SİSTEMİK BİFOSFANAT KULLANIMININ DENTAL İMPLANT YAPIMINA ETKİSİ

T.C. Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Farmakoloji Anabilim Dalı SİSTEMİK BİFOSFANAT KULLANIMININ DENTAL İMPLANT YAPIMINA ETKİSİ BİTİRME TEZİ Stj. Diş Hekimi Aysel TOPRAK Danışman Öğretim Üyesi: Prof.Dr. Cenk CAN İZMİR-2013

İÇİNDEKİLER 1.GİRİŞ 2.Dental implantlar ve osteointegrasyon özellikleri 2 2.1.Dental implantların sınıflandırılması..3 2.2.Osteointegrasyon.6 2.3. Osteointegrasyon başarısını etkileyen faktörler. 7 2.4. Dental implantların yüzey özellikleri ve osteointegrasyon ilişkisi.....8 2.5. İmplant başarısı ve hücre adezyonu ilişkisi..10 3. Bifosfonatlar....13 3.1. Farmakokinetik özellikleri... 14 3.2.Farmakolojik özellikleri....15 3.3.Endikasyonları..16 3.4. Bifosfonat türevleri.. 19 3.5. Yan etkileri ve kontrendikasyonları.21 4. Bifosfonat kullanımına bağlı çene kemiği nekrozu..24 5. Bifosfonat kullanmış ya da kullanmakta olan hastalarda dental implant uygulamaları.30

5.1. İntravenöz bisfosfonat kullanım hikayesi olan hastalarda dental implant kullanımı ve osteonekroz riski...30 5.2. Oral bisfosfonat kullanım hikayesi olan hastalarda dental implant uygulaması ve osteonekroz riski....32 5.3. Deney hayvanları ile yapılmış çalışmalar 41 5.4. Bifosfonat kullanan dental implant hastalarına yaklaşım.45 6. Tartışma ve sonuç...48 7. Kaynaklar..52 8. Özgeçmiş...61

ÖNSÖZ Tezimin hazırlanması sürecinde her türlü desteğini benden esirgemeyen ve tezimde büyük emeği olan değerli hocam Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Farmakoloji Anabilim Dalı öğretim üyesi Prof. Dr. Cenk Can a, yardımlarını esirgemeyen Emine Büşra Mersin ve Züleyha Kadıoğlu arkadaşlarıma ve hayatımın her alanında yanımda olan çok sevdiğim aileme sonsuz teşekkür ve saygılarımı sunarım. İZMİR-2013 Stj. Diş Hekimi Aysel TOPRAK

Giriş Son 20 yılda toplumda diş sağlığındaki gelişmelere rağmen, yaşlı kadınlarda daha fazla olmakla beraber çoğu kadın ve erkek için diş kaybı hala önemli bir problemdir. 1994-2004 yılları arasında A.B.D de yapılan araştırmalarda 20-64 yaş arası bireylerde diş kaybı prevalansı erkeklerde %3.8 kadınlarda ise %3.7 olarak bulunmuştur. Ancak bu oran 65 yaş ve üzeri kadınlarda %29.3 ve erkeklerde %24.4 e kadar ulaşmaktadır. Dişlerin kaybı estetik problemlerin yanısıra, fonksiyon kaybına, oklüzal bozukluğa, konuşma problemi ve psikolojik problemlere yol açmaktadır. Dişsiz alanların sabit veya hareketli protezlerle tedavi seçenekleri olmasına rağmen dental implant tedavisindeki gelişmeler uygun hastalarda konvansiyonel protezlere göre önemli bir alternatif sağlamıştır. Son yıllarda implant tasarımı ve yüzey özellikleri konusunda izlenen gelişmeler dental implantların başarı oranını arttırmakla birlikte implant uygulaması günümüzde hala %3 ile %10 arasında başarısızlıkla sonuçlanmaktadır. İmplant başarısını etkileyen birçok faktör bulunmasına rağmen sistemik hastalıklar ve kullanılan ilaçların tedavi başarısı üzerine etkisi çok az araştırılmıştır. Osteoporoz, implant hastalarında karşılaşılan kemik metabolizmasının en sık görülen hastalığıdır ve 60 yaş üstü hastaların yaklaşık üçte birini etkiler. Bu hastalarda kemik yoğunluğunda normal insanlara oranla aşağı yukarı %10 azalma izlenir. Osteoporoz tedavisinde kullanılan ilaçlardan önemli bir grubu bisfosfonatlar oluşturmaktadır. Bifosfonatların gücü ve yarı ömrüne bağlı olarak oluşturdukları ana komplikasyon çene kemiği osteonekrozudur. Osteonekroz bifosfonatların sık izlenen bir yan etkisidir. Bisfosfonatların uzun kemiklere göre çenelerde daha fazla nekroz oluşturma sebeplerinin

başında, alveol kemiğinde uzun kemiklere göre kemik yapım-yıkım hızının 10 kat daha fazla olması ve alveoler kemiğin uzun kemiklere göre mikrotravmaya maruz kalması sayılabilir. Buna ek olarak basit cerrahi girişimlerde bile alveol kemiğinin ağız ortamına açılarak bakterilerle kontamine olması da osteonekroz riskini artırmaktadır(1). Buna karşın bifosfonatların malign hiperkalemi, iskeletsel olaylarla ilgili metastatik neoplazm, multiple myeloma, osteoporozis ve kemiğin paget hastalığı gibi hastalıklarda etkin bir tedavi seçeneği oluşturmaları bu ilaçların yaygın bir şekilde kullanımına neden olmaktadır. Bu nedenle çene kemiği nekrozu riskine rağmen bifosfonatlar günümüzde osteoporoz tedavisinde sıkça kullanılmaktadır. Öte yandan, osteoporoz nedeniyle söz konusu ilaçları kullanan özellikle 65 yaş üstü bireylerde dental implant uygulaması ihtiyacının arttığı da bilinmektedir. Bu nedenle rutin oral cerrahi pratiğinde alveol kemiği içine yerleştirilen dental implantların kullanımı, bisfosfonat kullanan hastalar için ayrı bir risk oluşturmaktadır. Bu nedenle rutin klinik pratiklerinde sıklıkla implant uygulayan oral ve maksillofasiyal cerrahların bifosfonat grubu ilaçların implant başarısı üzerine etkilerini iyi bilmeleri gerekir.

2. Dental implantlar ve osteointegrasyon özellikleri Oral kavitede diş eksikliklerinde estetik ve fonksiyonun hastaya yeniden iadesi klasik protetik yaklaşımlarla tedavi edilmekle birlikte protetik tedavinin uygulanamayacağı bireylerde implant sistemlerin kullanımı kaçınılmaz olmaktadır. İmplant, kelime anlamı olarak tedavi amacı ile canlı dokulara cansız maddelerin yerleştirilmesini ifade etmektedir. Dental implantlar kemiğin içine, üzerine veya mukozaya yerleştirilen ve dişin yerini tutması amaçlanan ya da protetik araçların kullanımını kolaylaştıran yapılardır. İmplantların yerleştirildiği kemiğin fizyolojik ve morfolojik durumu ve kullanılan materyallerle ilgili biyolojik özellikler osseointegrasyonun sağlanmasında önemli faktörler olarak nitelendirilmektedir. Osseointegasyon, bir proteze destek sağlayabilecek implant gövdesine direkt bir kemik desteği (bağlantısı) olarak tanımlanmıştır. Osteointegre implantlar oklüzal kuvvetleri direkt olarak kemiğe aktarmaktadır. Günümüzde osseointegrasyonu geliştirmeye yönelik yapılan birçok çalışmada implant yüzey özellikleri araştırılmaktadır. İmplant materyalinin kendisi, materyalin makro-topoğrafyası (implant şekli, açısı, yiv tasarımları) ve mikrotopoğrafyası (yüzey özellikleri) osseoentegrasyonda belirleyici olmaktadır. Dental implantlarda uzun dönemli başarılı sonuçlar elde edilebilmesi için; implantların uygulama yöntemlerinin ve implantlarda kullanılan materyallerin çeşitlerinin bilinmesi ve implant yüzey özelliklerinin osseintegrasyondaki etkisinin tanımlanması gerekmektedir. 2

2.1.Dental implantların sınıflandırılması 1-Kullanılan materyallere göre implantlar şu şekilde sınıflandırılmaktadır(2): a) Metal ve alaşımları Titanyum ve titanyum 6-alüminyum-4 vanadyum Kobalt-krom-molitaden Demirkrom-nikel b) Seramikler Alüminyum oksit (alüminave safir) Hidroksilapatit Trikalsiyum fosfat Kalsiyum alüminat c) Karbonlar Polikristal (vitröz) cam karbon Karbon-silikon d) Polimerler Polimetilmetakrilat Politetrafloroetilen Polietilen Silikon lastik Polisülfon 3

Dental implantlar için en sık kullanılan biyomateryaller metaller ve bunların alaşımlarıdır. İlk olarak paslanmaz çelik ve kobalt-krom alaşımı kabul edilebilir özelliğinden dolayı tercih edilmiştir. Bu alaşım daha çok işlenmiş, ısıtılmış durumlarda kullanılır. Güçlü darbelere dayanıklıdır. Ancak tüm alaşımlar içinde çatlak ve nokta korozyonun en sık karşılaşıldığı paslanmaz çelik ve kobalt-krom alaşım olduğu bilinmektedir (2). Altın, palladyum, tantalyum, platin ve bu metallerin alaşımları da implant materyali olarak kullanılmıştır. Fakat bu materyaller inert olmadıklarından ve çok pahalı olduklarından günümüzde kullanılmamaktadır(3). Seramikler üstün biyolojik uyumları ve inert olmalarından dolayı dental implantlar için uygun materyallerdir. Bu materyaller özellikle alveal kret yükseltilmesinde veya kemik defektlerinin doldurulmasında implant olarak kullanılmıştır. Ancak seramiğin kuvvetlere karşı dayanıksızlığı kullanım alanlarını sınırlandırmaktadır. Klinik çalışmalarda başarı gösteren seramik tipi aluminyumoksit içerikli polikristalin veya tek kristalin yapıda olan safir seramiklerdir. Metallerin içinde saf titanyum veya titanyumalüminyum-vanadyum alaşımı en sık kullanılanıdır. Bu metalin gittikçe artan bir şekilde daha çok vakada ve farklı implant tiplerinde kullanılmasının nedeni biyouyumluluğudur. Havada ve suda titanyumun üzeri titanyum dioksit ile kaplanmaktadır. Oksitin kalınlığı milisaniyede 10 A, birkaç dakikada 100 A, ilerleyen sürede 2000 A olmaktadır. Titanyumun 4

üzeri bu dioksit tabakası ile kaplandıktan sonra organizmadaki sıvı hücumuna karşı direnç göstermektedir. Osseointegrasyon, oksit tabakasına proteoglikan ve glikozaminoglika gibi doku ürünleri yapışması ve onların üzerlerine de kollajen demetlerinin tutunmasıyla başlamaktadır(4). 2-Yerleştirildikleri yer ve destek dokularına göre implantlar şu şekilde sınıflandırılmaktadır(4): a) Subperiostal implantlar b) İntramukozal implantlar c) Endosseöz implantlar d) Endodontik stabilizatörler e) Transosseöz implantlar Subperiosteal implantlar periost altında, kemik üzerinde yer alan yapılar olup, eğer şeklinde iskeletleri bulunmaktadır ve aşırı rezorbe kretlerde kullanılmaktadırlar. İntramukozal implantlar mantar şeklinde titanyum yapılardır ve hareketli protezleri sabitlemek amacıyla kullanılmaktadırlar. Endo-osseöz implantlar kemiğin içine yerleştirilen ve kemiğe osseointegre olan implantlar olarak tanımlanmıştır. Dental implantlar içinde en çok kullanılan implant çeşididir. Endo-osseöz implantlar kemik içine gömülerek fikse edilmektedirler. 5

Endodontik implantlar kron/kök oranının değiştiği periodontal sorunlu dişlerin sabitlenmesi için kullanılmaktadırlar. 2.2.Osteointegrasyon Günümüzde osseointegrasyonu geliştirmeye yönelik yapılan birçok çalışmada implant yüzey özellikleri araştırılmaktadır(5). Branemark tarafından ortaya konan osseointegrasyon tanımı bugün birçok ülkede değişik merkezlerde başarı ile uygulanan bir implant tekniği olmuştur. Branemark kemik onarım mekanizmalarında mikrosirkülasyon üzerinde çalışırken bir titanyum bölmesinin direkt ve güçlü kemik ankrajını keşfetmiştir. In vivo hayvan modellerinde mikroskobik çalışmalar yapan Branemark ve arkadaşları, kemik dokusunun direk titanyuma arada yumuşak bağ dokusu olmaksızın bağlandığını görebilmişlerdir. Bu buluşla, rekonstrüktif cerrahide çeşitli protezlerin yaşayan dokulara sürekli bir bağlantısı sağlanmıştır(2,3,4,6,7). Osseointegre implant sistemi Branemark ile gelişmiştir. Başka araştırıcılar implant çevresinde fibröz bir yumuşak doku oluşmasının gerekli olduğunu savunurken Branemark fibröz enkapsülasyonun implant başarısını olumsuz yönde etkileyeceğini ve kemik ile implantın sıkıca kaynaşması gerekliğini savunmuştur ve bu duruma osseointegrasyon demiştir(3). Branemark sistemi ile beraber diğer osseointegre implant sistemleri gündeme gelmiştir. Branemark sisteminin Amerikan Dişhekimliği Birliği (ADA) tarafından 1986 da kabulü ile dental çevreler tarafından bu tedavi şekli yaygınlaşmıştır (1). 6

2.3. Osteointegrasyon başarısını etkileyen faktörler Osseoentegrasyonun başarısını etkileyen faktörler; 1) Materyalin karakteristiği ile ilgilidir. İmplant kemik içerisine yerleştirilmeden önce steril olarak saklanmalı, hiçbir metal veya protein ile temas etmemelidir. 2) İmplant tasarımı ile ilgilidir. Kemik ile implant arasında tam uyum olmalıdır. Kemik ile implant arasında aralık kalırsa direkt kemik yüzeyi teması yerine yumuşak doku proliferasyonu olacak ve bu da osseointegrasyonu olumsuz etkileyecektir. 3) Cerrahi esnasında oluşabilecek ısı artışı, kemik dokusunun ve osteoblastların canlılığını olumsuz yönde etkilemektedir. Kemik 42 o C den fazla ısınırsa canlılığını devam ettiremez ve alkalen fosfataz dengesi bozulmaya başlar. İdeal çalışma için sıcaklık 39 o C yi aşmamalıdır. 4) İyileşme sırasında implantın üzerine herhangi bir yük gelmemesidir. Mandibulada 2-4 ay, maksillada ise 3-4 ay implant üzerine yük gelmemesi gerekmektedir. Ancak, son yıllarda yapılan çalışmalar cerrahi ile eş zamanlı yapılan yüklemelerin osseoentegrasyonu olumsuz yönde etkilemediğini uzun dönemli takiplerde gecikmiş yükleme ile aralarında istatistiksel olarak anlamlı bir fark olmadığını göstermektedir(8). 5) İmplant protez bağlantısında uyumsuzluk neticesinde oluşabilecek kuvvetlerdir. Bu kuvvetler osseointegrasyonun bozulmasına ve protetik yapının en zayıf yerinden ayrılmasına sebep olabilir. Bu nedenle ideal uyumu sağlayabilmek için laboratuvar ve klinik işlemleri hatasız yapılmalıdır. 7

2.4. Dental implantların yüzey özellikleri ve osteointegrasyon ilişkisi İmplant yüzey özelliği osseointegrasyon oluşmasında belirleyici rol oynamaktadır. Dokuların implant materyalinin kendisi ile değil implantın en dış yüzeyindeki oksit tabakasıyla temasta olduğu bilinmektedir. Çeşitli yüzey işlemleri ile oluşturulan pürüzlü yüzeylerde de biyolojik açıdan uygun oksit tabakasının oluştuğu belirlenmiştir. Buna bağlı olarak biyomateryal çalışmalarının da yeterli biyolojik ve mekanik özelliklere sahip implant-kemik ara yüzeyi oluşumunu ve bu ilişkinin uzun dönemde korunmasını sağlayabilecek implant biyomateryal yüzeylerinin geliştirilmesi amaç olmuştur. Yüzey özelliklerine yönelik yaklaşımlar fizikokimyasal, biyokimyasal ve morfolojik olarak sınıflandırılabilir. Yüzey enerjisi, yüzey şarjı kemik-implant ara yüzeyini geliştirmek üzere adlandırılan fizikokimyasal yöntemlerdir. Pozitif veya negatif yüklü yüzeylerin kemik oluşumunu yönlendirdiği bilinmektedir(9). Diğer yandan yüzey enerjisindeki artışın belirli hücre veya dokuların adezyonunu arttırmadığı da gösterilmiştir(10). Biyokimyasal yöntemler biyolojik olarak hücresel fonksiyon ve farklılaşmanın anlaşılması ve geliştirilmesine dayanmaktadır. Biyokimyasal yöntemlerin amacı biyomateryaller üzerindeki protein, peptid ve enzimleri hareketlendirerek doku cevabındaki belirli hücrelerin aktivasyonu ile implant-kemik ara yüzeyindeki olayları yönlendirebilmektir. Bu amaçla osteoindüksiyonu artırmak için mitojenik etkileri olan platelet derived growth factor-bb ve transforming growth factor gibi faktörler direkt olarak implant-kemik ara yüzeyine uygulanmaktadır. 8

Doku cevabını olumlu yönde etkilemek için yüzey morfolojisi ve pürüzlülüğünde değişiklikler yapılmaktadır. Yüzey pürüzlendirilmesindeki düşünce mekanik kilitlenmeye bağlı olarak kemik gelişimini artırmaktır. Pıhtı fibrinlerinin pürüzlü yüzeylere düz yüzeylerden daha kolay yapıştığı ve osseointegrasyonun başlangıç aşamalarını olumlu yönde etkilediği belirtilmiştir(11). İmplant yüzeyine plazma püskürterek kaplama yaygın olarak kullanılan yüzey pürüzlendirme işlemlerinden birisidir. Titanyum (Ti) veya hidroksiapatit (HA) toz halinde plazma tabancasından çıkan gaz buharına katılarak eritilir ve yüzeye uygulanarak implant yüzeyi kaplanır. Farklı boyutlardaki partiküller ile yapılan kumlama işlemi diğer bir yaygın yüzey pürüzlendirme işlemidir. Bu yaklaşımda aluminyumoksit (A12O3) veya titanyumoksit (TiO2) partikülleri ile bombardıman edilen implant yüzeyi pürüzlendirir. Yüzey pürüzlülüğündeki diğer bir yöntem ise kimyasal pürüzlendirmedir. İmplant asit solüsyonuna daldırılarak yüzeyin erozyona uğramasıyla pürüzlendirme işlemi yapılır. Ancak diğer bir görüş ise partiküllerle pürüzlendirilmiş yüzeye asit uygulanma amacının implant yüzeyine yapışan partikül artıkların temizlenmesi olduğu bildirilmektedir(12). Tüm bu modifikasyonlara ilave olarak implantlar yerleştirildikten sonra osteoblastik aktivitenin artması ve kemik apozisyonunun sağlanması için seramikler ve farklılaşma faktörleri ile yüzeylerin kaplanması gündeme gelmiştir. Kemik ile bağlanma özelliği olan biyoaktif seramikler, apatitler, kalsiyum fosfatlar ve Bone morphogenetic Protein (BMP) ile muamele edilmiş osteokondüktif ve osteoindüktif materyaller implant yüzeylerinin kaplanmasında kullanılarak pek çok çalışma yapılmıştır. 9

Farklılaşma faktörleri doku tamiri, proliferasyon, kemotaksis (yönlendirilmiş migrasyon), farklılaşma, spesifik hücre-yüzey reseptörüne bağlanarak matriks sentezi gibi önemli hücresel olayları düzenleyen doğal biyolojik aracı moleküllerdir. BMP lerin hücre siklusunu hem başlatma hem de ilerletme fonksiyonları bulunmaktadır ve böylece hücre siklusunun farklı aşamalarındaki etkileri aracılığıyla hücre proliferasyonu sürecinde düzenleyici olarak rol oynamaktadırlar. İmplantların yerleştirilmesinden sonraki iyileşme sürecinde de pek çok büyüme faktörü yaralanmanın olduğu bölgede ve çevresindeki hücre aktivasyonunun moleküler düzenlenmesinin uyum içinde olmasını sağlamaktadır. BMP ler, embriyonik gelişim ve rejenerasyon sürecinde kıkırdak ve kemik oluşumunda güçlü düzenleyicilerden olan TGF ailesinin üyeleridir. BMP-7, osteojenik protein-1 (OP-1) olarak da adlandırılır ve BMP ailesinin kemik formasyonu ve rejenerasyonda çoklu fonksiyonu olan bir üyesidir. BMP-7 nin dişlerin ve endoosseöz dental implantların etrafında, maksiler sinüs tabanı yükseltilmesi tedavilerinde kemik rejenerasyonunu artırdığı izlenmiştir(13-14) 2.5. İmplant başarısı ve hücre adezyonu ilişkisi İmplant yüzeyindeki hücre adezyonunun implant yüzeyindeki serum kaynaklı protein örtüye bağlı olarak değişebileceği ve implantın servikal kısmında absorbe olan protein yapıyla mukozal hücre bağlantısının, hücre adezyon özelliğini etkileyeceği belirtilmiştir. Ataçmanın kompleks yapısında, implant yüzeyine komşu birleşim epitel hücrelerinde bulunan artmış veziküllerin, lamina lucidanın extrasellüler glikoprotein kompenenti olan laminin isimli ürünleri salgıladığı tespit 10

edilmiştir. Salgılanan laminin muhtemelen doğal laminanın diğer kollojenöz yapılarının epitelyal hücrelerin adezyonundan sorumlu olduğu düsünülmektedir(15). Bazı araştırmacılar birleşim hemidesmozomal ataçmanın metalik sistemle sağlanamayacağını bildirmişlerdir. Cerrahi sırasında implant yüzeyindeki geçici kimyasal yapının, uygulama sonrası iyileşme esnasında gelişen hücre tiplerini potansiyel olarak artırabileceği de belirtilmiştir. Bununla birlikte kollajen ve fibronektinin implant yüzeyine uygulandığında aslında iyileşmeyi geciktirdiği düşünülmektedir(16). İn vitro olarak titanyum alaşımda fibroblastik aktiviteyi artırmak için sığır kollajeni kullanılmış ve implant yumuşak doku yapışmasının bütünlüğünün, titanyum yüzey konfigürasyonuna bağlı olarak değiştiği belirlenmiştir. Bazı araştırmacılar hücre adezyonu için en uygun yüzeyin düz inert implant yüzeyi olduğunu belirtmiştir. Bu yüzden yumuşak doku hücre adezyonu için en iyi materyalin polisajlı titanyum olduğu savunulmuştur. Fibroblastların oryantasyonu için titanyum alaşımın yüzey geometrisinin etkisi incelenmiş ve düz disklerdeki adezyonun daha stabil olduğu belirlenmiştir(17). Başka bir çalışmada 6 tip implant yüzeyinde osteoblast aktivitesi incelenmiş. Hücrelerin 24 saat, 6 gün ve 12 günlerdeki osteoblast aktiviteleri değerlendirilmiştir. 11

Osteoblastların metabolik aktivitesinin en fazla gözlendiği yüzey yapısı önce asitle pürüzlendirilip 60 μm Zincaniumoksit(ZrO) partikülleri ile kaplanmış grup olduğu bulunmuştur(18). Bir başka çalışmada ise Na-titanat kaplı yüzey elde edilerek polisajlanmış, ince kumlanmış ve kalın kumlanmış yüzeyler kıyaslanmıştır. Preosteoblastik hücrelerle yapılan çalışmada, hücre proliferasyonunun en az Na-titanat kaplı yüzeyde olduğu, mineralizasyon deneylerinde ise kalın kum ve Na-Ti yüzeyde en fazla mineral benzeri nodül olduğu saptanmıştır(19). Sonuçlar, osteoblastların düz yüzeylerde daha çok prolifere olduğunu, yüzey pürüzlülüğü arttıkça hücrenin daha çok farklılaşma eğiliminde olduğunu göstermiştir. Dental implantların dental dokularda stabilitesi implant uzunluğu, genişliği, yüzey genişliği ve yüzey morfolojisine bağlı olarak değişmektedir. Hücrelerin implant yüzeyi ile direk bağlantısının implant yüzeyinin kimyasal ve morfolojik yapısı ile ilişkili olduğu belirtilmiştir. İmplant yüzeyinin farklı metotlar ile aktifleştirilmesinin implantların osteointegrasyonunda önemli rol oynadığı düşünülmektedir. İmplantların yüzey yapısı ve pürüzlülüğü, hücrelerin başlangıç ataçmanı, proliferasyonu ve mineralize doku proteinlerinin sentezlenmesini etkilemektedir. Titanyum disklerin kullanıldığı çalışmalarda titanyum alaşımının demineralize kök kesitleri kadar fibroblastların başlangıç ataçmanını sağlayabildiği gösterilmiştir. Polisajlı titanyum yüzeylerde hücre proliferasyonu daha fazla olurken, yüzey pürüzlülüğü arttıkça hücrelerin osteoblastik farklılaşması daha fazla olmaktadır. 12

İmplant yüzey özelliğinin osteoblastların davranışını etkileyebileceği ve fonksiyonlarını düzenleyebileceği gösterilmiştir. İmplant yüzey özelliği ve hücresel etkileşimler ile ilgili literatürde pek çok araştırma bulunmaktadır. Bu araştırmalardan elde edilen sonuçlar, aynı materyalden elde edilen ancak farklı şekillerde oluşturulmuş titanyum yüzeylerde hücrelerin fonksiyonlarının ve aktivitelerinin farklı olduğunu göstermiştir. Halihazırda kliniklerde kullanılmakta olan ticari olarak mevcut implant sistemlerinde de endikasyonu doğru konulup, doğru cerrahi planlamalar ve doğru protetik yaklaşımlar sonrası da implantlar yüksek (%95) başarı oranları ile idame edilebilmektedir (20). Yüzey özelliklerinin geliştirilmesi ile implantların uzun dönem başarı oranlarının artırılmasının yanı sıra, osseointegrasyonun hızı ve yüzdesinin de geliştirilmesi hedeflenmektedir. 3. Bifosfonatlar İnorganik pirofosfatın P-C-P grubu içeren ve bu gruptaki karbon atomu üzerinden substitüe edilmiş organik analoglarıdır. İki C-P bağı aynı karbon üzerinde olduğu için bu bileşiklere kimyaca geminal (ikiz) bifosfonatlar da denilir. Bifosfonatlar adı yerleşmiştir. İnorganik pirofosfat, klasiyum fosfata sıkı şekilde bağlanır ve kalsiyum fosfatın dissolüsyonunu ve kristal oluşmasını bozar, in vivo ektopik kalsifikasyon yapmasını önler. Pirofosfat ağızdan alındığında çok hızlı hidroliz olduğundan, sistemik etkili ilaç olarak değeri kısıtlıdır; sadece, 99m Tc (teknesyum) ile işaretlenmiş olarak iskelet sintigrafisinde kullanılır ve radyoizotopsuz şekli diş macunları içine anti-tartar ajan olarak katılır (21). 13

3.1. Farmakokinetik özellikleri Bifosfonatlar oral biyoyararlanımı çok düşük olan ilaçlardır. Sistemik biyoyararlanımları %1 in altındaki değerlerden %10 a kadar değişir; ayrıca bireyler arasında fazla değişme gösterir. Bu durum, etidronat gibi kemikte rezorbsiyonu inhibe eden dozu, mineralizasyonu inhibe eden dozuna yakın olan ilaçlarda sorun yaratabilir. Besinle birlikte alınma, özellikle kalsiyum ve demir varlığında, biyoyaralanımalrını kompleks teşkil etme nedeniyle daha da düşürür. Portakal suyu, kahve ve maden suyu da absorbsiyonlarını düşürür. Yemek sırasında ve özellikle süt ve süt ürünleri veya kalsiyum ve demirli ilaçlarla alınmamalıdırlar. Günlük doz sabah aç karna bir kezde verilir. Yaklaşık %30-65 oranında plazma proteinlerine bağlanırlar veya plazmada çok ufak kümeler halinde bulunurlar; kalan kısmı serbest durumdadır. Absorbe edilen ilacın bir kısmı kemiğe geçerek tutulur; bu kemiğe alım (uptake) oranı klodronat için yaklaşık %20, etidronat için %50 ve alendronat ve pamidronat için daha fazladır; ilacın kalan kısmı böbreklerden hızlı bir şekilde itrah edilir. İntravenöz yoldan hızlı veya yüksek miktarda verilirlerse kemik dışı dokulara (karaciğer ve dalak gibi) çökebilirler. Kemiğe çok hızlı geçerler, başka bir deyişle kan içinde kemikten ilk geçişlerinde kandaki miktarın nerdeyse tümü kemikte tutulur. İntravenöz olarak verilen alendronatın %95 ten fazlasının kemiğe geçmek suretiyle 60 dakikada plazmadan kaybolduğu görülmüştür. Bu olay sonucu ilacın kan düzeyindeki düşmenin yarılanma ömrü ilaca göre 0.5-2 saat arasında değişir. Kronik verilişte iskelet içindeki bağlanma yerlerinin doyurulmasının, onlarca yıllık verilişten sonra bile meydana gelmeyeceği kestirilmiştir. Buna karşılık antirezorptif etkinliklerinin maksimuma erişmesi türe, doza ve ilaca göre değişmek üzere birkaç günle birkaç ay arasında değişir. Maksimum etki meydana geldiği sırada kemiğe alımının (uptake in) hala devam ediyor ve devam edecek olması, kemiğe geçen 14

miktarın büyük kısmının dokuya gömülüp inaktif duruma geçtiğini gösterir. Bifosfonatların kandaki yarılanma ömürlerinin aksine, kemikte tutulan miktarlarının ilaç verilmesi sona erdikten sonra yarılanma ömrü yıllarla ölçülür ve alendronat için 10 yıldan fazla olduğu kestirilmiştir. Bu duruma göre kemikteki miktarın az veya çok bir kısmı hastanın tedaviden sonra kalan ömrüne göre kemikte yaşam boyu kalır (21). 3.2.Farmakolojik özellikleri: Bifosfonatlar kimyasal ve enzimatik hidrolize dayanıklıdırlar. Pirofosfat gibi, kalsiyum fosfat kristallerine yüksek afiniteli şekilde bağlanırlar; böylece kristalin büyümesini, kümelenmesini (agregasyonunu) ve çözünmesini inhibe ederler. Bu suretle hücre ve kemik kültürlerinde in vitro meydana getirilen veya in vivo yaptığı kemik rezorbsiyonunu inhibe ederler. Kemik dokusunda hidroksiapatite bağlanırlar. Osteoklastların bifosfonat içeren hidroksiapatit kristallerini fagosite etmesi, onların metabolik etkinliğini inhibe eder ve daha fazla kemik rezorbe etmelerini önler (antirezorptif etki). Osteoklastların bifosfonat içeren kemikle temasa geldiklerinde inhibe edildikleri in vitro olarak gösterilmiştir. Bu durum hücrede morfolojik değişikliğe neden olur. Osteoklastlarda etkinlik azalması yanında, sayıca azalmaya da enden olurlar. Etkinlik azalması, osteoklastların rezorbsiyon yapan ondüleli yüzündeki, asidifikasyon yapan olayları bozmaları ile ilişkili olabilir. Ayrıca, osteoblastların, osteoklastalrı rezorbsiyon yerine çeken ve onların ömrünü uzatan faktör salgılamasını inhibe eder. Deney hayvanlarında deneysel olarak oluşturulan yumuşak doku kalsifikasyonunu ve idrar yolu taşı ve diş taşı oluşmasını inhibe ettikleri gösterilmiştir. Normal olarak kalsifiye olmuş kemik, kıkırdak, dentin, mine ve ektopik dokunun mineralizasyonunu yüksek dozda bozarlar. Bu nedenle aşırı 15

dozda raşitizm veya osteomalasi, kırılmayı kolaylaştırma ve kırık onarımında gecikme yapma riskleri vardır (21). 3.3.Endikasyonları Bifosfonatlar genellikle ağız yolundan ve acil durumlarda ya da uzun intervalli kronik uygulamada i.v. infüzyonla uygulanırlar. İntravenöz veriliş için injeksiyonluk solüsyonları 250-500 ml salin içinde seyreltilerek yavaş (en az 2 saatte) infüze edilir. Bifosfonatların klinikte kullanılışları başlıca aşağıdaki amaçlara yöneliktir: (i) Osteoporoz, paget hastalığı ve tümörle ilişkili kemik hastalığı gibi kemik yıkımının arttığı durumlarda antiosteolitik olarak kullanılırlar. (ii) Ektopik kalsifikasyonlu ve ektopik kemikleşmeli (osifikasyonlu) hastalarda kalsifikasyon inhibitörü olarak kullanılırlar. Ayrıca nükleer tıpta 99m Tc türevleri şeklinde iskelet markeri olarak kullanılabilirler. Başlıca endikasyonalrı şunlardır: (i) Osteoporoz profilaksisi ve tedavisi: Hayvanlardaki pek çok osteoporoz modellerinde kemik kaybını önledikleri, kitlesini arttırdıkları ve kemiklerin mekanik sağlamlıklarını arttırdıkları gösterilmiştir. Osteoporozlu insanlarda da kemik turnover ini inhibe ederek kemik kaybını yavaşlattıkları saptanmıştır. Yıkımın azalmasına sekonder olarak kemik oluşumunda gelişen azalmanın, kemik yıkımındaki azalmadan daha az olması nedeniyle bazı osteoporozlularda kemik kitlesini arttırırlar. Klodronatla yapılan incelemeler insanlarda kemik oluşumunu 16

arttırdıklarını düşündürmektedir. Yıllarca süren uygulama ile kemik mineral densitesinde %10 a yaklaşan hafif bir artma yaparlar. Vertebra kırıkları üzerinde daha belirgin olmak üzere kemik kırığı insidansını azaltırlar. Alendronat ve risedronatın vertebra dışındaki kemiklerde de kırık inisdansını azalttığı kanıtlanmıştır. Bu nedenle osteoporozun profilaksisi (postmenapozal osteoporoz için yapıldığı gibi) ve tedavisi için yararlı olur. Postmenapozal osteoporoza karşı rutin olarak günde tek doz ağızdan verilirler. Bu durumun profilaksisi için, tedavi için kullanılan dozun genellikle yarısı kadar kullanılır. Alendroantın tedavi için ve risedronatın profilaksisi için haftada bir verilen tablet şekilleri yapılmıştır. Uzun süreli postmenapozal osteoporoz profilaksisi ve tedavisi için östrojenle yapılan hormon replasman tedavisi bu endikasyonda artık birinci sıra uygulama sayılmadığı halde, bifosfonatlar birinci sıra ilaçlardır; bifosfonatların uygun olmadığı durumlarda alternatifleri kalsitriol veya kalsitonindir. Uzun süre kortikosteroid verilecek hastalarda doza ve süreye bağımlı bir şekilde gelişen osteoporoza karşı koruma için de postmenapozal osteoporoz profilaksisinde kullanılan dozda verilirler. Günde 7.5 mg veya daha fazla prednizolon veya eşdeğeri dozunda 3 ay ya da daha uzun kortikosteroid (glukokortikoid) verilecek hastalarda bifosfonatlarla profilaksi tavsiye edilir. Bu tavsiye osteoporoz riski yüksek olan 65 yaş üstündeki hastalarda daha da önem kazanır. Tercihen alendronat veya risedronat kullanılır. (ii) Paget hastalığı: kemiklerde turnover ın yer yer artmasının eşlik ettiği bu hastalıkta bifosfonatlar, primer olarak kemik rezorbsiyonunu ve onunla kenetli olan 17

kemik oluşumunu sekonder olarak inhibe ederler. Bu iki etkiden birincisi çabuk ortaya çıkar ve ikincisi birkaç haftalık gecikmeden sonra belirir. Bu nedenle söz konusu ilaçların idrardaki hidroksipirolin düzeyini düşürmeleri çabuk başladığı halde, kemik oluşumundaki azalmanın göstergesi olan serum alkalin fosfatazın azalması, yaklaşık 4 hafta veya daha uzun bir süre sonra başlar. Bifosfonatlar bu hastalıkta ilk seçenek olarak kabul edilirler (21). (iii)tümörle ilişkili osteolitik kemik hastalığı: Malign tümörler, metastaz sonucu lokal olarak veya maligniteye bağlı humoral hiperkalsemi denilen durumda olduğu gibi salgıladıkları paratiroid hormonu ile ilişkili peptidler (parathyroid hormone-related peptides) ve kemik rezorbe eden sitokinler aracılığı ile osteoliz ve hiperkalsemi yaparlar. Bifosfonatlar kemikte yerleşmiş tümörün veya metastazın yaptığı lokal kemik yıkımını ve lokal ağrıyı, ayrıca hiperkalsemiyi etkin şekilde azaltabilirler. Ancak kanda dolaşan sitokinlerin ve peptidlerin yaptığı maligniteye bağlı humoral hiperkalsemiye karşı etkinlikleri düşüktür. Hiperkalsemiye karşı intravenöz infüzyon şeklinde uygulanabilirler. (iv) Tümörle ilişkili olmayan hiperkalsemiler: Hiperparatiroidizm, tirotoksikoz, D vitamini intoksikasyonu vb. durumlarda gelişen hiperkalsemilerde oral veya i.v. denenmişlerdir. Ancak etkinlikleri, özellikle hiperparatiroidizme bağlı olanda, tümöre bağlı kemik hastalığında gelişen hiperkalsemiye karşı olana kıyasla düşüktür. 18

(v) Diğer durumlar: Bifosfonatlar deney hayvanlarında heterotopik (ektopik) kalsifikasyon ve osifikasyonu önleyebilirler. İnsanlarda etidronat yumuşak dokudaki heterotopik kalsifikasyona karşı denenmiştir, etkinliği tartışmalıdır. Benzer bir durum olan ürolitiyazise karşı kullanılmazlar. Kaslarda gelişen heterotopik osifikasyon olan bir fibrodisplazi türünde ve total kalça eklemi replasmanından sonraki lokal osifikasyonda kısıtlı bir yararları olabilir. Kronik bir hastalık nedeniyle uzun süre günde 7.5 mg prednizon ve ya eşdeğeri veya daha fazla kortikosteroid alan hastalarda osteoporozo önlemek için kalsitriolla birlikte kullanılabilirler (21). 3.4. Bifosfonat türevleri Tıbbi kullanıma giren ilk bifosfonat bileşiği etidronat tır. Daha sonra alendronat, klodronat, pamidronat, risedronat ve tiludronat çıkmıştır. Bunlardan halen Türkiye de pazarlanmış olan risedronat ve alendronat tır. Osteoporoz tedavisinde kullanılıyorlarsa bifosfonatlarla birlikte D vitamini (günde 500 ünite) ve kalsiyum eklentisi (suplementi) (günde 1000-1500 mg) alınması tavsiye edilir. Ağızdan sabahleyin aç karna ve aşağıda belirtilen tavsiyelere uyarak alınırlar (21). Disodyum etidronat, klinik kullanımına ilk giren güçlü antirezorptif etkili bifosfonattır. Bu yararlı etkisi yanında kemik mineralizasyonunu inhibe ettiği içi, böyle bir etkisi olmayan aşağıdaki ilaçların çıkmasıyla osteoporoz tedavisindeki değerini kaybetmiştir. Paget hastalığında kullanılabilirler. 19

Alendronat (alendronik asit), aminli bir bifosfonattır. Osteoporoza karşı ağızdan günde 10 mg sürekli verilir. Bir çalışmada 3 yıllık uygulama ile vertebralardaki kemik mineral densitesini %7 arttırdığı ve bu süre içinde ilaç almayan kontrol grubunda %1 lik azalma olduğu bildirilmiştir; vertebra kırıklarını %50 oranında azaltmıştır. Postmenapozal osteoporozun profilaksisi için ağızdan günde 10 mg (birlikte hormon replasman tedavisi de yapılıyorsa 5 mg) ve tedavisi için 10 mg verilir. Erkeklerde yaşlanmaya bağlı osteoporoza karşı da kullanılır. Tedavi için haftada bir verilen 70 mg lık tableti de çıkarılmıştır; profilaksi için haftada bir 35 mg lık tabletinin çıkması da beklenmektedir. Uzun süre kortikosteroid tedavisi görenlerde kortikosteroide bağlı osteoporozun önlenmesi ve tedavisi için günde 5 mg verilir. Paget hastalığında oral günde 40 mg dozunda verilebilir ve olguların yaklaşık yarısında kemik turnover ını normale indirdiği bildirilmiştir. Risedronat sodyum, postmenapozal ve kortikosteroidlere-bağlı osteoporozun profilaksi ve tedavisi ile Paget hastalığının tedavisinde kullanılan yeni bir bifosfonattır. Postmenapozal osteoporoza karşı ağızdan günde tek doz 5 mg veya haftada bir 30 mg sürekli verilir. Paget hastalığı tedavisinde 2 ay süre ile ağızdan günde 30 mg verilir. Gerekirse en az iki ay sonra ikinci bir kür yapılır (21). İbandronik aist: Meme kanseri metastazlarında kemik hasarını azaltmak için ağızdan günde 50 mg veya i.v. infüzyonla 3-4 haftada bir 6 mg uygulanır. Maligniteye bağlı hiperkalsemiye karşı, serum kalsiyum düzeyinin durumuna göre 2-4 mg tek i.v. infüzyonla verilir. 20

Disodyum pamidronat, önceki ilaç gibi aminli bir bifosfonattır. Paget hastalığında i.v. infüzyonla haftada bir 30 mg veya 2 haftada bir 60 mg, 6 hafta boyunca verilir (total doz 180 mg). Tümörle ilişkili kemik hastalığında 30-90 mg tek doz i.v. infüzyonu hiperklasemiyi normale düşürmeye yeterlidir. Nüksü ve komplikasyonları önlemek için 3-4 haftada bir tekrarlanabilir. Dğer hiperkalsemi durumlarının tedavisinde de kullanılabilir. Sodyum klodronat, intravenöz infüzyonla (günde 300 mg, en fazla 7-10 gün) veya ağızdan (günde 1600 mg, duruma göre 3.2 g, en fazla bir ay süre ile) verilmek suretiyle tümörle ilişkili kemik hastalığında, hiperkalsemide ve osteolitik lezyonlarda kullanılabilir. Tiludronik asit, paget hastalığının tedavisinde endikedir. Ağızdan günde 400 mg tek doz 12 hafta süreyle verilir. Gerekirse 6 ay sonra kür tekrarlanabilir. Zoledronik asit, sadece tümörle ilişkili kemik hastalığında kemik hasarını azaltmak ve hiperkalseminin tedavisi için 4 mg lık tek doz halinde i.v. infüzyonla kullanılır; 3-4 haftada bir tekrarlanır (21). 3.5. Yan etkileri ve kontrendikasyonları Bifosfonatların ağızdan verildiklerinde ortak yan etkileri dispepsi, bulantı, kusma, mide ağrısı, diyare ve seyrek olarak ülserasyon yapmalarıdır. İntravenöz 21

yoldan, eskiden yapıldığı gibi, hızlı infüze edilmeleri kanda agregat haline gelmelerine ve akut böbrek yetmezliğine neden olmuştur. Yüksek dozda ve özellikle i.v. verildiklerinde hafif hipokalsemi yapabilirler; birlikte aminoglikozid antibiyotik verilirse bu çok belirginleşir (21). Etidronat günde 800 mg ın üstündeki dozlarda uzun süre verilirse iskeletin mineralizasyonunu inhibe eder, çocuklarda raşitizm ve erişkinlerde osteomalasi yapar. Paget hastaları bu etkiye daha duyarlıdır ve söz konusu yan tesir onlarda günde 400 mg dozunda bile ortaya çıkar. Üç ayda bir 15 gün süre ile günde 400 mg etidronatın 3 yıllık bir süre boyunca verilmesinin mineralizasyon bozukluğu yapmadığı saptanmıştır. Bu süreden fazla kullanıldığında hafif de olsa böyle bir risk vardır. Diğer bifosfonatlarda terapötik doz ile mineralizasyonu bozan doz arasındaki fark büyüktür. Pamidronat ve dier aminobifosfonatlar i.v. verilişten sonra geçici hiperpireksi (1-2 o C) ve lenfopeni yapabilirler; bu, etidronat ve klodronat ile olmaz. Etidronat, tübüler fosfat reabsorbsiyonunu arttırarak plazmanın fosfat düzeyini yükseltebilir; i.v. verilişte ağızda metalik bir tat oluşturabilir. Pamidronatın nadiren üveit, konjonktivit ve benzeri göz lezyonları yaptığı bildirilmiştir. Bifosfonatlar, yukarıda belirtildiği gibi gastrointestinal kanalda (duodenum, mide ve özellikle özofagusta) tahrişe bağlı bozukluk yapabilirler. Özofajit, özofagus ülserleri ve erozyonları bildirilmiştir; bu yan tesirlerin riski, ilaç aldıktan sonra yatan veya en az bir bardak su almayan hastalarda artar. Bu nedenle bifosfonat tableti alan hastaların ilacı sabah kalktıktan sonra aç karna bol su ile almaları, aldıktan sonra en az 30 dakika (bazı kaynaklara göre 60 dakika) yiyecek ve su dışında içecek 22

almamaları ve yatmamaları gerekir. İlacı gece almamaları ve sabah kalktıktan sonra yatacaklarsa belirtilen süre kadar bekleyip kahvaltılarını almadan yatmamaları tavsiye edilir. Tabletlerin çiğnenerek veya emilerek alınmaması gerekir. Kahve, portakal suyu, maden suyu veya yiyeceklerle birlikte alma absorbsiyonlarını fazla azaltabilir. Günün başka bir zamanında alınacaksa, bifosfonat alınmadan 2 saat önceden 2 saat sonraya kadar yiyecek ve su dışı içecek alınmaması gerekir; özellikle süt, kalsiyum ve demirli ilaçlardan sakınılmalıdır. Bifosfonat alan hastalara, yediğini yutarken zorluk veya ağrı, göğüs ağrısı ya da fazla veya sürekli mide yanması olduğunda doktoruna haber vermesi söylenilmelidir (21). Bifosfonatlar aşırı dozda böbrek fonksiyonunu bozabilmekle beraber, böbrek yetmezliği bir mutlak kontrendikasyon değildir. Ancak yetmezliğin ağırlığına paralel olarak dozları, normal dozun %25 ine kadar azaltılamlıdır. Fakat fosfatemiyi artırma riski fazla olan etidronat bu durumda kullanılmamalıdır. Mineralizasyonu bozma riski yaratan etidronat ve diğerleri, yüksek dozları hariç, kemik onarımı döneminde olan veya yeni ortopedik implant takılmış olan hastalarda kontrendike değildirler. Aminoglikozidlerle birlikte, hipokalsemi riski nedeniyle verilmemelidirler. Hipokalsemi varsa alendronat ve risedronat kontrendikedir. Gebelerde ve emziren kadınlarda kullanılmamalıdır. Pamidronat peptik ülserli veya ülser geçirmiş hastalarda kontrendikedir. 23

4. Bifosfonat kullanımına bağlı çene kemiği nekrozu Bisfosfonatlar, osteoklast inhibisyonu ile etki gösteren osteoporoz, Paget hastalığı gibi kemiğin metabolik hastalıklarında, multiple miyelom, maligniteye bağlı hiperkalsemi gibi malignitelerde ve malign tümörlerin kemik metastazlarında sıklıkla kullanılan pirofosfat analoglarıdır. Bisfosfonatların kemik metabolizmasındaki etkisi karmaşık bir mekanizamaya dayanır; bu bileşikler, kemiğe yüksek afinite göstererek özellikle yeniden şekillenme görülen kemik yüzeyleri ve osteoklastik rezorpsiyon alanlarını hedef alarak osteoklastların inhibisyonuna sebep olur. Plazmadaki yarılanma süreleri 30-180 dk olarak bildirilmiştir ancak kemikte 10 yıldan uzun süre de kalabilmektedir (22,23). Bisfosfonatların oral ve intravenöz olmak üzere iki veriliş yolu bulunmaktadır. Alendronat ve risedronat osteoporoz tedavisinde sıklıkla reçete edilen ve genellikle haftalık kullanımı önerilen oral bisfosfonatlardır. Bunun yanı sıra intravenöz bisfosfonatlara göre daha az etkili olan oral bisfosfonatların paget hastalığı, osteogenezis imperfekta ve osteopeni tedavisinde de kullanıldığı bilinmektedir. Amerikan Klinik Onkoloji Derneği intravenöz olarak genellikle aylık kullanımı önerilen zoledronik asit ve pamidronatın kemik ağrısını azaltmada, maligniteye bağlı olarak gelişen hiperkalseminin tedavisinde, meme, prostat, akciğer kanseri ve multipl myelom tanısı ile takip edilen hastalarda görülen kemik metastazlarının tedavisinde etkin olduğunu bildirmiştir.(24) Osteoporoz, implant hastalarında karşılaşılan kemik metabolizmasının en sık görülen hastalığıdır ve 60 yaş üstü hastaların yaklaşık üçte birini etkiler(25). İmplant tedavisi diş uzmanlarınca osteoporoz için potansiyel hastalarda giderek risk taşımaktadır. Bu hastalarda iyileşme süresi oldukça uzundur (25). Bu hastalarda 24

kemik dansitesi yoğunluğunda normal insanlara oranla aşağı yukarı %10 azalma izlenir. 1994 yılında Dünya Sağlık Örgütü osteoporozisi normal genç kadınların 2,5 tan fazla standart sapma ile ortalamanın altında kemik mineral yoğunluk seviyesi olarak tanımlamıştır(26). Günümüzde postmenapozal osteoporozis için onaylanmış dört tedavi vardır: 1) Östrojen replasman tedavisi, 2) Selektif östrojen reseptör modülatörleri, 3) kalsitonin ve 4) bifosfonatlar(27). Bifosfonat grubu ilaçlar güçlü antirezorptif ajanlarla tıbbi tedavilerde aynı zamanda multiple myelom kemik lezyonları, metastatik kemik hastalıkları ve osteoporoz gibi kemik rezorpsiyonu izlenen benign ve malign hastalıklarda standart uygulama haline gelmiştir. İntravenöz bifosfonat tedavisi meme kanseri, multiple myeloma, kemik metastazı ve malign hiperkalsemi hastalarına yaşam süresini ve kalitesini arttırmak için sıkça uygulanır. Oral bifosfonatlar ve intravenöz bifosfonatların ikisi de osteoklastik aktiviteyi ve osteoklastik kemik rezorbsiyonunu engeller ve kemik hücrelerinde apoptoze neden olur. Moleküllerinde nitrojen içeren yeni ve güçlü bifosfonatlar ise tümör proliferasyonu ve anjiyogenezisi engeller. Bifosfonatlar geleneksel olarak (N) azot içeren ve (non-n) azot içermeyen olarak sınıflandırılır (28). Zoledronik asit gibi azot içeren bifosfonatlar melavonat yolunda anahtar bir enzim olan farnesil pirofosfat sentezinin inhibisyonu yoluyla osteoklastik kemik rezorpsiyonu engelleyen güçlü inhibitörlerdir. Güçlü bifosfonatlar intravenöz olarak uygulanır ve metastatik kanserler (özellikle meme ve prostat kanseri) ve multiple myeloma, ağır hiperkalsemi gibi patolojilerde izlenen kemik rezorbsiyon defektlerini etkili bir şekilde tedavi ederler. Bu güçlü bifosfonatlar pamidronat ve zoledronat tır. Osteoporozlu hastalarda klodronat, ibandronat, risedronat, tiludronat ve alendronate gibi oral bifosfonatlar tercih edilir. Bifosfonatlar 25

metabolize olamadığından kemik içinde uzun süre yüksek konsantrasyonlarda kalırlar. Bu durum kemik remodelasyonunu ciddi bir şekilde etkilediğinden doğal olarak söz konusu ilaçların dental implant osteointegrasyonuna etkileri önem kazanmaktadır. Bu nedenle bifosfonat tedavisinin osteointegrasyon sürecine etkileri osteoporozlu hastalarda implant tedavisini çok daha komplike hale getirebilir(29). Bifosfonatların gücü ve yarı ömrüne bağlı olarak oluşturdukları ana komplikasyon çene kemiği nekrozudur. Bu komplikasyon açısından grubun en güçlü üyeleri zoledronik asit ve pamidronattır. Osteonekroz bifosfonatların sık izlenen bir yan etkisidir. Buna karşın bifosfonatların malign hiperkalemi, isekeletsel olaylarla ilgili metastatik neoplazma, multiple myeloma, osteoporozis ve kemiğin paget hastalığı gibi hastalıklarda etkin bir tedavi seçeneği oluşturmaları bu ilaçların yaygın bir şekilde kullanımına neden olmaktadır. 50 li yaşlardaki Amerikalıların % 55 i için önemli bir sağlık tehdidi olan osteoporoz kadınların %80 inde görülmekte ve. çene kemiği nekrozu riskine rağmen bifosfonatlar günümüzde osteoporoz tedavisinde sıkça kullanılmaktadır. Bisfosfonatlara bağlı çenelerin osteonekrozu olguları ilk kez 2003 yılında Marx ve ardından da 2004 yılında Ruggiero ve ark.(30). tarafından bildirilmiştir. Amerikan Oral ve Maksillofasiyal Cerrahlar Birliği (AAOMS), 2009 yılında yayınladıkları ve 2006 yılında yayınlanan makalenin güncellenmesi niteliğindeki makalede, daha önce baş-boyun bölgesinden radyoterapi almamış, bisfosfonat kullanmış ya da kullanmakta olan hastaların çenelerinde 8 haftadan uzun süre mukozadan açığa çıkan kemik görüntüsünü bisfosfonata bağlı çene osteonekrozu olarak 26

tanımlamıştır (31,32). 2004 te Ruggiero ve meslektaşları bifosfonat tedavisiyle ilişkili 63 çene osteonekrozu vaka bildirmiştir. Bu çalışmada 56 hastaya kanser tedavisi kapsamında en az 6 ay süre ile intravenöz bifosfonat verilmiş, bunların 7 sine ise osteoporoz tedavisi amacıyla uzun süreli oral bifosfonat tedavisi uygulanmıştır. Çalışma sonucunda oral bifosfonat kullanımının çene osteonekrozu gelişimi açısından riskli bir faktör olduğu saptanmış ve diş tedavisini takiben kemik hasarına neden olan çekim, dental implant yerleşimi ve periodontal cerrahi gibi işlemler çene nekrozu için lokal risk faktörleri olarak bildirilmiştir. Günümüze kadar oral ve parenteral bifosfonat kullanan hastalarda çene kemiği osteonekrozu ile ilişkili çok sayıda olgu raporu yayınlanmıştır (33). Yayınlanan raporların sayısındaki artış sadece bu yan etkinin klinisyenler tarafından tanınmasının artışı ile değil (34) ayrıca zamanla bifosfonatların kümülatif dozlarda kullanılmasıyla açıklanabilir (35). Son yıllarda konuyla ilgili yayın sayısındakiş artış oral bifosfonat kullanımı ile çene osteonekrozu gelişimi arasında bir ilişki olduğunu düşündürmektedir. 27

Şekil 1. Bifosfonat kullanımına bağlı çene kemiği nekrozu ve panoromik radyografi görüntüsü (Dorfman J. NYC Dentist.com) Çene osteonekrozu ile ilgili bildirimlerin çoğu malign hiperkalsemi ya da kemik metastazlarının tedavisi ya da önlenmesi amacıyla intravenöz aminobifosfonat alan hastaları kapsamasına rağmen osteoporoz tedavisi amacıyla oral bifosfonat kullanan hastalarda da bu durum sıklıkla izlenmektedir. Bu ilaçların kullanımı sırasında gerek oral ve gerekse sistemik faktörlerin çene kemiği nekrozu gelişimine neden olduğu düşünülmektedir (36,37). Oral risk faktörleri diş ve periodontal hastalıkları, diş cerrahisi, oral travma ve kötü ağız hijyenini içermektedir. Sistemik faktörler bifosfonat tedavsisnin türü, süresi ve dozu (kemoterapi, kortikosteroid), alkol kullanımı, sigara, ileri yaş ve diğer altta yatan tıbbi durumları (diyabet ya da periferik damar hastalığı) kapsamaktadır. Çene kemiği nekrozu asemptomatik olabilir ve tanısı sıklıkla düzenli diş muayenesi sırasında oral kavitede açık kemik bulgusu ile koyulur. Eğer yerleri sekonder olarak enfekte olursa ya da açık kemiğin keskin kenarları tarafında 28

yumuşak doku travması oluşursa ağrı, yumuşak doku şişliği ve enfeksiyon, diş kaybı ve pürülan akıntı gibi semptomlar gelişebilir. Atipik şikayetler arasında çene ağırlığı, uyuşma ve ağrı duyusunda bozulma yer alır. Daha az rastlanan spesifik bulgu ve semptomlar olarak oral ve periodontal dokuların sağlığındaki ani değişiklikler, nedeni saptanamayan ağrı, diş kaybı ve yumuşak doku enfeksiyonu osteonekrozun habercisi olabilir. Yapılan çalışmalarda olguların %50-%68 inde lezyonların sadece mandibulada, %24-%37 sinde maksillada, % 4-% 27 sinde ise hem maksilla hem de mandibulada izlendiği saptanmıştır (36,38). Bisfosfonatlara bağlı çenelerde görülen osteonekrozun genellikle alveoler kemikte başladığı bildirilmiştir. Bisfosfonatların uzun kemiklere göre çenelerde daha fazla nekroz oluşturma sebeplerinin başında, alveol kemiğinde uzun kemiklere göre kemik yapım-yıkım hızının 10 kat daha fazla olması ve alveoler kemiğin uzun kemiklere göre mikrotravmaya maruz kalması sayılabilir. Buna ek olarak basit cerrahi girişimlerde bile alveol kemiğinin ağız ortamına açılarak bakterilerle kontamine olması da osteonekroz riskini artırmaktadır. Bu nedenle rutin oral cerrahi pratiğinde alveol kemiği içine yerleştirilen dental implantların kullanımı, bisfosfonat kullanan hastalar için ayrı bir risk oluşturmaktadır. 29

5. Bifosfonat kullanmış ya da kullanmakta olan hastalarda dental implant uygulamaları Osteoporoz, multipl miyelom, meme, prostat ve akciğer kanseri olgularında bisfosfonat kullanımının oldukça arttığı bilinmektedir. Bununla birlikte, bu hastalıkları olan, özellikle 65 yaş üstü bireylerde dental implant uygulaması ihtiyacının arttığı da bilinmektedir. Bu nedenle rutin klinik pratiklerinde sıklıkla implant uygulayan oral ve maksillofasiyal cerrahların bu hastalara yaklaşım konusunda yeterli donanıma sahip olmaları gerektiği düşünülmektedir. Literatürde dental implant uygulaması için kontrendikasyon oluşturabilecek sistemik hastalıklar konusunda çok sayıda araştırma bulunmakla dental implant uygulamalarının bisfosfonat kullanan hastalardaki etkileri ancak son yıllarda gündeme gelmiştir. Bifosfonatlar güçlü mineral bağlanma affiniteleri ile ilişkili çok uzun yarı ömürlerinden dolayı iskelet tarafından alındıktan sonra kemik dokusunda kalmaya devam ederler. Bifosfonatların çene kemiği nekrozu gelişmesindeki olan hassas rollerinin moleküler mekanizması tam olarak anlaşılmamıştır. Benzer şekilde bifosfonatların dental implant osteointegrasyonu üzerine etkisi de hala tartışmalıdır. 5.1. İntravenöz bisfosfonat kullanım hikayesi olan hastalarda dental implant kullanımı ve osteonekroz riski Literatürde intravenöz bisfosfonatların hiperkalsemi ve kemik metastazlarının tedavisindeki etkinliği kapsamlı şekilde belirtilmiştir. Günümüzde bisfosfonata bağlı çene osteonekrozlarının majör risk faktörünün intravenöz bisfosfonat kullanımı olduğu bildirilmiştir. Yayınlanan olgu serileri, kontrollü çalışmalar ve kohort çalışmaları intravenöz bisfosfonata bağlı çene osteonekrozlarının görülme sıklığının 30

0.8%-12% arasında değiştiğini göstermektedir. Bu nekrozların önlenmesi için, intravenöz bisfosfonat kullanımına başlamamış olan hastaların ağız içi muayenesi ayrıntılı bir şekilde yapılmalı, tedavisi mümkün olmayan dişler çekilmeli, tüm invaziv dental işlemler bitirilmeli ve periodontal sağlık elde edilmiş olmalıdır. Hastayı takip eden tüm doktorları ile konsültasyon yapılarak dental sağlığa ulaşılmasına kadar ve diş çekim soketlerinin iyileşmesi tamamlanıncaya kadar (14-21 gün) bisfosfonat tedavisine başlanması ertelenmelidir. İntravenöz bisfosfonat kullanımına başlamış olan ve herhangi bir semptomu olmayan hastalarda ise cerrahi işlem gerektirebilecek herhangi bir dental hastalığın önlenmesi için iyi bir ağız hijyeni elde edilmesi şarttır. Bu hastalarda dental implant uygulaması da dahil olmak üzere direkt olarak kemik yaralanması oluşturacak tüm işlemlerden kaçınılması önerilmiştir (4). Scully ve ark. kemik hastalıklarının dental implant uygulaması için bir kontrendikasyon oluşturmadığını ancak intravenöz bisfosfonat kullanan kanser hastalarında dental implant uygulamasının kontrendike olduğunu bildirmişlerdir(39). İntravenöz bisfosfonat kullanan hastalarda dental implant uygulaması ile ilgili yapılan literatür taraması sonucunda 3 olgu sunumu ve 1 retrospektif çalışmaya ulaşılmıştır(40-43). İntravenöz bisfosfonat kullanmakta olan ya da kullanmış hastalara dental implant uygulanmasından sonra çenelerde osteonekroz ve implant kaybı meydana gelebildiği, bu nedenle implant uygulamasının bu hastalarda kontrendike olduğu konusunda görüş birliği bulunduğu ortaya çıkarılmıştır(40-42). Buna karşın Ferrari ve ark. intavenöz bisfosfonat kullanan bir hastanın mandibulasında meydana gelen bisfosfonat kaynaklı çene osteonekrozunun tedavisinde, mandibula rezeksiyonu sonrasında serbest fibula flebi üzerine 31