Hava Yolu Hastal klar nda Ekspirasyon Havas ndaki nflamasyon Göstergeleri

DERLEME Hava Yolu Hastal klar nda Ekspirasyon Havas ndaki nflamasyon Göstergeleri pek K v lc m O uzülgen Gazi Üniversitesi T p Fakültesi Gö üs Hastal klar Anabilim Dal, Ankara ÖZET Günümüzde baz hava yolu hastal klar n n etiyopatogenezinde inflamasyonun önemli rol oynad bilinmek - tedir. Bu hastal klardan birisi olan ast mda hastal n a rl n n de erlendirilmesinde ve tedavinin yönlendi - rilmesinde hava yolu inflamasyonunun izlenmesinin yeri giderek önem kazanmaktad r. Son y llarda bu konu - daki çal flmalara ilgi artm flt r. nflamasyonun izlenmesinde invazif yöntemlerin getirdi i zorluklar nedeniyle, kolay uygulanabilir ve tolere edilebilir invazif olmayan yöntemler ile ilgili çal flmalar artmaktad r. nvazif olmayan bu yöntemlerden birisi ekspirasyon havas n n incelenmesidir. Nitrik oksit (NO) ekspirasyon hava - s nda en s k çal fl lan madde olmas na karfl n, ekspirasyon havas nda ölçülebilen tek inflamasyon göstergesi de ildir. Di er baz uçucu gazlar n (karbonmonoksit, etan, pentan) ve mediatörlerin de (hidrojen peroksit, nitrit, isoprostanlar) inflamasyon göstergesi olarak kullan labilece i, inflamasyonunun yorumlanmas nda NO ile beraber de erlendirildiklerinde tamamlay c olduklar gösterilmifltir. Bu konudaki çal flmalar n ço u ast m - l hastalar n izlenmesine yönelik yap lm fl olsa da, di er baz hava yolu hastal klar nda da inflamasyonun iz - lenmesi gündemdedir. Anahtar kelimeler: Hava yolu hastal klar, ekspirasyon havas, inflamasyon göstergeleri ABSTRACT Exhaled Inflammation Markers in Airway Disease Toraks Dergisi, 2000;1(3):65-70 Inflammation has been implicated in the pathogenesis of many respiratory diseases including asthma. Deter - mining the severity of disease and the necessity for antiinflammatory therapy are important aspects of asth - ma management. Recently, there has been interest in methods of measuring inflammation. Because of the dif - ficulties associated with invasive methods of monitoring airway inflammation, interest has focused on deve - loping non-invasive monitoring methods such as measurement of nitric oxide (NO) in exhaled breath. NO is not the only marker that can be measured in exhaled air. There is now increasing evidence that other vola - tile gases (carbon monoxide, ethane, pentane) and mediators (hydrogen peroxide, nitrites, isoprostanes) in ex - pired condansates may be useful and complementary to the information provided by NO. Although most stu - dies have been conducted in asthmatic patients, abnormalities in exhaled markers have been found in sever - al other lung diseases. Key words: Airway disease, exhaled markers, inflammation HAVA YOLU HASTALIKLARINDA EKSP RASYON HAVASINDAK NFLAMASYON GÖSTERGELER Günümüzde baz hava yolu hastal klar n n patogenezinde hava yolu inflamasyonunun en önemli faktör oldu u bilinmektedir. Bu inflamasyonun gösterilmesinde en de erli Yaz flma adresi: pek K v lc m O uzülgen Turan Günefl Bulvar 92/2 Çankaya-Ankara Tel: 312. 2141000/6119 Faks: 312. 2129019 E-posta: oguzulgen@usa.net yöntem bronfliyal biyopsi örneklerinin de erlendirilmesidir. Bronkoalveoler lavaj s v s n n incelenmesi, ECP gibi mediatörlerin ölçümü, bronfl afl r duyarl l (BHR) da inflamasyonun gösterilmesinde kullan lan klasik yöntemlerdir. Ancak, bu invazif yöntemlerle ilgili zorluklar ve hücresel inflamasyon ile fonksiyonel inflamasyon aras ndaki zay f korelasyon, otoriteleri hava yolu inflamasyonunun izlenmesinde invazif olmayan yöntemler gelifltirmeye yönlendirmifltir. nvazif olmayan bu yöntemlerden birisi, indükte balgam incelemeleri iken, di eri ise ekspirasyon havas n n incelenmesidir. Bu yöntemlerin kolay uygula- TORAKS DERG S C LT 1, SAYI 3 ARALIK 2000 65

O uzülgen.k. nabilir, tolere edilebilir ve tekrarlanabilir olmas klinik kullan mdaki avantajlar d r [1]. nflamasyonun izlenmesinin klinik olarak en önemli oldu u hastal k bronfliyal ast md r. Bu nedenle, bu konudaki çal flmalar n ço u ast mdaki inflamasyonun izlenmesine yönelik yap lm flt r. Ast m n kontrol alt nda olup olmad n n de erlendirilmesinde veya antiinflamatuar tedavi etkinli inin de erlendirilmesinde konvansiyonel izleme yöntemlerinin her zaman güvenli olmad görülmüfltür. Baz hastalar semptomlar n iyi de erlendiremezken, baz lar da uygun PEF izlemi yapamamaktad rlar. nflamasyonun izlenmesinin gereklili i mevcut ast m tedavi k lavuzlar nda yer almamas na karfl n, son y llarda inflamasyon izlenmesinin ast m tedavisine katk s olaca düflünülmüfl ve inflamasyon ölçümü ile ilgili metotlara ilgi artm flt r. Nitrik oksit (NO) ekspirasyon havas nda en s k çal fl lan madde olmas na karfl n, ekspirasyon havas nda ölçülebilen tek inflamasyon göstergesi de ildir. Di er baz uçucu gazlar n (karbonmonoksit, etan, pentan) ve mediatörlerin de (hidrojen peroksit, nitrit, isoprostanlar) inflamasyon göstergesi olarak kullan labilece i, inflamasyonunun yorumlanmas nda NO ile beraber de erlendirildiklerinde tamamlay c olduklar na dair yay nlar mevcuttur [2]. N TR K OKS T NO atmosfer kirlili i, asit ya murlar ndaki rolleri ve ozon tabakas na verdi i zararlar ile bilinirken 1987 de farkl merkezlerde yap lan çal flmalarda endotel kaynakl gevfletici faktör ile (EDRF) NO nun ayn madde oldu u bulunmufltur. Daha sonraki y llarda yap lan çal flmalarda, NO nun organizmada birçok fizyolojik ve fizyopatolojik olay n düzenlenmesinde önemli roller üstlendi i gösterilmifltir [3]. nsan ve hayvan ekspirasyon havas nda NO nun varl Lars Gustafsson ve ark. taraf ndan ilk kez 1991 de tariflendikten sonra, NO ölçümüne ilgi artm flt r. Bundan sonra birkaç y l içinde, ast ml hastalarda ekspirasyon havas nda NO düzeyinin artm fl oldu unun yay nlanmas ile bu basit ve noninvazif yöntemin ast m de erlendirilmesinde kullan labilece i görüflü gündeme gelmifltir [2]. Ekspirasyon havas nda NO ölçümünün, küçük çocuklar, eriflkinler ve ileri derecede hava yolu obstrüksiyonu olanlar gibi genifl bir hasta grubunda kolay uygulanabilir ve tekrarlanabilir oldu unun gösterilmesi ile bu konudaki çal flmalar artm flt r. NO in vivo koflullarda nitrik oksit sentaz (NOS) enzimi arac l ile sentez edilir. De iflik izoformlar olan NOS enzimi, yar -esansiyel bir aminoasit olan L-Arginin i L-Sitruline katalize ederken NO sentez edilir. NOS enziminin 2 temel izoformu vard r. Bunlardan birincisi hücrelerde yap sal olarak bazal bir düzeyde bulunan cnos (constitutive/yap sal- NOS), ikincisi ise baz uyar lardan sonra yap l p aktivasyon kazanan inos dur (inducible/indüklenebilir-nos) [3]. cnos arac l ile epitel hücresi, endotel hücresi, baz nöronlar, trombosit ve mast hücrelerinde k sa sürede ve az miktarda sentezlenen NO, guanil siklaz aktive ederek, bronfl ve damar düz kas relaksasyonu, trombosit agregasyon inhibisyonu, nörotransmisyon gibi baz fizyolojik olaylar n düzenlenmesinde rol oynar. inos ise hücrelerde bazal düzeyde bulunmaz, IL-1, TNF-α, IFN-γ gibi sitokinler, endotoksin ve lipopolisakkaritlerin uyar s ile sentezlenir. inos arac l ile sentezlenen NO, cnos a göre çok daha fazla miktardad r. NO sentezi akci erlerde makrofajlar, nötrofiller, mast hücreleri, nonadrenerjik nonkolinerjik inhibitör nöronlar, fibroblastlar, düz kas hücreleri, endotel ve epitel hücrelerinde yap labilmektedir [3]. Ast ml hastalarda inflamatuar hücrelerden aç a ç kan sitokinler arac l ile inos aktive olur ve yüksek konsantrasyonda NO sentezlenir. Ortamda NO konsantrasyonunun artmas n n cnos un inhibisyonuna ve guanil siklaz n desensitizasyonuna neden olup cnos un sa lad bronkodilatör yan t k rarak bronkokonstriksiyona neden oldu u düflünülmektedir. Ortamda bulunan yüksek düzeyde NO nun CD4 lenfositlerin Th2 olarak farkl - laflmas nda da önemli rolü olabilece i düflünülmektedir [3,4]. Ast ml hastalarda bronfl biyopsilerinde inflamasyonlu bölgelerde epitelde inos ekspresyonunun oldu unun gösterilmesi de ast mda inflamasyon ile ekspirasyon havas ndaki NO (eno) aras nda iliflki oldu unu ortaya koymufltur [2,5,6,7]. Yüksek konsantrasyonda sentezlenen NO, ekspirasyon havas nda ölçülebilir. Ekspirasyon havas nda NO nun yüksek bulunmas ast ma spesifik olmamakla beraber, ast mla ilgili inflamasyonu yans tmadaki yeri kabul edilmifltir: Steroid tedavisi uygulanmam fl ast ml hastalarda, sa l kl kiflilere göre eno de erlerinin yüksek oldu u pek çok çal flma ile gösterilmifltir [5-11]. Ast m ataklar nda, kontrol alt nda olmayan ast mda eno düzeylerinin yükseldi i gösterilmifltir. Steroide dirençli ast m olgular nda ve antiinflamatuar ilaç dozunun azalt ld olgularda eno düzeylerinin yükseldi i görülmüfltür. [12-15]. Akut ataklarda NO nun ast m aktivitesini göstermekte di er serum belirteçlerinden, örne in ECP veya çözünebilir interlökinlerden daha duyarl bir yöntem oldu u ve hava yolu çap ndan ba ms z inflamasyonun derecesini yans tt gösterilmifltir [15]. eno de erlerinin ast ml hastalarda semptom s kl, k - sa etkili beta agonist kullan m s kl ile iyi korelasyon gösterdi i belirtilmektedir. A r ast ml hastalarda, semptom skorlar ile eno nun solunum fonksiyon testi parametrelerinden daha iyi bir korelasyon içinde oldu u gösterilmifltir [13]. Noktürnal semptom s kl ile NO nun korelasyon 66 TORAKS DERG S C LT1, SAYI 3 ARALIK 2000

Ekspirasyon Havas ndaki nflamasyon Göstergeleri gösterdi ini bildiren çal flmalar da bulunmaktad r [16,17]. Baz çal flmalarda eno de erleri ile cilt testi skorlar ve total IgE de erleri aras nda korelasyon oldu u gösterilmifltir ve atopinin bir göstergesi olabilece i düflünülmüfltür. [18-21]. BHR olan ve olmayan hastalar n ay r m nda kullan labilece ini, örne in atopik ast m ile kronik öksürük ay r - m nda yararl oldu unu belirten çal flmalar da mevcuttur [15]. eno nun ast ml hastalarda antiinflamatuar tedavinin izlenmesinde de kullan labilece i gösterilmifltir [8,22]. Steroid tedavisi ile eno de erlerinde doza ba ml düflme oldu u gösterilmifltir [23]. Steroid tedavisine çok duyarl olan NO nun nebülizer steroid tedavisinden sonra 6 saat, inhaler steroid tedavisinden sonra da 2-3 gün içinde düflüfl gösterdi i belirlenmifltir [8,14,24,25]. Hava yollar nda NO üretimiyle ilgili bilgiler ve ekspirasyon havas ndaki NO konsantrasyonunu etkileyen faktörler ortaya konduktan sonra eno ölçüm yöntemleri son y llarda geliflmifltir. Çokmerkezli çal flmalar n yap labilmesi için farkl merkezlerde yap lan ölçümlerin standardizasyonu gereklili i gündeme gelmifltir. Bu konuda Avrupa Solunum Derne i nin (ERS) bafllatt çal flmalar ile Amerikan Toraks Derne i nin (ATS) çal flmalar, metodolojiye rehber olacak flekilde yay nlanm flt r [26,27,28]. eno ölçümü kemoluminisans analizör ile yap lmaktad r. Ölçüm, analizör içinde ekspirasyon havas ndaki NO ile ozon gaz n n fotokimyasal reaksiyonu esas na dayan r [7]. Uygun NO ölçümünde dikkat edilmesi gereken noktalar flunlard r: 1. Ölçüm öncesinde a z çalkalanmal d r. NO nun bir di- er kayna nonenzimatik mekanizma ile orofarikste yap - lan NO dur. Ayr ca tükürükte bulunan nitrat ve nitrit kimyasal olarak indirgenerek oral kavitede ve midede NO olufluma neden olur. Tüketilen marul ve spanak gibi yeflil sebzelerde bulunan bol miktardaki nitrat da tükürük nitrit ve nitrat konsantrasyonunu art rarak eno art fl na neden olur. Oral nitrik oksit oluflumunu art ran di er faktörler tükürük ph s n n düflük olmas, a z içi bakteriyel aktivitenin artm fl olmas d r. Ekspirasyon havas ndaki NO nun etkilenmemesi için ölçüm öncesi a z n %10 NaHCO 3 ile çalkalanmas önerilmektedir. 2. Hasta rahat, oturur pozisyonda olmal ve burun mandal tak lmamal d r. Hava yollar nda primer NO üretim yeri nazal kavitedir. Burun mandal nazal kavitedeki bas nc art r p nazal NO nun ekspirasyon havas na kar flmas na neden olarak, yüksek NO konsantrasyonlar saptanmas na yol açar. Burun mandal tak lmad kça ekspiriyum s ras nda nazal ve orofaringeal hava burundan at lacakt r. 3. Bir a z parças ndan total akci er kapasitesine kadar NO-içermeyen hava inhalasyonu yap lmal d r. Ortam havas n n normal tidal solunum s ras nda, konsantrasyona ba- ml olarak eno de erlerini etkiledi i gösterilmifltir [27,28,29]. 4. 50 ml/sn ak m h z ile 5-20 cmh 2 O luk bas nca karfl tek bir ekshalasyon yap lmal d r. Single-breath diye tan mlanan bu yöntemle nazal NO eliminasyonu daha kolayd r. Ekspiryum s ras nda istemsiz levator veli palatini kas aktivasyonu ile yumuflak damak kapanarak nazal NO kontaminasyonu önlenmifl olur. Dirence karfl yap lan ekspirasyon da yumuflak dama kapal tutar. eno konsantrasyonunun ak m h z ile ters iliflkili oldu u gösterildi i için belli, sabit ak m h z nda ekspirasyon önerilmektedir. 5. Ekshalasyon süresi 6-15 sn sürmeli, en az 3 sn lik NO platosu elde edilmelidir (NO konsantrasyonunu hesaplamak için). Ekspirasyon süresinin k sa olmas hastay yormamak için önemlidir. 6. En az 3 ölçüm yap lmal d r. Ölçümler aras nda en az 30 sn lik normal tidal solunum yap ld aralar bulunmal d r. 7. Tüm bu ölçümler sonras nda ortalama NO konsantrasyonu hesaplanmal d r. Ast m ataklar s ras nda, alerjen provokasyonu ile, inhaler steroid almayan hastalarda eno nun yüksek bulunmas ve inhale steroidlerle konsantrasyonun düflmesi, eno nun hava yolu inflamasyonunu yans tt n düflündürse de, eno de erlerinin di er inflamasyon parametreleriyle korelasyonunu göstermek amac yla baz çal flmalar da yap lm flt r. Bronfl afl r duyarl l ile eno aras nda ve yine ayn hastalarda balgam eozinofilisi ile eno aras nda anlaml korelasyon oldu u gösterilmifltir [30]. eno ölçülmesinin k sa aralarla tekrarlanabilir olmas ve bronkospazma neden olmamas nedeniyle indükte balgamdan avantajl oldu u görüflü bulunmaktad r. Ayr ca balgam n proksimal hava yollar n yans tt -, oysa aktive eozinofillerin 2 mm den küçük hava yollar nda proksimal hava yollar na göre daha fazla oldu u, yani periferik hava yollar nda daha yo un olan inflamasyonu yans tmada balgam n yetersiz kalabilece i, NO ile beraber kullan lmas n n tamamlay c olabilece i belirtilmektedir [15]. Ancak, tüm bunlara ra men inflamasyonun do rudan belirteçleri ile eno aras ndaki iliflki üzerine çok az çal flma vard r. ndükte balgam n aksine eno nun direkt olarak biyopsilerdeki mukozal eozinofilik inflamasyonla iliflkisinin olmad - n belirten çal flmalar da bulunmaktad r. Baz çal flmalarda NO ile biyopsi bulgular aras nda korelasyon bulunmazken, NO ile balgam eozinofilisi aras nda kolerasyon bulunmufltur [1,31]. Bu konuda son yay nlanan bir çal flmada eno de erlerinin hava yolu mukoza eozinofilisini yans tmad, hava yolu inflamasyonunun farkl yönlerini yans tt görüflü savunulmufltur [32]. Çal flmalar n ço unda eno ast ml hastalarda bak lm fl olmas na ra men, pek çok baflka hava yolu hastal nda da eno nun yüksek bulundu u görülmüfltür. TORAKS DERG S C LT 1, SAYI 3 ARALIK 2000 67

O uzülgen.k. Bronfliektazili hastalarda hastal n yayg nl ile orant l olarak NO düzeylerinin artt, eno ile BT skorlar aras nda korelasyon oldu u gösterilmifltir [33]. Bakteriyel ve viral solunum yolu enfeksiyonlar eno art fl na neden olur. Ayr ca pulmoner tüberkülozlu hastalarda NO düzeylerinin artt ve antitüberküloz tedavi ile düfltü- ü gösterilmifltir [34,35]. Pulmoner fibroziste hastal k aktivitesi (BAL hücre say - s ) ile orant l olarak eno yüksekli i bulunmufltur [36]. Akci er transplantasyonlu hastalarda erken rejeksiyon belirtilerinden olan lenfositik bronfliolit ve obliteratif bronfliolitte eno yüksekli i saptanm flt r [37]. Stabil KOAH l hastalarda ve sigara içenlerde eno de- erleri normal veya düflük bulunurken, hastal k aktivitesi ile orant l olarak eno de erlerinin yükseldi i ve ataklar n izlenmesinde kullan labilece ine dair yay nlar bulunmaktad r [26,38,39]. KARBON MONOKS T Oksidatif stres ve reaktif oksijen radikallerinin pek çok pulmoner hastal k patogenezinde rolü vard r. Oksidatif strese karfl koruyucu mekanizmalardan birisi de hemoksijenaz indüksiyonudur (HO). HO enziminin indüklenebilir formu olan HO-1 hem i bilurubine katalize ederken serbest demir ve karbon monoksit (CO) ortaya ç kar [40]. CO ölçümü önceleri sigara içiminin izlenmesinde ve CO zehirlenmesinde kullan l rken, son y llarda ast ml hastalarda da ekspirasyon havas nda yüksek bulundu u gösterilmifltir [41]. Ekspirasyon havas ndaki CO nun (eco) steroid almayan veya steroid kulland halde steroide dirençli ast ml larda yüksek bulundu u bildirilmifltir. NO nun steroid verilmesinden hemen sonra düflmesi nedeniyle persistan ast ml larda ast m kontrolünü yans tmada eco in daha üstün oldu u düflünülmektedir [41]. Yap lan çal flmalarda eco düzeyleri ile balgam eozinofilisi aras nda korelasyon oldu u gösterilmifltir [42]. Akut ast m ataklar nda eco in artt, sistemik steroid tedavisi ile PEF teki art fl ile beraber eco de erlerinin de düfltü ü görülmüfltür. eco in ast m ata n n fliddetinin ve tedavi etkinli inin de erlendirilmesinde kullan labilece i belirtilmektedir [43]. Histaminle oluflturulan bronkokonstriksiyon ile eco de- erleri de iflmezken, alerjen provokasyonu ile oluflan erken ve geç tip astmatik reaksiyonlarda hava yolu çap ndan ba- ms z olarak eco in yükseldi i gösterilmifltir ve bu yükselmenin FEV 1 deki düflmeden önce ortaya ç kt gösterilmifltir. eno in ise sadece geç astmatik reaksiyonda yükseldi i bilinmektedir. [44]. CO in nazal üretiminin olmamas ve ortam havas ndan etkilenmemesi, nefes tutma ve ekspirasyon ak m h z ndan ba ms z olmas NO ya göre üstünlükleri olarak belirtilmektedir. eco in direkt alveol seviyesini yans tt gösterilmifltir. Basit tafl nabilir elektrokimyasal analizörlerle ölçülmesine karfl n yayg n kullan m yoktur ve üzerinde NO kadar fazla çal flma yap lmam flt r [15]. Ekspirasyon havas nda CO ölçümü ast mdan baflka hastal klarda da çal fl lm flt r. Bronfliektazide eco yükselmektedir. Hastan n ald antiinflamatuar tedaviden etkilenmedi i için oksidatif stresi göstermekte eno den üstün oldu u düflünülmektedir [40]. Üst solunum yolu enfeksiyonlar nda eco yüksek bulunmufltur [45]. dyopatik pulmoner fibrozis ve aktif sarkoidozda eco yüksek bulunmufltur. Oksidatif stresi yans tmas nedeniyle gelecekte antioksidan tedavinin izlenmesinde kullan labilece i düflünülmektedir [39]. Kistik fibroziste eno belirgin olarak düflük bulunurken, eco bu hastalarda ast ml hastalardan daha yüksek düzeylerde bulunmaktad r [46,47] Primer siliyer diskinezide nazal NO düzeyleri belirgin düflük bulunurken CO in anlaml olarak yüksek olmas n n tan sal olabilece i belirtilmektedir [39,48]. Sigaray b rakm fl stabil KOAH l hastalarda eno düzeyleri normal olmas na karfl n, eco düzeyleri yüksek bulunmufltur. Bunun, devam eden oksidatif stresin bir göstergesi olabilece i düflünülmüfltür [39,49]. H DROJEN PEROKS T Nötrofil, eozinofil ve makrofaj gibi inflamatuar hücre aktivasyonu hava yollar nda ani süperoksit anyon oluflumuna neden olur. Süperoksit anyon daha sonra spontan olarak veya enzimatik katalizle dismutasyona u rayarak hidrojen peroksit (H 2 O 2 ) oluflturur. H 2 O 2 önemli bir reaktif oksijen radikalidir. nflamatuar akci er hastal klar nda ekspirasyon havas nda artan H 2 O 2 düzeyleri artm fl oksidan üretimi yans t r. H 2 O 2 olufltuktan sonra epitelyal s v ya difüze olup, buharlaflarak ekspirasyon havas na kar fl r [50]. Ast ml hastalarda kontrol gruplar na göre ekspirasyon havas nda H 2 O 2 nin 26 kat fazla oldu u gösterilmifltir. H 2 O 2 ile FEV 1 ve PEF aras nda ters korelasyon saptanm flt r [51]. H 2 O 2 mast hücrelerinde prostaglandin G 2 üretimini, alveoler makrofajlarda reaktif oksijen radikallerini ve kuvvetli bir vazokonstriktör olan TXA 2 üretimini art rmas FEV 1 ile H 2 O 2 aras ndaki korelasyonunu aç klayabilir [52]. H 2 O 2 nin balgam eozinofilisi ve bronfl afl r duyarl l ile iliflkili oldu u gösterilmifltir. Bu durum, epitelde ortaya ç - kan oksidatif hasar n periferik hava yollar nda afl r duyarl - 68 TORAKS DERG S C LT 1, SAYI 3 ARALIK 2000

Ekspirasyon Havas ndaki nflamasyon Göstergeleri l a neden olmas yla aç klanabilir [51]. Stabil olmayan, a r steroid tedavisi alt ndaki ast ml hastalarda H 2 O 2 nin yüksek bulunmas na karfl n, ayn hastalarda eno in normal bulundu u bildirilmifltir. Steroid tedavisi alt ndaki hastalarda astmatik inflamasyonun de erlendirilmesinde eno in rolü s n rl iken, H 2 O 2 nin stabil ast mda dahi yüksek oldu u gösterilmifltir. Ancak steroid almayan ast ml hastalar n hepsinde eno yüksek bulunurken, olgular n %70 inde H 2 O 2 yüksek bulunmufltur. Dolay s yla eno in ast m tan - s nda daha duyarl oldu u belirtilmektedir [50,53]. Sonuçta, H 2 O 2 oksidatif stres belirteci olmas nedeniyle ast m d fl pek çok pulmoner hastal kta (ARDS, KOAH, bronflektazi, sigara içimi) ekspirasyon havas nda bulunabilir [52, 54,55]. Ölçüm H 2 O 2 nin baz substratlarla reaksiyona girmesi esas na dayan r, l k nefesin so uk bir yüzeyde yo unlaflt r lmas ile yap l r. Ancak örnek toplama, biriktirme ve analizle ilgili pek çok yöntemsel sorun bulunmas nedeniyle rutin kullan m yoktur [52]. SOPROSTANLAR soprostanlar hücre membran fosfolipidlerinden siklooksijenazdan ba ms z olarak in vivo üretilen serbest radikal benzeri bilefliklerdir. 8-isoprostan s n f nda en iyi bilinen bilefliktir. Ölçüm, l k nefesin so uk bir yüzeyde yo unlaflt - r lmas ve elde edilen materyalin spesifik enzim immünoesey (EIA) yöntemi ile ölçülmesine dayan r. Hava yolu hastal klar nda oksidatif stres belirteci olarak isoprostanlar çok az çal flmada incelenmifltir. Normal sa l kl kiflilerin nefeslerinde de tespit edilmesine karfl n hafif-orta ast ml hastalarda 2 kat, a r ast ml larda 3 kat art fl gösterilmifltir. A r ast ml larda steroid tedavisi alt nda dahi 8-isoprostan seviyeleri yüksek bulunmufltur. 8-isoprostan ile eno de erleri ba nt l bulunurken, eco ve FEV 1 ile korelasyon saptanmam flt r [56,57]. 8-isoprostan oksidatif stresin invazif olmayan bir belirteci olmas nedeni ile ARDS de, sigara içenlerde, idiyopatik pulmoner fibroziste, kistik fibroziste ve KOAH ta da yüksek bulunur [56,58]. PENTAN Pentan bir lipid peroksidasyon ürünüdür. Reaktif oksijen radikallerinin ast mda artt bilinmektedir. Bu nedenle, pentan n objektif, özgül olmayan ve noninvazif bir aktif inflamasyon göstergesi oldu u belirtilmektedir. Ölçümü gaz kromatografisi ile yap lmaktad r. Akut ast m ataklar nda ekspirasyon havas nda pentan düzeylerinin yükseldi i gösterilmifltir. Ancak bu konu ile ilgili çok az say da yay n bulunmaktad r [2,59]. Sonuç olarak, ekspirasyon havas ölçümleri inflamasyonun de erlendirilmesinde kolay uygulanabilir yöntemlerdir. Ancak, hava yolu inflamasyonunu hangisinin daha güvenilir bir flekilde yans tt n söylemek için henüz erkendir. Gelecekte yap lacak çal flmalarla, farkl a rl ktaki hastalarda, kombine ölçümlerle bu göstergelerin di er konvansiyonel de erlendirmelerle karfl laflt rmas n yapmak mümkün olacakt r. Ancak bu karfl laflt rmalar sonras nda, ekspirasyon havas ndaki göstergelerin ast m tedavisini yönlendirmedeki kesin rolü belirlenebilir. KAYNAKLAR 1. Lim S, Jatakanon A. Exhaled nitric oxide in comparison with other markers of inflammation in asthma. Eur Respir Rev 1999;9:227-30. 2. Barnes PJ, Alving K, CheesemanK, Kharitonov SA. Introduction. Eur Respir Rev 1999;9:207. 3. Türktafl H. In: Astma Patogenezi. Nitrik oksit. 1. Bask. Ankara: Bozk r Matbaac l k, 1996:61-75. 4. Nijkamp FF, Folkerts G. Nitric oxide and bronchial reactivity. Clin Exp Allergy 1994;24:905-14. 5. Kharitonov SA, Yates D, Robbins RA, et al. Increased nitric oxide in exhaled air of asthmatic patients. Lancet 1994;343:133-35. 6. Alving K, Weitzberg E, Lundberg JM. Increased amount of nitric oxide in exhaled air of asthmatics. Eur Respir J 1993;6:1368-70. 7. Kharitonov S, Barnes PJ. Nitric oxide in exhaled air is a new marker of airway inflammation. Gazi Medical Journal 1998;9(Suppl 1):S25-S30. 8. Kharitonov SA, Yates DH, Barnes PJ. Inhaled glucocorticoids decrease nitric oxide in exhaled air of asthmatic patients. Am J Respir Crit Care Med 1996;153:454-57. 9. Nelson BV, Sears S, Woods J et al. Expired nitric oxide as a marker for childhood asthma. J Pediatr 1997;130:423-7. 10. Satouchi M, Maeda H, Yu Y, Yokoyama M. Clinical significance of the increased peak levels of exhaled nitric oxide in patients with bronchial asthma. Internal Medicine 1996;35:270-75. 11. Barnes PJ, Kharitonov SA. Exhaled nitric oxide: a new lung function test. Thorax 1996;51:233-7. 12. O uzülgen K, Türktafl H, Levent E, Erbafl D. Akut astma ata ndaki hastalarda ekshale nitrik oksit ölçümü. Tüberküloz ve Toraks Dergisi 1999; 47:259-64. 13. Massaro AF, Gaston B, Kita D et al. Expired nitric oxide levels during treatment of acute asthma. Am J Respir Crit Care Med 1995;152:800-803. 14. Stirling RG, Kharitonov SA, Campbell D et al. Exhaled NO is elevated in difficult asthma and correlates with symptoms and disease severity despite treatment with oral and inhaled corticosteroids. Thorax 1998;53: 1030-4. 15. Kharitonov SA. Exhaled nitric oxide and carbon monoxide in asthma. Eur Respir Rev1999; 9:68:212-8. 16. Oosterhoff Y, Hoogsteden HC, Rutgers B et al. Lymphocyte and macrophage activation in bronchoalveolar lavage fluid in nocturnal asthma. Am J Respir Crit Care Med 1995;151:75-81. 17. Oosterhoff Y, Timens W, Postma DS. The role of airway inflammation in the pathophysiology of nocturnal asthma. Clin Exp Allergy 1995;25: 915-21. 18. Ho LP, Wood F, Robson A et al. Exhaled nitric oxide in asthmatics correlates with atopy and bronchial reactivity but not with steroids use or clinical control. Am J Respir Crit Care Med 1998;157:A608. 19. Simpson A, Custovic A, Pipis S et al. Exhaled nitric oxide, sensitization and exposure to allergens in patients with asthma who are not taking TORAKS DERG S C LT 1, SAYI 3 ARALIK 2000 69

O uzülgen.k. inhaled steroids. Am J Respir Crit Care Med 1999;160:45-7. 20. Horvath I, Barnes PJ. Exhaled monoxides in asymptomatic atopic subjects. Clin Exp Allergy 1999;29:1276-80. 21. Gratziou Ch, Lignos M, Dassiou M, Roussos Ch. Influence of atopy on exhaled nitric oxide in patients with stable asthma and rinitis. Eur Respir J 1999;14:897-901. 22. Türktafl H, Levent E, O uzülgen K, Erbafl D. Effects of inhaled budesonide and nedocromil sodium on exhaled nitric oxide levels in mild asthmatic patients. Gazi Medical Journal 1998;9:167-71. 23. Jatakanon A, Kharitonov SA, Lim s, Barnes PJ. Effect of differing doses of inhaled budesonide on markers ofairway inflammation in patents with mild asthma. Thorax 1999;54:108-14. 24. Kharitonov SA, Barnes PJ, O Connor BJ. Reduction in exhaled nitric oxide after a single dose of nebulised budesonide in patients with asthma. Am J Respir Crit Care Med 1996;153:A799. 25. Kharitonov SA, Jatakanon A, Lim S, et al. Dose-dependent reduction in exhaled nitric oxide in patients with asthma regularly treated with 100, 400 budesonide in double blind placebo controlled parallel group study. Am J Respir Crit Care Med 1997;155:A290. 26. Kharitonov SA, Alving K, Barnes PJ. ERS Task Force Report :Exhaled and nazal nitric oxide measurements: recommendations. Eur Respir J 1997;10:1683-93 27. Silkoff PE. American Thoracic Society: Recommendations for Standardized Procedures for the Online and Offline Measurement of Exhaled Lower Respiratory Nitric Oxide and Nazal Nitric Oxide in Adults and Children-1999. Am J Respir Crit Care Med 1999;160:2104-17. 28. Alving K. Methodological aspects of exhaled nitric oxide measurements. Eur Respir Rev 1999;9:208-11. 29. Corradi M, Pelizzoni A, Majori M et al. Influence of atmospheric nitric oxide concentration on the measurement of nitric oxide in exhaled air. Thorax 1998;53:673-6. 30. Jatakanon A, Lim S, Kharitonov SA et al. Correlation between exhaled nitric oxide, sputum eosinophils and methacoline responsiveness in patients with mild asthma. Thorax 1998;53:91-5. 31. Lim S, Jatakanon A, M John et al. Effects of inhaled budesonide on lung function and airway inflammation: assessment by various inflammatory markers in mild asthma. Am J Respir Crit Care Med 1999;159: 22-30. 32. Lim S, Jatakanon A, Meah S et al. Relationship between exhaled nitric oxide and mucosal eosinophilic inflammation in mild to moderately severe asthma. Thorax 2000;55:184-8. 33. Kharitonov SA, Wells AU, O Connor BJ et al. Elevated levels of nitric oxide in bronchiectasis. Am J Respir Crit Care Med 1995;151:1889-93. 34. Kharitonov SA, Yates DH, Barnes PJ. Increased nitric oxide in exhaled air of normal human subjects with upper respiratory infections. Eur Respir J 1995;8:295-7. 35. Wang CH, Liu CY, Lin HC, et al. Increased exhaled nitric oxide in active pulmonary tuberculosis due to inducible NO synthase upregulation in alveolar macrophages. Eur Respir J 1998;11:809-15. 36. Paredi P, Kharitonov SA, Loukides S et al. Exhaled nitric oxide: a marker for disease activity in cryptogenic fibrosing alveolitis and fibrosing alveolitis associated with systemic sclerosis. Chest 1999;115:1352-6. 37. Fisher AJ, Gabbay E, Small, T et al. Cross sectional study of exhaled nitric oxide levels following lung transplantation. Thorax 1998;53: 454-8. 38. Maziak W, Loukides S, Culpitt S, et al. Exhaled nitric oxide in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 1998;157:998-1002. 39. Kharitonov SA. Exhaled nitric oxide and carbon monoxide in respiratory disease ather than asthma. Eur Respir Rev 1999;9:68,223-6. 40. Horvath I, Loukides S, Wodehouse T, et al. Increased levels of exhaled carbon monoxide in bronchiectasis: a new marker of oxidative stres. Thorax 1998;53:867-70. 41. Uasuf CG, Jatakanon A, James A, et al. Exhaled carbon monoxide in childhood asthma. J Pediatr 1999;135:569-74. 42. Horvath I, Donnelly LE, Kiss A, et al. Raised levels of exhaled carbon monoxide are associated with an increased expresion of heme oxygenase-1 in airway macrophages in asthma: a new marker of oxidative stres. Thorax 1998;53:668-72. 43. Yamara M, Sekizawa K, Ishizuka S, et al. Exhaled carbon monoxide levels during treatment of acute asthma. Eur Respir J 1999;13:757-60. 44. Paredi P, Leckie MJ, Horvath I, et al. Changes in exhaled carbon monoxide and nitric oxide levels following allergen challenge in patients with asthma. Eur Respir J 1999;13:48-52. 45. Yamaya M, Sekizawa K, Ishizuka S, et al. Increased carbon monoxide in exhaled air of subjects with upper respiratory tract infections. Am J Respir Crit Care Med 1998;158:311-4. 46. Antuni JD, Hodson ME, Kharitonov SA, Barnes PJ. Further increase in exhaled carbon monoxide during exacerbations in patients with cystic fibrosis is related to disease severity. Am J Respir Crit Care Med 1999; 159:A270. 47. Paredi P, Shah PL, Montuschi P, et al. Increased carbon monoxide in exhaled air of patients with cystic fibrosis. Thorax 1999;54:917-20. 48. Horvath I, Loukides S, WodehouseT; et al. Exhaled monoxides in patients with primary ciliary dyskinesia. Am J Respir Crit Care Med 1998; 157:A585. 49. Culpitt SV, Paredi P, Kharitonov SA, Barnes PJ. Exhaled carbon monoxide is increased in COPD patients regardless of their smoking habit. Am J Respir Crit Care Med 1998;157:A787. 50. Horvath I, Donnelly LE, Kiss A, et al. Combined use of exhaled hyrogen peroxide and nitric oxide in monitoring asthma. Am J Respir Crit Care Med 1998;158:1042-6. 51. Antczak A, Nowak D, Shariati B, et al. Increased hydrogen peroxide and thiobarbituric acid-reactive products in expired breath condensate of asthmatic patients. Eur Respir J 1997;10:1235-41. 52. Culpitt SV, Russell REK. The measurement of hyrogen peroxide in airways disease. Eur Respir Rev 1999;9:68,246-8. 53. Jöbsis Q, Raatgeep HC, Hermans PWM, Jongste JC. Hydrogen peroxide in exhaled air is increased in stable asthmatic children. Eur Respir J 1997;10:519-21. 54. Loukides S, Horvath I, Wodehouse T, et al. Elevated levels of expired breath hydrogen peroxide in bronchiectasis. Am J Respir Crit Care Med 1998;158:991-4. 55. Dekhuijzen PNR, Aben KKH, Dekker I, et al. Increased exhalation of hydrogen peroxide in paitents with stable and unstable chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 1996;154:813-6. 56. Montuschi P. Isoprostanes and other exhaled markers in respiratory diseases. Eur Respir Rev 1999;9:68,249-53. 57. Montuschi P, Corradi M, Ciabattoni G, et al. Increased 8-isoprostane, a marker of oxidative stres, in exhaled condensate of asthma patients. Am J Respir Crit Care Med 1999;160:216-20. 58. Montuschi P, Ciabattoni G, Paredi P, et al. 8-isoprostane as a biomarker of oxidative stres in interstitial lung disease. Am J Respir Crit Care Med 1998;158:1524-7. 59. Olopade CO, Zakkar M, Swedler WI, Rubinstein I. Exhaled penthane levels in acute asthma. Chest 1997;111:862-5. 70 TORAKS DERG S C LT 1, SAYI 3 ARALIK 2000