vitro duyarlılık testi standardize edilmemiştir ve sonuçlar metodolojik faktörlere göre değişebilir. Yapılan klinik çalışmalarda lamivudin ile beraber alınan zidovudinin HIV-1 viral yükünü azalttığı ve CD4 hücre sayısını artırdığı gösterilmiştir. Klinikte elde edilen veriler sonucunda tek başına lamivudin ile zidovudinin kombine verilmesiyle veya lamivudinin zidovudin içeren doz rejimleriyle beraber verilmesiyle hastalığın ilerlemesinde ve mortalitesinde önemli bir düşüş oluştuğu görülmüştür. Epivir tedavisi uygulanmış hastalarda HIV izolatlarının lamivudine in vitro duyarlılığının azaldığı bildirilmiştir. TM: Epivir GlaxoSmithKline şirketler grubunun tescilli markasıdır. w/prospekt/epivir/epivir tab/epi150mgtb05 2/8

3 Epivir tedavisi almış hastalardan alınan HIV izolatlarının lamivudine in vitro duyarlılığının azaldığı bildirilmiştir. Klinik çalışma bulguları daha önce hiç bir antiretroviral tedavi almayan hastalarda lamivudin artı zidovudinin, zidovudine dirençli izolatların ortaya çıkışını geciktirdiğini göstermiştir. Lamivudin, aynı sınıftaki (nükleosit revers transkriptaz inhibitörleri) veya farklı sınıftaki (proteaz inhibitörleri, nükleosit olmayan revers transkriptaz inhibitörleri) diğer antiretroviral ajanlarla beraber antiretroviral kombinasyon tedavisinin bir bileşeni olarak geniş ölçüde kullanılır. Lamivudin içeren çok ilaçlı antiretroviral tedavinin hiç antiretroviral tedavi almamış hastalar kadar, M184V mutasyonları içeren virüslerle enfekte hastalarda da etkili olduğu gösterilmiştir. HIV ın lamivudine in vitro duyarlılığı ve klinik cevabı arasındaki ilişki halen araştırılmaktadır. Maruz Kalma Sonrası Profilaksi: Uluslararası tanınmış rehberler (Centre for Disease Control and Prevention-haziran 1998), kazara meydana gelebilecek enjektör yaralanmalarında HIV ile enfekte kana maruz kalma sonrası Retrovir ile Epivir kombinasyonunun hastaya çabuk bir şekilde (1-2 saat içinde) uygulanmasını önermektedirler. Riskin arttığı durumlarda tedavi bir proteaz inhibitörü de içermelidir. Antiretroviral profilaksisine 4 hafta devam edilmesi önerilmektedir. Maruz kalma sonrası profilaksisi ile ilgili kontrollü bir klinik çalışma yapılmamıştır ve bunu destekleyen bilgi sınırlıdır. Antiretrovirallerle yapılan çabuk tedaviye rağmen hala serokonversiyon gelişmektedir. Farmakokinetik özellikleri: Emilim: Lamivudin gastrointestinal sistemden iyi emilir ve oral lamivudinin erişkinlerde biyoyararlılığı normalde %80 ila %85 arasındadır. Oral uygulamayı takiben, maksimum serum konsantrasyonuna (C maks ) ulaşmada ortalama süre (t maks ) yaklaşık bir saattir. Terapötik doz seviyelerinde örneğin: 4 mg/kg/gün (12 saatlik iki doz olarak) dozdan sonra, C maks sırasıyla 1 ve 1.9 µg/ml dir. AUC maks, C maks ve t maks için iki tane 150 mg tablet uygulanması bir tane 300 mg tablet uygulanmasına biyoeşdeğerdir. Lamivudinin yemeklerle birlikte alınması t maks ta bir gecikmeye ve C maks ta düşmeye (%47 sine kadar azalma) neden olmaktadır. Fakat lamivudinin emilimi (AUC baz alındığında) etkilenmez. Yemeklerle alınacağı zaman bir doz ayarlamasına gerek yoktur. Dağılım: İntravenöz çalışmalarda, ortalama dağılım hacmi 1.3 l/kg ve ortalama terminal eliminasyon yarı ömrü 5 ile 7 saat olarak bulunmuştur. Lamivudinin, terapötik doz aralığı üzerinde farmakokinetiği lineerdir ve majör plazma proteini albüminine bağlanması sınırlıdır. Lamivudinin merkezi sinir sistemine ve beyin omurilik sıvısına a (BOS) geçtiğini gösteren veriler sınırlıdır. BOS/serum lamivudin konsantrasyonu oranının ortalaması, oral uygulamadan 2-4 saat sonra yaklaşık 0.12 olur. Geçişin gerçek miktarı veya herhangi bir klinik yarar ile ilişkisi bilinmemektedir. Metabolizma ve Eliminasyon: Lamivudinin ortalama sistemik klierensi yaklaşık 0.32 l/kg/saattir ve önemli bir kısmı (>%70) aktif tübüler salınımla renal klerens yoluyla, <%10 kadar küçük bir kısmı ise hepatik metabolizma yolu ile atılır. Aktif w/prospekt/epivir/epivir tab/epi150mgtb05 3/8

4 kısım olan intrasellüler lamivudin trifosfat, plazma lamivudinin yarılanma-ömrü (5-7 saat) ile kıyaslandığında uzamış terminal yarılanma-ömrüne (16-19 saat) sahiptir. Sabit ortamda günde bir kez 300 mg Epivir in, intrasellüler trifosfat AUC 24 ve C maks değeri açısından günde iki defa 150 mg Epivir e farmakokinetik olarak eşit olduğu gösterilmiştir. Lamivudin ve diğer tıbbi ürünler arasındaki advers ilaç etkileşmeleri ihtimali, lamivudinin sınırlı metabolizmasına ve plazma proteinine düşük oranda bağlanmasına ve neredeyse tamamen değişmemiş ilaç olarak renal atılımına bağlı olarak düşüktür. Renal Yetmezlik: Lamivudin plazma konsantrasyonu (AUC) renal bozukluğu olan hastalarda azalan klerense bağlı olarak artmaktadır. Kreatinin klerensi 50 ml/dk nın altındaki olan hastalar için doz azaltılmalıdır (Bkz. Kullanım Şekli ve Dozu). Hepatik Yetmezlik: Orta-şiddetli hepatik yetmezliği olan hastalardan elde edilen bilgiler lamivudin farmakokinetiğinin hepatik yetmezlikten etkilenmediğini göstermiştir. Çocuklar: Genelde pediatrik hastalardaki lamivudin farmakokinetiği erişkinlerdekine benzerdir. Bununla beraber 12 yaşın altındaki pediatrik hastalarda biyoyararlılık düşmektedir (yaklaşık olarak %55-65). Sistemik klerens ise daha küçük pediatrik hastalarda yükselmekte ve 12 yaşına yaklaştıkça düşmektedir. Buna göre 3 aydan 12 yaşına kadar olan çocuklarda önerilen doz günde iki kez 4 mg/kg dır ve bu doz erişkinlerde önerilen dozla (günde iki kez 150mg) karşılaştırılabilir bir etki sağlar. Bu ilaçla ilgili elimizdeki farmakokinetik veriler 3 aydan küçük pediatrik hastalar için sınırlıdır. Bir haftalık yenidoğan bebeklerde diğer pediatrik hastalara göre lamivudin klirensi daha düşüktür ve bu da yenidoğanın immatür böbrek fonksiyonlarına ve değişen ilaç emilimine bağlanmaktadır. Bu yüzden yetişkin ve pediatrik hastalarda birbirine yakın sonuçlar elde etmek için yenidoğanda önerilen doz günde iki kez 2 mg/kg dır. Fakat bir haftadan daha küçük pediatrik hastalar için herhangi bir çalışma ve veri bulunmamaktadır. Yaşlı Hastalar: 65 yaş üstü hastalar için farmakokinetik bilgi mevcut değildir. Hamilelerde farmakokinetik: Lamivudin farmakokinetiği, hamile olmayan hastalardakine benzerdir. Lamivudinin, insanlarda pasif geçişle uyumlu olarak plasentaya geçtiği bilinmektedir, lamivudinin yenidoğan serumundaki ile maternal ve göbek bağı serumunda bulunan konsantrasyonları birbirine yakındır. Endikasyonları Epivir'in diğer anti-retroviral ilaçlarla kombinasyonu, HIV ile enfekte erişkinlerin ve çocukların tedavisinde endikedir. Kontrendikasyonları Epivir kullanımı, lamivudine veya preparatın bileşiminde bulunan diğer maddelere aşırı duyarlı olduğu bilinen hastalarda kontrendikedir. Uyarılar/Önlemler Epivir in monoterapi olarak kullanılması önerilmemektedir. Hastalara, Epivir dahil olmak üzere, güncel antiretroviral tedavinin, HIV in cinsel temas ya da kanla w/prospekt/epivir/epivir tab/epi150mgtb05 4/8

5 bulaşma yolu ile başkalarına bulaşması riskini önlediğinin kanıtlanmadığı belirtilmelidir. Uygun önlemlerin uygulanmasına devam edilmelidir. Epivir veya diğer antiretroviral tedavi alan hastalar, fırsatçı enfeksiyonlar ve HIV enfeksiyonunun diğer komplikasyonlarını geliştirmeye devam edebilirler ve bu nedenle HIV enfeksiyonu hastaları tedavi sırasında tecrübeli hekimler tarafından yakın tıbbi gözetimde tutulmalıdırlar. Renal Yetmezlik: Orta-ciddi renal yetmezliği olan hastalarda, azalan klirense bağlı olarak lamivudinin plazma konsantrasyonları (AUC) artar. Bu nedenle böbrek yetmezliğinde doz ayarlanmalıdır (Bkz. Kullanım Şekli ve Dozu). Pankreatit: Epivir alan bazı hastalarda pankreatit görülmüştür. Bununla birlikte, bunun ilaç tedavisine mi, yoksa altta yatan HIV hastalığına bağlı olarak mı ortaya çıktığı açık değildir. Hastada abdominal ağrı, bulantı, kusma veya biyokimyasal değerlerde yükselme meydana geldiğinde pankreatit ihtimali gözönünde tutulmalıdır. Pankreatit olmadığı teşhisi kesinlik kazanıncaya kadar Epivir kullanımı durdurulmalıdır. Laktik Asidoz/ Steatozla beraber ciddi Hepatomegali: HIV enfeksiyonu tedavisinde tek veya kombine kullanılan ve lamivudini de içine alan antiretroviral nükleozid analoglarının kullanımı sonrası laktik asidoz, ölümcül vakaları da içeren steatozlu ciddi hepatomegali bildirilmiştir. Bu vakaların çoğu kadınlarda görülmüştür. Herhangi bir hastaya Epivir uygulanmadan önce bu karaciğer hastalığıyla ilgili riskler hakkında hastalar uyarılmalıdır. Hastanın klinik veya laboratuvar bulguları laktik asidozu veya hepatotoksisiteyi destekliyorsa Epivir tedavisine ara verilmelidir. Hepatit B ile ko-enfekte hastalar: Epivir in klinik çalışmalarda ve pazarda kullanımının ardından kronik HBV hastalığı olan bazı hastalarda Epivir in kesilmesine bağlı olarak klinik ve laboratuvar bulgularıyla kanıtlanan rekürran hepatit vakaları görülmüştür, bunların dekompanse karaciğer hastalığı bulunan hastalarda ciddi sonuçları olabilir. Eğer HIV ve HBV koenfeksiyonu olan bir hastada Epivir kullanımına ara verilecekse hastanın karaciğer fonksiyon testleri ve HBV replikasyon markırları periyodik olarak izlenmelidir. Gebelik ve emzirme döneminde kullanımı: Gebelik kategorisi C. Epivir in insan gebeliğinde emniyeti ile ilgili sınırlı bilgi mevcuttur. Lamivudinin, insanlarda plasentaya geçtiği bilinmektedir. Gebelik sırasında uygulama ancak elde edilecek yarar beklenen riskden fazla ise düşünülmelidir. Bazı uzmanlar HIV ile enfekte annelerin hastalığın geçişini önlemek açısından bebeklerini emzirmemelerini önermektedir. Oral uygulamadan sonra lamivudinin anne sütüyle atılan miktarı serumdakine yakındır (1-8 µg/ml). İlaç anne sütüne geçebileceği için, Epivir alan annelere bebeklerini emzirmemeleri önerilir. Araba kullanmaya ve makine kullanmaya etkisi: Epivir in araba veya makina kullanmaya etkisini araştıran çalışma yoktur. Ayrıca bu tür aktivitelere zararlı bir etki, lamivudinin farmakolojisinden belirlenemez. Buna rağmen, hastanın klinik durumu ve Epivir ile advers etki profili, hastanın araba kullanma yeteneği veya makine kullanması değerlendirilirken dikkate alınmalıdır. w/prospekt/epivir/epivir tab/epi150mgtb05 5/8

6 Yan Etkiler / Advers Etkiler HIV hastalığının tek başına Epivir veya diğer anti-retroviral ilaçlarla kombine tedavisi sırasında aşağıdaki etkiler bildirilmiştir. Bunların çoğunun kullanılan tibbi ürünlerle mi yoksa hastalığın altında yatan nedenlerle mi ilişkili olduğu açık değildir: İstenmeyen etkilerin sınıflandırılmasında aşağıdaki sistem kullanılmıştır: Çok yaygın (>1/10), yaygın (>1/100, <1/10), yaygın değil (>1/1000, <1/100), nadir (>1/10000, <1/1000), çok nadir (<1/10000) Kan ve lenfatik sistem hastalıkları Yaygın değil: Nötropeni, anemi, trombositopeni. Çok nadir: Saf kırmızı hücre aplazisi. Sinir sistemi bozuklukları Yaygın: Baş ağrısı. Çok nadir: Parestezi. Neden sonuç ilişkisi açık olmamakla beraber periferal nöropati rapor edilmiştir. Gastrointestinal hastalıklar Yaygın: Bulantı, kusma, üst karın bölgesinde ağrı, diyare. Nadir: Tedavi ile ilişkisi açık olmayan pankreatit, serum amilazda yükselme. Hepatobiliyer hastalıklar Yaygın değil: Serum karaciğer enzimlerinde (AST, ALT) geçici yükselme. Deri ve subkutan doku hastalıkları Yaygın: Döküntü, alopesi. Kas ve iskelet sistemi ve bağ dokusu hastalıkları Yaygın: Artralji, kas hastalıkları. Nadir: Rabdomiyoliz. Genel hastalıklar ve uygulama yeri hastalıkları Yaygın: Bitkinlik, kırıklık, ateş bildirilmiştir. BEKLENMEYEN BİR ETKİ GÖRÜLDÜĞÜNDE HEKİMİNİZE BAŞVURUNUZ. İlaç Etkileşmeleri Epivir'in sınırlı metabolizması, plazma proteinlerine bağlanması ve hemen hemen tümüyle değişmemiş lamivudin olarak renal atılımına bağlı olarak diğer ilaçlarla etkileşme ihtimali çok azdır. Lamivudin başlıca aktif organik katyonik sekresyonla atılır. Bundan dolayı eliminasyonu başlıca organik katyonik transport sistemi ile renal sekresyon olan diğer tıbbi ürünlerle (örneğin; trimetoprim ) olası etkileşimler düşünülmelidir. Diğer aktif maddeler (örneğin; ranitidin, simetidin) sadece bu mekanizmanın bir kısmı ile elimine olurlar ve lamivudin ile etkileşim göstermezler. Aktif organik anyonik yolla veya glomerüler filtrasyon ile atılan aktif maddelerin lamivudin ile klinik olarak önemli etkileşimleri yoktur. Lamivudin ile zidovudin birlikte uygulandığında C maks da hafif bir yükselme (%28) olur ama tamamına bakıldığında AUC değişmez. Zidovudinin lamivudin farmakokinetiği üzerine etkisi yoktur (Bkz. Farmakokinetik özellikleri). Trimetoprim/sülfometaksazol (ko-trimaksazol) 160 mg/800 mg verilmesi lamivudin plazma seviyesinde %40 a yakın bir artışa neden olmaktadır. Bununla birlikte, hastada renal yetmezlik yoksa lamivudin için doz ayarlaması gerekmez w/prospekt/epivir/epivir tab/epi150mgtb05 6/8

7 (Bkz. Kullanım Şekli ve Dozu). Lamivudinin, trimetoprim veya sülfometaksazol farmakokinetiği üzerinde etkisi yoktur. Pneumocystis carinii pnömonisi ve toksoplazmozis tedavisi için yüksek dozda ko-trimoksazol ile Epivir kullanılması ile ilgili hiçbir çalışma yoktur. Lamivudin, zalsitabin ile birlikte kullanıldığında zalsitabinin intrasellüler fosforilasyonunu inhibe edebilir. Bu nedenle Epivir in zalsitabin ile kombinasyon halinde kullanılması önerilmemektedir. Kullanım Şekli ve Dozu (Hekim tarafından başka şekilde tavsiye edilmediği takdirde) Epivir tedavisine HIV enfeksiyonu tedavisi konusunda tecrübeli bir hekim tarafından başlanmalıdır. Epivir yiyecekle veya yiyeceksiz alınabilir. Yetişkin ve 12 yaşından büyük adolesanlarda: Önerilen Epivir dozu günde 300 mg dır. Bu günde iki defa 150 mg tablet veya bir defada 2 adet 150 mg tablet şeklinde uygulanabilir. Çocuklar: Tablet alamayan hastalar ve çocuklar için Epivir in oral solüsyon formu mevcuttur. 3 ayın altındaki çocuklar: Özel doz önerileri için yeterli bilgi yoktur. 3 ay-12 yaş arası çocuklar: Önerilen doz günde maksimum 300 mg a kadar günde iki kez 4 mg/kg dır. Renal yetmezlik: Orta-şiddetli renal yetmezliği olan hastalarda düşük klerense bağlı olarak lamivudin plazma seviyeleri (AUC) artar (Bkz. Farmakokinetik Özellikler). Bu nedenle kreatinin klerensi 50 ml/dk dan az olan hastalar için doz rejimi aşağıda tablodaki gibi azaltılmalıdır. Aynı miktarda ayarlama, renal yetmezliği olan pediatrik hastalar için de yapılmalıdır. Kreatinin Klerensi (ml/dak) İlk Doz İdame Dozu 30-50 150 mg Günde bir kere 150 mg < 30 150 mg ın altındaki dozlarda oral solusyonlar önerilmektedir Hepatik yetmezlik: Orta-şiddetli hepatik yetmezliği bulunan hastalarda renal yetmezlik eşlik etmediği sürece doz ayarlaması gerekmez (Bkz. Farmakokinetik Özellikleri). Yaşlı Hastalar: Bu hasta grubuyla ilgili bilgi yoktur. Bununla birlikte bu yaş grubuna yaşla ilgili olarak renal fonksiyonda azalma ve hematolojik parametrelerde değişiklikler düşünülerek özel bakım tavsiye edilmelidir. Aşırı Dozaj İnsanda akut aşırı dozaj alınması ile ilgili veriler sınırlıdır. Ölüm olmamıştır ve hastalar iyileşmiştir. Bu şekilde doz aşımını takiben herhangi bir spesifik belirti veya semptom tanımlanmamıştır. Eğer doz aşımı olursa, hasta izlenmeli ve standart destek tedavi gerektiği şekilde uygulanmalıdır. Lamivudin diyalizle atılabildiğinden aşırı dozaj durumlarında devamlı olarak hemodiyaliz yapılabilir ancak bununla ilgili çalışma mevcut değildir. w/prospekt/epivir/epivir tab/epi150mgtb05 7/8

8 Saklama Koşulları 2-30 o C arasında saklayınız. ÇOCUKLARIN ULAŞAMAYACAĞI YERDE VE AMBALAJINDA SAKLAYINIZ. Ticari Takdim Şekli ve Ambalaj Muhtevası Epivir film tablet 150 mg, 60 tablet, çocuklar için emniyet kapaklı, polietilen şişede. Piyasada Mevcut Diğer Farmasötik Dozaj Şekilleri Epivir oral solüsyon, 10 mg/ml, 240 ml, çocuklar için emniyet kapaklı polietilen şişede. Ruhsat Sahibinin Isim ve Adresi: GlaxoSmithKline İlaçları Sanayi ve Ticaret A.Ş., Levent/İstanbul. Ruhsat Tarih ve Numarası: 05.03.1997-101/49 Üretim Yeri İsim ve Adresi: Glaxo Wellcome Operations, İngiltere. Reçete ile satılır. Prospektüs onay tarihi: 26.05.2006 GlaxoSmithKline İlaçları Sanayi ve Ticaret A.Ş. 9266 JO 05/08.10.2003/06/C w/prospekt/epivir/epivir tab/epi150mgtb05 8/8