OVERLAP SENDROMU Dr. Oya İtil Obstrüktif Uyku Apne Sendromu (OSAS), her iki cinste, tüm ırk, yaş, sosyoekonomik düzey ve etnik gruplarda görülebilen ve en sık karşılaşılan uyku bozukluklarından birisidir. Yapılan çalışmalarda sıklığı çeşitli toplumlarda %1-5 arasında değişmektedir. Aynı şekilde Kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH) da oldukça sık görülen ve yüksek mortalitesi olan akciğer hastalıklarından birisidir. Sık görülmeleri ve her iki hastalığın bilinen risk faktörlerinden bazılarının benzer olması nedeni ile bazı kişilerde bu hastalıkların beraber görülmesi olasıdır (1). 1985 yılında ilk kez Flenley tarafından ortaya atılan overlap sendromu (OVS) yalnızca KOAH ve OSAS birlikteliği için değil, kistik fibrozis ve interstisyel pulmoner fibrozis gibi diğer solunum sistemi hastalıklarının OSAS ile birlikteliği için de kullanılmıştır (2). Uykunun solunum üzerine iyi tanımlanmış bilinen etkileri vardır. Bunlar sağlıklı kişilerde olmasa da KOAH ı olan kişilerde sorun yaratabilen, solunum merkezinde, havayolu rezistansında ve kas kontraktilitesinde meydana getirdiği değişikliklerdir. KOAH hastalarında nonapneik noktürnal oksijen desatürasyonlarının varlığı bilinen bir gerçektir. Uykunun özellikle hızlı göz hareketlerinin olduğu REM fazında görülen ve hipoksemi gelişimine ve yıllar sonra pulmoner hipertansiyon ve kronik kor pulmonale tablosuna yol açan bu episodların major nedeninin alveoler hipoventilasyon olduğu ileri sürülmektedir. Diğer nedenler arasında; oksihemoglobin disosiasyon eğrisinin etkisi, interkostal kas tonusunun azalmasına bağlı olarak fonksiyonel rezidüel kapasitenin azalması, ventilasyon/perfüzyon dengesinin bozulması ve hastaların %10-15 inde gözlenen OSAS birlikteliği gösterilmektedir. (3) OVS de hipokseminin daha belirgin olduğu ve daha ciddi kardiyopulmoner fonksiyon bozukluğuna yol açtığı ileri sürülmektedir. Üstelik hafif veya orta dereceli hava yolu obstrüksiyonu ve hafif dereceli hipoksemisi olan olgularda bile OSAS birlikteliğinin kötü prognoza işaret ettiği ve hastalığın hızlı progresyon gösterdiği bildirilmektedir (4). UYKUDA SOLUNUM Uyku vücudumuzun fiziksel ve ruhsal olarak dinlendiği, yenilendiği, yeni bir güne hazırlandığı dönem ve sağlıklı yaşam için vazgeçilmez bir olgu olarak bilinse de, normal kişilerde bile uykuda bazı olumsuz değişiklikler yaşanmaktadır. Bu değişikliklerden en fazla etkilenen sistem ise solunum sistemidir Solunum, uyanıklık ve uykuda istemli ve otonomik sistemler olmak üzere iki bağımsız sistem tarafından kontrol edilir. Uyanıklık sırasında her iki sistem de çalışır. Uyku sırasındaki solunum ise tamamen medulladaki solunum kontrol merkezinin otonomik ritmine bağlıdır. Normal kişilerde gerek NREM gerekse REM uykusunda tidal volüm, alveoler ventilasyon, kan gazları ve solunum hızı ile ritminde belirgin değişiklikler görülür (2,3,4). Tablo 1 de bu etkiler özetlenmiştir (5). Tablo 1. Uykunun Solunum Üzerindeki Etkileri
Özellikler Alveoler ventilasyon PaCO 2 PaO 2 Solunum paterni Diafragmatik kasılma İnterkostal kasılma ÜSY kaslarında kontraksiyon CO 2 e solunumsal yanıt Hipoksemiye solunumsal yanıt Akciğer afferentlerine yanıt Solunum kasları afferentlerine Yavaş dalga uykusu Azalır 4-6 mm Hg 4-8 mm Hg Periodic ve düzenli Değişiklik yok REM uykusu Değişken Değişken Değişken Düzensiz Değişiklik yok Ventilasyondaki değişiklikler NREM uykusunda dakika ventilasyonu tidal volümdeki azalmaya bağlı olarak %5-10 oranında (0.5-1.5 L/dak.) azalır. REM uykusunda ise solunum oldukça değişkendir ve dakika ventilasyonunda uyanıklık değerlerinin %84 üne kadar (1.6 L/dk) azalma izlenir. Bu azalma özellikle yoğun göz hareketlerinin görüldüğü fazik REM döneminde %40 lara varacak kadar belirgindir. Uyku sırasındaki bu alveoler hipoventilasyondan, azalmış bazal metabolizma hızı, uyanıklık uyaranlarının kaybolması, üst solunum yolu (ÜSY) rezistansında artış ve azalmış kemosensitivite sorumlu tutulmaktadır. Bu faktörlerin üzerine REM uykusunda, santral solunumsal uyarının ve solunum kasları tonusunun azalması da eklenince hipoventilasyon çok daha belirgin hale gelmektedir. Kan gazlarındaki değişiklikler Uyku sırasında alveoler ventilasyonda azalma sonucu parsiyel arteriyel karbondioksit basıncı (PaCO 2 ) 4-6 mm Hg kadar yükselir, parsiyel arteriyel oksijen basıncı (PaO 2 ) 4-8 mm Hg ve arteriyel oksijen satürasyonu (SaO 2 ) %1-2 kadar azalır. Solunum hızı ve ritmi Uykunun ilk 10-60 dakikasında uyanıklık ve NREM evre 1-2 arasında sık geçişler görülür. Solunum düzensizdir ve Cheyne-Stokes solunumuna benzer şekilde tidal volümde azalma ve artmalar izlenir. NREM evre 3-4 ün başlaması ile solunum düzenli hale gelir ve tamamen otonomik sistemin kontrolü altındadır. REM uykusunda özellikle fazik REM de ise solunum tekrar düzensiz hale gelir, tidal volüm azalır, hızlı ve yüzeyel solunum gözlenir. Bu değişikliklerin nedenleri uyanıklık uyaranlarının kaybı, kemosensitivitenin azalması, sık tekrarlayan arousallar (uyku sırasında daha yüzeyel uyku evresine veya uyanıklık durumuna ani geçişler) olarak sıralanabilir. Kemosensitivite Uykunun tüm evrelerinde hem hipoksik hem de hiperkapnik ventilatuar yanıtlar azalır. Hiperkapnik ventilatuar yanıtta NREM Döneminde %20-50 lere varan azalma, REM döneminde daha da belirginleşir. Metabolizma Uykunun başlangıcında metabolizma hızla yavaşlar ve sabaha karşı 05:00 civarında tekrar hızlanmaya başlar. Buna paralel olarak ventilasyon da azalır. Fonksiyonel rezidüel kapasite Uyku sırasında supin pozisyonu ve REM döneminde solunum kasları hipotonisi nedeniyle fonksiyonel rezidüel kapasite (FRC) azalır. Arousal yanıtı: Uyku sırasında hiperkapni hipoksemiden daha güçlü bir arousal stimülanıdır. PCO2 de 6-15 mm Hg lık artış arousala neden olurken, SaO2 nin normal kişide %75 e kadar düşmesi gereklidir. Şekil 1 de bu ilişkiler gösterilmiştir (3)
UYKU Kortikal inputlar Kemoreseptör sensitivitesi Solunumsal motor Solunumsal kas kontraksiyonları AC mekanikleri Havayolu resistansı FRC V/Q ilişkisi Hipoventilasyon Hipoksemi hiperkapni Şekil 1. Uykunun solunum üzerindeki etkileri KRONİK OBSTRÜKTİF AKCİĞER HASTALIĞINDA UYKU SORUNLARI Sağlıklı kişilerde bile uykuda olumsuz değişiklikler yaşanırken, bazı obstrüktif ve restriktif akciğer hastalıklarındaki uyku sorunları bu hastalarda morbidite ve mortalitenin artmasına yol açmaktadır. Uyku ile ilişkisi en çok araştırılan akciğer hastalıklarından biri de KOAH tır. Amerika Uyku Bozuklukları Derneği nin (American Sleep Disorders Association -ASDA) Uyku Bozuklukları Uluslararası Sınıflamasında (The International Classification of Sleep Disorders- ICSD) 84 tane uyku ile ilişkili hastalık tanımlanmıştır. KOAH bu hastalıklar arasında medikal/psikiyatrik uyku bozuklukları grubunda 490-494 kodu ile yer almaktadır (6). KOAH lı hastalarda uyku sorunları Tablo 2 de görülmektedir. Tablo 2. KOAH ta Uyku Sorunları 1. Noktürnal oksijen desatürasyonu 2. Uyku kalitesinin azalması 3. KOAH- OSAS birlikteliği (Overlap Sendromu) 4. Noktürnal öksürük 5. İlaçların yan etkileri NOKTÜRNAL OKSİJEN DESATÜRASYONU (NOD) KOAH lı hastalarda NOD un varlığı 70 li yıllardan beri bilinmektedir. Uykunun özellikle REM döneminde görülen desatürasyonun, KOAH ın doğal progresyonunun bir sonucu mu olduğu, bazı KOAH lılarda olduğu gibi vücut veya göğüs duvarı morfolojisinden mi kaynaklandığı, yoksa ventilasyonun kontrolü veya gaz değişiminde bir fonksiyonel bozukluk sonucu mu geliştiği hâlâ tartışma konusudur. KOAH lı hastalarda görülen NOD un tipik paterni, önce NREM döneminde oksijen satürasyonunda %3-5 lik dalgalanmalar ve ardından REM döneminde %10-50 ye varan büyük düşüşler şeklindedir ve birkaç dakikadan başlayıp yarım saat veya daha fazla sürebilir. Uyku sırasındaki oksijen satürasyonundaki düşme maksimal egzersiz sırasında saptananın yaklaşık iki katı
kadardır. SaO2 de en büyük düşüşler sabah saat 5-7 arasındaki en uzun REM döneminden sonra görülür. Aslında noktürnal desatürasyon REM uykusuna spesifik değildir. NREM uykusunda ve özellikle hafif uyku döneminde de (NREM 1 ve 2) görülebilir. Ancak bu desatürasyonların REM döneminde görülenler gibi derin olmadığı ve süresinin çoğunlukla birkaç dakika ile sınırlı kaldığı, bazen bir dakikadan bile az sürdüğü vurgulanmaktadır. Uykuda kaydedilen oksijen satürasyonu paterni tipiktir. Özellikle REM döneminde derin, ince spike desatürasyonlar izlenir. NOD epizodları genellikle oksijen satürasyonunda %3 lük düşme olarak kabul edilir. Uykudaki desatürasyonun en iyi indeksi ise desatürasyon epizodlarının sayısı değil, ortalama noktürnal SaO2 veya SaO2 nin belli sınırların (%80 veya %90 vb.) altında geçirildiği kayıt süresidir. Gündüz hipoksemisi olmayan veya hafif hipoksemisi (PaO2 60 mmhg) olan KOAH lılarda NOD, kayıt süresinin %30 dan fazlasında SaO2 nin %90 ın altına düşmesi olarak tanımlanmıştır. Gündüz hipoksemi düzeyi ile uykuda desatürasyon derecesi arasında güçlü bir ilişki vardır. Gerçekten uyanıkken hipoksemisi en fazla olanlarda uyku sırasında da en derin hipoksemi meydana gelir. Bu nokta oksihemoglobin ayrışım eğrisinin şekli ile kolayca açıklanabilir. Başlangıç PaO2 değeri 85 mmhg olan bir hastada PaO2 de 15 mmhg lık bir düşüş, oksijen satürasyonunda yanlızca %3 lük bir azalmaya neden olurken, başlangıç değeri 55 mmhg olan hipoksemik hastada %12 lik düşüşe neden olmaktadır. Uykuda görülen geçici desatürasyon epizodları daha çok bronşitik KOAH lı hastalarda görülmektedir. Çünkü bu hastalarda, belirgin gündüz hipoksemisi vardır. Bu satürasyon paterninin özellikle belirgin gündüz hipoksemisi (PaO2 60 mmhg) ve hiperkapnisi (PaCO2 45 mmhg) olan ağır dereceli KOAH lılar için karakteristik olduğu vurgulanmıştır. Ancak gündüz hipoksemisi olmayan veya hafif gündüz hipoksemisi olan KOAH lılarda da NOD oldukça sıktır ve çoğunda orta dereceli desatürasyon saptanır. Son yıllarda dikkatler gündüz PaO2 değeri 60 mmhg üzerindeki noktürnal desatürasyonu olan hastalara çevrilmiştir. Gündüz PaO2 değeri 55 mmhg ve altındaki hastalara zaten devamlı oksijen tedavisi önerildiği için asıl risk altındaki grup gündüz hipoksemisi olmayan veya hafif dereceli hipoksemisi olan hastalardır. Bu tür hastalarda yapılan çalışmalarda, NOD un oldukça sık gözlendiği bildirilmiştir. NOD nedenleri : KOAH lı hastalarda NOD gelişimi esas olarak alveoler hipoventilasyon ve ventilasyon perfüzyon dengesizliği ile açıklanmaktadır. a) Alveoler hipoventilasyon KOAH ta NOD un temel nedeni alveoler hipoventilasyondur. Artmış PaCO2 veya artmış transkütanöz PCO2 veya azalmış ventilasyon ile gösterilir. Bu hastalarda uykuda sıklıkla gözlenen hipopneler muhtemelen alveoler hipoventilasyonla aynı anlamdadır ve çoğu azalmış solunum çabası ile ilişkilidir. Ancak obstrüktif hipopnelerden oldukça farklıdır. Çünkü obstrüktif hipopnelerde artmış solunum çabası izlenir. Alveoler hipoventilasyon REM uykusu sırasında daha belirgindir. b) Ventilasyon/ perfüzyon dengesizliği Ventilasyon/perfüzyon dengesizliğinin KOAH lı hastalarda REM uykusundaki hipokseminin major nedenlerinden biri olduğu ileri sürülmektedir. Gerçekte uyku sırasında gaz değişimini araştırmak çok zordur ve literatürdeki bilgiler sınırlı sayıda hasta ile yapılmış birkaç çalışmadan ibarettir. Uykuda ventilasyon/perfüzyon dengesizliğinin kötüleşmesi azalmış mukosilier klirens ve azalmış FRC ile açıklanmaktadır. c) Fonksiyonel rezidüel kapasitede azalma Hem non-rem hem de REM uykusu sırasında FRC de, sağlıklı kişilerde olmasa da KOAH lı hastalarda ventilasyon/perfüzyon dengesizliğine yol açarak hipoksemi ile sonuçlanan ılımlı düşmeler gözlenmiştir. FRK de azalmanın muhtemel nedenleri, solunumsal kas hipotonisi, diafragmanın yer değiştirmesi ve akciğer kompliansındaki azalmadır. d) Uyku apne birlikteliği (overlap sendromu) Overlap sendromlu olgularda tek başına KOAH veya OSAS a kıyasla daha belirgin ve özellikle REM uykusunda daha derin oksijen desatürasyonları saptanmaktadır. Bu konu ayrıca ele alınacaktır. Noktürnal oksijen desatürasyonu sonuçları
-Uyku kalitesinin azalması -Pulmoner hipertansiyon -Polisitemi -Kardiyak aritmiler -Miyokardın oksijen ihtiyacında artış ve koroner dolaşımda hipoksemik stres -Uyku sırasında ölüm Uyku kalitesinin azalması Stabil KOAH lılarda bile en sık ve en önemli uyku sorunlarından biridir. Bu hastalarda uyku bölünmesinin, nefes darlığı ve halsizlikten sonra en sık üçüncü semptom olduğu ve KOAH lı olguların yarısına yakın bir kısmının uyumakta güçlük çektiği saptanmıştır. Polisomnografi ile saptanan bulgular, uyku latansında uzama, toplam uyku süresinde, NREM evre 3-4 ve REM uykusunda azalma, yüzeyel uyku evrelerinde (NREM evre 1-2) artma ve sık tekrarlayan arousallara bağlı olarak belirgin uyku bölünmeleridir (7,8) KOAH-OSAS BİRLİKTELİĞİ (OVERLAP SENDROMU) KOAH hastalarında NOD un varlığı bilinen bir gerçektir. Ancak overlap sendromu (OVS) adı verilen KOAH ve OSAS birlikteliğinde hipokseminin daha belirgin olduğu ve daha ciddi kardiyopulmoner fonksiyon bozukluğuna yol açtığı ileri sürülmektedir.. Üstelik hafif veya orta dereceli hava yolu obstrüksiyonu ve hafif dereceli hipoksemisi olan olgularda bile OSAS birlikteliğinin kötü prognoza işaret ettiği ve hastalığın hızlı progresyon gösterdiği bildirilmektedir. KOAH lı hastalarda iki apne atağı arasında oksijen satürasyonu normal düzeye gelemez ve bu cor pulmonale ve pulmoner hipertansiyonun prevalansının artmasında önemli bir faktördür. 1985 yılında ilk kez Flenley tarafından ortaya atılan OVS yalnızca KOAH ve OSAS birlikteliği için değil, kistik fibrozis ve interstisyel pulmoner fibrozis gibi diğer solunum sistemi hastalıklarının OSAS ile birlikteliği için de kullanılmıştır (2). Flenley, OVS de uyku sırasındaki hipokseminin izole KOAH ve OSAS a kıyasla daha belirgin olduğunu vurgulamış ve bu bulgular daha sonra diğer araştırmacılar tarafından da desteklenmiştir. Obstrüktif tipte uyku apne sendromunda ÜSY daralmasının mekanizmasında, ya inspirasyon esnasında ÜSY iç basıncının negativitesinin artması nedeniyle solunum yolları daralması, ya uykuya bağlı olarak ÜSY larını dilate eden kasların inspirasyon esnasında aktivitelerinde azalma, ya da her ikisi birlikte rol oynamaktadır. Uyku esnasında gözlenen solunumsal rahatsızlıkların fizyolojisinin incelenmesi esnasında bu olguların daha çok yaşlı erkeklerde fazla olması dikkat çekicidir. Bilindiği gibi yaşlılarda hiperkarbiye, hipoksiye yanıt gençlere göre azalmıştır. Yine aynı şekilde kronik akciğer hastalığı olan erişkinlerde hipoksik ve hiperkarbik koşullara azalmış solunumsal yanıt vardır. Uyku apne sendromlu olgularda kemosensitivitenin azaldığı saptanmıştır. Yaşlı, erkek, solunumsal problemli olgularda yatar pozisyonda nazal ve farengeal rezistans artmıştır. Farenks ve ekstratorasik hava yollarının açıklığını ve şeklini sağlayan 24 çift kasın uyku apne sendromundaki yeri önemlidir. Özellikle genioglossus kasının önemi büyüktür. Anestezi, sedatifler, hipoksi ve akciğerden kalkan vagal reflekslerin genioglossus kasının aktivitesini deprese ettiği bilinmektedir. Kolinerjik tonusun sirkadiyen ritmi vardır ve uyku saatlarinde en yüksektir. Boynun fleksiyonu ve hiperkarbi de geniglossus aktivitesini inhibe eder. KOAH lı hipoksik ve hiperkarbik olgularda bu kasların çabuk yorulması ve farenks ve ekstratorasik hava yolu açıklığını sağlayamamaları mümkündür. KOAH olgularında OSAS ta yaş faktörünün yanında kemosensitif alanların hassasiyetinde ve belki de en önemli olarak genioglossus kasının aktivasyonundaki azalma sorumlu olabilir. OVS nin bu derece yüksek oranda görülmesinin her iki hastalık için bilinen risk faktörlerinin (yaş, cins sigara, obezite vs.) benzer olmasından kaynaklandığı ileri sürülmektedir (9). Bu konudaki epidemiyolojik çalışmaların yetersiz olması nedeniyle OVS prevalansı tam olarak bilinmemektedir. Çeşitli çalışmalarda OSAS tanı kriterlerinin farklı alınmış olması da tahmini prevalans konusunda çelişki oluşturmaktadır. Ayrıca KOAH lı hastalarda OSAS ın mı, yoksa OSAS lı hastalarda KOAH ın mı daha sık görüldüğü, diğer bir deyişle hangisinin diğeri için bir risk faktörü oluşturduğu konusu da tartışmalıdır.
KOAH ve OSAS beraberliği ile ilgili ilk bilgiler olgu sunumu şeklindedir. Hensley ve Read mekanik ventilasyona yanıt veren solunum yetmezliği ve kor pulmonale atakları olan morbid obez bir erkek olgu bildirmiştir. Bu hastanın 10 yıllık izleminde FEV 1 2 L den 0.6 L ye düşmüştür. Hastanın daha sonra yapılan PSG sinde OSAS olduğu ortaya konulmuştur (10). Bu konudaki ilk araştırmalardan birisi 1979 yılında Wynne ve arkadaşları tarafından yapılmıştır. 7 KOAH lı hastanın 5 inde uyku sırasında anormal solunumsal olay saptamışlardır (47). Ancak örneklem sayıları oldukça azdır. 1980 yılında Guilleminault ve ark. çoğu hafif 22 KOAH hastasında (FEV 1 1.2 ile 3.2 L) uykuda apne ve hipoventilasyon gibi anormal solunum paternleri izlemişler ve oksijen satürasyonundaki en büyük düşüşün REM döneminde ve özellikle obstrüktif tipte apne ile ilişkili olduğunu görmüşlerdir. İlginç olarak 26 hastanın 23 ünde gün boyu uyku hali saptamışlardır ve 22 hastada (%84.6) AHİ ni 5 den büyük bulmuşlardır (11). 1983 yılında Catterall ve ark. bir önceki araştırmacının aksine, ağır dereceli 20 KOAH lı hastanın sadece birinde OSAS saptamışlardır (12). Sanna ve ark. 15 KOAH hastasında polisomnografik çalışma ile 8 hastada overlap sendrom göstermişler ve KOAH lı hastalarda OSAS kuşkusu durumunda PSG yapılması gerekliliğini ortaya koymuşlardır (13). Brander ve ark. (1992), ciddi KOAH ı olan hastaların %20 sinde uyku apne saptamışlardır ve bu durumun alkol alımı ile arttığını ortaya koymuşlardır (14). Bu konuda yapılmış en kapsamlı çalışma 1995 yılında Chaouat ve ark. tarafından yayınlanmıştır. 265 OSAS hastasında KOAH birlikteliğini, dolayısıyla OVS prevalansını araştırmışlardır. Olguların ortalama yaşları 54± 10 dur ve OSAS tanısı AHİ>20 olanlarda konulmuştur. 30 hastada (%11) FEV 1 /FVC oranını %60 dan az bularak OVS tanısı koymuşlardır. Obstrüktif patern olarak %60 gibi oldukça katı bir değeri seçmemiş olsalar daha yüksek bir insidansın ortaya çıkacağını belirtmişlerdir (1). Bu birlikteliğin yüksek olmasının nedenini OSAS lı hasta grubunda, erkek cinsiyet, yaş, sigara alışkanlığı ve aşırı kilo gibi KOAH ın genel risk faktörlerinin fazlasıyla mevcut olması şeklinde açıklamışlardır. Overlap olan hasta grubunda sigara içme oranının daha yüksek olduğunu belirtmişlerdir (%90 a karşı %63). Aynı çalışmada obstrüktif defekti ağır dereceli olmasa da OVS li hastaların solunum yetmezliği ve pulmoner hipertansiyon açısından oldukça yüksek risk altında olduklarını saptamışlardır. OSAS lı hastaların tümünde hipoksemi, hiperkapni ve pulmoner hipertansiyon görülme oranları sırasıyla %27, 10, 17 iken, OVS li grupta bu oranlar %57, 27, 42 bulunmuştur. Oysa klasik olarak ileri dereceli hava yolu obstrüksiyonu olan KOAH lılarda solunum yetmezliği ve pulmoner hipertansiyon gelişmesi beklenirken, OVS li hastalarda hafif dereceli obstrüktif defekti olanlarda bile belirgin hipoksemi, hiperkapni ve pulmoner hipertansiyon saptanmıştır. Bu da her iki hastalığın gaz alışverişi üzerine sinerjistik etkisi şeklinde açıklanmaktadır. Calderon-Osuna ve ark., 1999 da yayınlanmış çalışmalarında 48 KOAH lı olgunun 22 sinde (%45.8) OSAS birlikteliği bildirmişlerdir. OSAS olan ve olmayan KOAH lı olgu gruplarında SFT parametreleri ve VKİ açısından anlamlı farklılık saptamamışlardır. OSAS lı hastalarda gündüz uykululuğunun daha fazla ve yine bu grupta gündüz hipoksemisinin daha belirgin olduğunu (sırasıyla 66.4± 10.4 mmhg ve 75.5± 11.2 mmhg, p=0.01) ancak PaC0 2 de anlamlı farklılık olmadığını bulmuşlardır. Bu konuda ülkemizde yeterli çalışma yapılmaması nedeniyle, Türkiye de OVS prevalansı ile ilgili değerler vermek mümkün değildir. Gözükırmızı ve ark., 41 i erkek 9 u kadın, ortalama yaşları 61± 10.2 yıl olan 50 KOAH lı hastada yaptıkları polisomnografik çalışmada, OVS ismini kullanmamakla beraber 18 hastada (%36) AHİ 5, 12 hastada da Aİ 5 bulmuşlardır (15). Bu çalışmada gündüz uyuklama, gece uykusuzluk, horlama, empotans şikayetleri olan ve OSAS şüphelenilen olgular çalışılmıştır. Gözükırmızı ve ark, bu olgulardan 35 ini 5 yıl süreyle izlemiş ve bu süre sonunda yaşayanlarla ölenlerin çeşitli fonksiyonel parametrelerini karşılaştırmışlardır. Sonuç olarak, KOAH olgularının takibinde mortaliteyi belirleyen kriterler içinde FEV 1 ve PaC0 2 yanında uyku apne sendromunun da araştırılması gerektiğini vurgulamışlardır. Köktürk ve ark., çoğunda hafif veya orta dereceli hava yolu obstrüksiyonu ve hafif dereceli gündüz hipoksemisi olan 49 KOAH olgusunda polisomnografik çalışma yapmışlardır. Bu olguların 38 i erkek ve 11 i kadın ve yaş ortalamaları 61.7 dir. Olguların 3 ünde (%6.1) AHİ 5 saptayarak OVS tanısı koymuşlardır (16). İki grup arasında FEV 1 (L), FEV 1/ /FVC(%), gündüz PaO 2, PaC0 2
bakımından farklılık bulmamışlardır. Aynı araştırmacı daha ağır dereceli KOAH olgularında prevalansın daha yüksek bulunabileceğini bildirmiştir. Bizim çalışmamızda 33 KOAH lı hastada OSAS sıklığı araştırıldı ve 23 ünde (%69.7) AHİ>10 bulunarak overlap sendrom tanısı konuldu. İki grup arasında SFT parametreleri ve gündüz AKG değerleri arasında anlamlı farklılık yoktu. Fischer ve ark. (1993), yaş ortalaması 50 olan ve OSAS şüphesi ile refere edilen 210 hastanın 58 inde sadece hava yolu obstrüksiyonu (% FEV 1 e göre), 42 sinde sadece patolojik apne indeksi ve 38 inde de hem hava yolu obstrüksiyonu hem de patolojik apne indeksi bulmuşlardır (17). Weitzenblum ve ark., OSAS lı hastaların %10-20 sinde SFT de obstrüktif patern izlendiğini ve bunun küçümsenemeyecek bir oran olduğunu vurgulamışlardır (18). OVS li hastalarda noktürnal desatürasyon paterni farklıdır. KOAH lılarda REM uykusunda tipik olarak ince spike desatürasyonlar, OSAS lılarda ise özellikle REM döneminde derinleşen testere dişi (saw-tooth) patern görülürken, OVS de daha geniş oksijen desatürasyonları saptanır. Hem KOAH hemde OSAS aralıklı ve kronik hipoksemiye neden olarak pulmoner hipertansiyon ve kor pulmonale ile sonuçlanabilir. KOAH lı hastalarda OSAS beraberliğinin, kronik hipoksinin sonucu olan ve KOAH ın doğal seyri sırasında oluşan pulmoner hipertansiyon oluşumunu kolaylaştırdığı düşünülmektedir. Bu nedenle yapılan prevalans çalışmalarının bir kısmında OVS de pulmoner hipertansiyon konusu da araştırmacıların dikkatini çekmiştir. Weitzenblum ve ark., OSAS lı 46 hastanın 9 unda (%20) pulmoner hipertansiyon saptamışlardır. Pulmoner hipertansiyonu olan grupta gündüz Pa0 2 inde anlamlı düşüklük, gündüz PaC0 2 inde anlamlı yükseklik bulmuşlardır. Ancak iki grup arasında Aİ ve AHİ de anlamlı farklılık bulmamışlardır. Pulmoner hipertansif hastalarda, FEV 1, FVC ve FEV 1 /FVC değerlerinde anlamlı azalma ve 9 hastanın 5 inde hafif ve orta dereceli kronik hava yolu obstrüksiyonu saptamışlardır (19). Chaouat ve ark., yukarıda bahsedilen çalışmalarında OSAS lı 264 hastanın 220 sinde sağ kalp kateterizasyonu uygulayarak pulmoner arter basıncını ölçmüşler ve 37 hastada (%17) pulmoner hipertansiyon saptamışlardır. OSAS lı 194 hastanın 26 ında (%13) pulmoner arter basıncını 20 mmhg ve üzerinde saptamışlardır. Oysaki overlap olan 26 hastanın 11 inde (%42) pulmoner arter basıncını yüksek bulmuşlardır ve aradaki farklılık istatistiksel olarak anlamlı bulunmuştur (1). Daha sonra bu 220 hastanın verilerini yayınladıkları çalışmada pulmoner hipertansiyonu olan grubun daha kilolu olduğunu, FEV 1, FVC ve FEV 1 /FVC oranlarının daha düşük olduğunu belirtmişlerdir. Pulmoner hipertansiyonu olan hastaların AHİ lerini daha yüksek ve ortalama gece Sa0 2 lerini daha düşük bulmuşlardır. Literatürde KOAH lı hastalarda genel olarak gündüz Pa0 2 <55-60 mmhg olduğu zaman pulmoner hipertansiyonun görüldüğü bildirilmektedir. Chaouat ve ark. nın çalışmasında overlap grupta ortalama gündüz arteriyel 0 2 basıncı 66± 10 mmhg olup 30 hastanın yalnızca 8 inde Pa0 2 <60 mmhg saptanmıştır. Bizim olgularımızda ortalama Pa0 2 77.4± 11.3 mmhg olduğu halde tüm olguların %36.4 ünde pulmoner hipertansiyon saptanmıştır. Pulmoner hipertansiyonu olan 23 olguda ortalama gündüz Pa0 2 77.4± 13.1 mmhg olarak bulunmuştur. Gündüz hipoksemisiyle orantılı olmayan bir şekilde pulmoner hipertansiyon varsa OVS düşünülebilir. İyi araştırılmamış ise OSAS lı bir hastada obstrüktif akciğer hastalığının farkına varılmamış olabilir. Aksine KOAH lı bir hastada OSAS riskinin varlığı gözden kaçabilir. Bu nedenle OSAS lı olgularda KOAH varlığının sistematik olarak spirometrik testlerle araştırılması önemlidir. KOAH lı olgularda ise OSAS semptom ve bulgularının iyi sorgulanması OVS li olguların kolayca tanınmasını sağlayacaktır. Bu durumun doğru tanısı, tedavide de yeni yaklaşımları gerektirecektir. Çünkü tek başına KOAH veya tek başına OSAS ın tedavisi OVS li hastalarda yeterli olmayacaktır. Her iki durumun da spesifik tedavisi gereklidir. Ancak uyku çalışmaları pahalı, zaman alıcı, özel ekip ve cihaz gerektiren çalışmalardır. Bu nedenle ülkemiz gibi uyku laboratuvarı olanaklarının kısıtlı olduğu ülkelerde uyku çalışması yapılacak KOAH lı hastaların belirlenmesinde seçici olmak gereklidir (20). (Tablo 3) Tablo 3. KOAH lılarda Polisomnografi Endikasyonları
1. OSAS semptomları olan KOAH olgularında (Overlap sendromu) 2. Gündüz PaO2 değeri 60 mmhg olan hastalarda polisitemi varlığında 3. Gündüz PaO2 değeri 60 mmhg olan hastalarda pulmoner hipertansiyon varlığında 4. Uykuda oksijen tedavisi alan KOAH lılarda sabahları baş ağrısı varlığında 5. CPAP/BiPAP tedavisi uygulanacak overlap sendromlu olgularda tedavi basıncının belirlenmesinde (CPAP/BiPAP titrasyonu) KOAH DA UYKU SORUNLARININ TEDAVİSİ Gece O 2 tedavisi ile desaturasyon düzelmekle birlikte uyku kalitesinde devamlı bir düzelme sağlanamamıştır. Metilksantinlerin akciğer fonksiyonları ve gece dasturasyonunu düzelttiği gösterilmiştir. Ancak uyku kalitesi üzerine etkisi tartışmalıdır. KOAH lı hastalarda pulmoner rehabilitasyonun uyku üzerine sübjektif faydaları sıklıkla vurgulanmaktadır. Gündüz hipoksemisi ve hiperkapnisi olan hastalarda uykusuzluk nedeniyle sedatif hipnotik ilaçların kullanılması gece hipoksemisini daha da arttıracağından önerilmemektedir. Ancak gündüz hipokemi ve hiperkapnisi olmayan hastalarda kısa etkili benzodiazepinlerden triazolamın güvenle kullanılabileceği yönünde kanıtlar vardır. Alkol alımı da uykunun yapısını bozacağından, total uyku süresini kısaltacağından ve oksijenizasyonu bozacağından kısıtlanmalıdır. KOAH DA NOKTURNAL HİPOKSEMİNİN TEDAVİSİ a. Oksijen tedavisi Gece oksijen tedavisi KOAH lıların bir kısmında uyku kalitesini düzeltebilmektedir ancak hastaların tamamında düzelme olmaz. Nokturnal oksijen pulmoner arter basıncını düşürmektedir. Uzun süreli kullanımının ileride kronik pulmoner hiper tansiyon gelişimini önlediği bilinmektedir. b. Almitrin Periferik kemoreseptör agonistidir. Pulmoner vasküler tonusu arttırarak V/Q dengesini ve nokturnal oksijenizasyonu düzeltir. Bazı hastalarda pulmoner arter basıncında artışa neden olması ve periferik nöropati gibi yan etkileri nedeniyle kullanımı sınırlanmıştır. c. Protriptilin Gece oksijen desaturasyonu üzerine olumlu etkisi vardır. REM uykusunu kısaltarak bu etkiyi yaptığı düşünülmektedir. Antikolinerjik yan etkiler nedeniyle kullanımı kısıtlıdır. d. Medroksiprogesteron asetat Hem uyanıklıkta hem uykuda arteriyel oksijen basıncını arttırdığı, CO 2 basıncını düşürdüğü savunulmakla birlikte aksi görüşü savunan araştırmacılar da vardır. İmpotans gibi yan etkilerinin olması nedeniyle kullanımı kısıtlanmıştır. e. Asetazolamid Santral kemoreseptörlere direkt etkisi vardır. Hem uyku kalitesi hem de gece SaO 2 düzeyleri üzerine olumlu etki yapar. Ancak bir haftanın üzerindeki sürelerde kullanımı nefrolitiazis, metabolik asidoz ve parestezi gibi yan etkilerinden dolayı sınırlıdır. f. Teofilin Gece SaO 2 düzeyleri ve uyku kalitesi üzerine etkileri konusunda ortak bir görüş yoktur. g. Beta-agonistler ve antikolinerjik ilaçlar Salbutamolün uykuya ve oksijenasyona etkisi yokken, ipratropium bromidin hem uyku kalitesini arttırıcı hem de oksijenasyonu düzeltici etkisi vardır. h. Negatif basınçlı ventilasyon Bilinen en önemli etkisi arteriyel CO 2 basıncını düşürmesidir. Ancak ÜSY da kollapsa neden olarak hem apnelerin oluşmasına yol açar hem de uykuyu bozar. i. Noninvaziv pozitif basınçlı ventilasyon ( NPPV ) KOAH lı hastalarda endikasyonları sınırlıdır. PaCO 2 nin 55 mmhg ve üzerindeki basınçlarda olduğu hastalara, PaCO 2 nin 50-54 mm Hg iken SaO 2 %88 ise veya hiperkapnik solunum yetmezliği nedeniyle son 1 yıl içinde en az iki kez hospitalizasyon yapılmış hastalara önerilmektedir.
Öncelikle ağır KOAH lı hastalarda uykuda solunum bozuklukları epizotlarını önlediği, arousalları azalttığı ve uyku kalitesini düzelttiği ileri sürülmektedir. OVS TEDAVİSİ OVS li hastaların nasıl tedavi olacağı konusundaki bilgiler yetersizdir. KOAH lı hastalarda oksijen tedavisiyle anormal derecede CO 2 retansiyonu oluşuyorsa OSAS birlikteliği akla gelmelidir. Pür OSAS ta AHİ nin 15 in üzerinde olduğu hastalarda tedavi CPAP tır. OVS da ise BPAP kullanılması daha yararlıdır. BPAP, EPAP ve IPAP basınçlarının yanı sıra, IPAP dan EPAP a geçişte akım tetikleyici ve zaman sınırlayıcı fonksiyonları da sisteminde barındırdığı için aynı zamanda bir noninvaziv mekanik ventilatör olarak kullanılabilir. OSAS a ek olarak veya tek başına alveoler hipoventilasyona yol açan bir patolojinin bulunduğu durumlarda ( KOAH, restriktif akciğer hastalığı, yani kronik solunum yetmezlikleri, Obezite Hipoventilasyon Sendromu ) BPAP tercih edilmelidir. Sonuçta OVS lu hastalar bir NPPV na ek olarak verilen oksijenle tedavi edilmektedirler. OSAS + ASTIM Sağlıklı bireylerde sirkadiyen ritme bağlı olarak PEF değerleri geceleri daha düşük bulunur. Bu düşüklük, astımlılarda daha belirgindir. Sirkadiyen ritme bağlı bronkokonstriksiyonun nedeni otonom sisteme bağlı tonus değişiklikleridir. Sabahın erken saatlerinde parasempatik bronkokonstriksiyon artar, nonadrenerjik nonkolinerjik bronkodilatör fonksiyon azalır. Ayrıca supin pozisyonunda yatış, gündüz verilen bronkodilatörlerin gece verilememesi, hastanın uyuduğu ortamdaki alerjenlerin varlığı, gece boyunca düşen sıcaklık nedeniyle soğuk havanın bronşlar üzerindeki etkisi, uykuda oluşan gastroözefajeal reflünün kimyasal irritatif özelliği ve bozulan mukosilier klirens nokturnal bronkokonstriksiyon nedenleri arasında sayılabilir. Horlama astımlılarda genel popülasyona göre daha sıktır. OSAS a nokturnal astım patogenezinde rastlamak mümkündür. OSAS ile birlikte astım varlığında astım sık atak yapmakta, CPAP tedavisi ile astımın atak sıklığı azalmaktadır. Astım olmaksızın OSAS lı hastalarda bronş hiperreaktivitesi araştırılmış ve % 22 gibi yüksek oranlarda saptanmış ve CPAP tedavisiyle bronş hiperreaktivitesinin düzeldiği ileri sürülmüştür. OSAS + INTERSTİSİYEL AKCİĞER HASTALIĞI Interstisiyel akciğer hastalığında hastaların hızlı ve yüzeyel bir solunumu vardır. Hipokapni görülür. Çok sayıda arousal nedeniyle uyku bölünmeleri ve uyku evresi değişiklikleri ortaya çıkar. Arousalların nedeni öksürük veya kimyasal uyarıdır. SaO 2 nin % 90 ın altında seyretmesi de uyku bölünmelerine yol açar. Evre 1 artmış, REM azalmıştır. Santralş solunum kontrolü normal hatta artmış olduğu için apne görülme sıklığı düşüktür (21). KAYNAKLAR 1. Chaouat A, Weitzenblum E, Krieger J, et al. Association of chronic obstructive pulmoner disease and sleep apnea syndrome. Am J Respir Crit Care Med 1995; 151:82-86 2. Flenley, DC: Sleep in chronic obstructive lung disease. Clin Chest Med. 1985; 6 (4):651-661. 3. McNicholas, WT: Impact of sleep in COPD. Chest 2000; 117: 48S - 53S 4. Köktürk O: Kronik Obstrüktif Akciğer Hastalığında Uyku Sorunları. Kronik Obstrüktif Akciğer Hastalığı Toraks Kitapları.Sayı 2, Ekim 2000 167-187 5. Caruana-Montaldo B, Gleeson K, Zwillich W. The control of breathing in clinical practice. Chest 2000; 117: 205-225 6. ASDA - Diagnostic Classification of Sleep Disorders. Diagnostic and Coding Manual, Ed.2, Lawrence,KS: Allen Press Inc. 1997 7. Weitzenblum E, Chaouat A, Charpentier C, et al. Sleep-related hypoxemia in chronic obstructive pulmonary disease: causes consequences and treatment. Respiration 1997; 64 (3): 187-193 8. Levi-Valensi P, Weitzenblum E, Rida Z. Sleep- related oxygen desaturation and daytime pulmonary haemodynamics in COPD patients. Eur Respir J 1992; 5: 301-307
9. Yıldırım N, Gözükırmızı E, Kaynak H, ve ark. Akım-volüm halkası ve uyku apne sendromu. Cerrahpaşa Tıp Fak Der 1991; 22: 31-36 10. Hensley JJ, Read DJC. Intermittent obstruction of the upper airway during sleep causing profound hypoxemia. A neglected mechanism exacerbating chronic respiratory failure. Aust N Z J Med 1976; 6: 481-486 11. Guilleminault C, Cummiskey J, Motta J. Chronic obstructive airlow disease and sleep studies. Am Rev Respir Dis 1980 Sep: 122(3); 397-406 12. Catteral JR, Douglas NJ, Calverley PMA, et al. Transient hypoxemia during sleep in chronic obstructive pulmonary disease is not a sleep apnea syndrome. Am Rev Respir Dis 1983; 128: 24-29 13. Sanna A, Lorimier P, Dachy B, et al. Contribution of polysomnography in the assessment of patients with chronic obstructive bronchopneumopathy. Rev med Brux 1991 Oct; 12(8): 315-320 14. Brander PE, Kuitunen T, Salmi T, et al. Nocturnal oxygen saturation in advanced chronic obstructive pulmonary disease after a moderate dose of ethanol. Eur Respir J 1992; 5 : 308-312 15. Gözükırmızı E, Yıldırım N, Kaynak H, et al. Polysomnography in chronic obstructive pulmonary diseases Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Dergisi 1991: 22 ; 37-43 16. Köktürk O, Tatlıcıoğlu T, Fırat H, Çetin N. Overlap Sendromu Kronik obstrüktif akciğer hastalarında obstrüktif sleep apne sendromu. Tüberküloz ve Toraks 1996: 44;4, 187-191 17. Güllü Z, İtil O, Öztura İ, Arslan Ö ve ark. Kronik obstrüktif akciğer hastalığı ve obstrüktif uyku apne sendromu birlikteliği ( Overlap Sendromu ). Toraks Dergisi 2002 ; 3/2 : 161-167. 18. Weitzenblum LE, Krieger J, Oswald M, et al. Chronic obstructive pulmonary disease and sleep apnea syndrome. Sleep 1992; 15(6): S33-S35 19. Weitzenblum E, Krieger J, Apprill M, et al. Daytime pulmonary hypertension in patients with obstructive sleep apnea syndrome. Am Rev Respir Dis 1988; 138: 345-349 20. ATS. Indication and standarts for cardiopulmonary sleep studies. Am Rev Respir Dis 1989; 139: 559-568 21. Çiftçi B. Overlap Sendromu. Toraks Derneği Merkezi Kursları 2003, Kurs Kitabı. S: 1-9