Current Breakthroughs in the Management of HEPATITIS C

Current Breakthroughs in the Management of HEPATITIS C

Special thanks for their educational support goes out to

Hepatit C nin Yönetiminde Yenilikler: Öğrenme Hedefleri Genotip 1 kronik hepatit C tedavisinde pegile interferon ve ribavirin ile birlikte boseprevir ve telaprevir kullanmanın faydasını algılamak Pegile interferon ve ribavirin ile birlikte verilmesi onaylanan proteaz inhibitörlerini kullanırken yanıta göre yönlendirilen tedaviyi tanımlamak Proteaz inhibitörlerinin ruhsat çalışmalarında görülen yan etkilerini gözden geçirmek; yan etki yönetiminde uygun stratejileri tanımak

1. Konuşmacı 1. HCV Epidemiyolojisinin Güncellenmesi 2. Telaprevir Genel Bakış

HCV Epidemiyolojisi: Güncelleme Kronik Hepatit C (KHC) global bir problemdir Dünyada ~180 milyon kişi enfektedir CDC, Amerikan toplumunun ~3-4 milyonunun enfekte olduğunu tahmin etmektedir. Turkiye de prevalans yaklaşık %0,8 dir. KHC, karaciğer transplantasyonu yapılmasının en sık nedenidir.

Kronik Hepatit C Yavaş İlerler Akut Hepatit C Kronik Hepatit %50 85 10 30 yıl Siroz %20 30 Dekompansasyon %6 10 HCC %5 10 KC Transplantasyonu (2007 de KHC ye bağlı 1915 tx) Ölüm %5 10 (yıllık ~12,000) Alberti A et al. Aliment Pharmacol Ther 2005;22(Suppl 2):74-78. Gallegos-Orozco JF, Vargas HE. Med Clin North Am 2009;93:931-950. Centers for Disease Control and Prevention. http://www.cdc.gov/hepatitis/hcv/statisticshcv.htm Giriş tarihi 15/07/11.

Tedavi Sonrası Kalıcı Virolojik Yanıtın Yararları Son Nokta KVY nin Yararı Yanıtın uzun süre devam etmesi Geç dönemde nüks ihtimali son derece düşüktür (<%1) Histoloji Tedavi öncesi karaciğer biyopsilerine kıyasla enflamasyon ve fibroziste düzelme Klinik olaylar ve sürvi Yanıtsızlara kıyasla, karaciğerle ilişkili komplikasyonlar, karaciğerle ilişkili mortalite ve HCC insidansında azalma ---KVY tek başına tam bir son nokta olarak değil hepatit C tedavisinin başarılı bir son noktası olarak değerlendirilmelidir; KVY kürü temsil eder--- Pearlman BL, Traub N. Clin Infect Dis 2011;52:889-900.

Kronik Hepatit C Tedavisinde Endikasyonu Olan Yeni İlaçlar Jenerik isim Piyasa isim Üretici Direk Etkili Antiviral (Proteaz Inhibitorleri) Boceprevir Telaprevir Victrelis Incivek Schering Corporation Vertex Pharmaceuticals Inc Her iki ürün de HCV nin yapısal olmayan NS3/4A proteazını inhibe eder ve direk etkili antiviral (DEA) olarak adlandırılır US Food and Drug Administration. http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/drugsatfda/ Giriş tarihi 10/07/11.

Genotip 2/3 Tedavi Algoritması Değişmedi 2009 AASLD Genotip 2/3 KHC Hastaları İçin Tedavi Algoritması Uygun hasta, Anti-HCV pozitif Kantitatif HCV RNA iste HCV genotipini belirle: genotype 2 ya da 3 ise Karaciğer biyopsisi opsiyonel PegIFN + RBV,800 mg ile 24 hafta tedavi et Tedavi sonu yanıtı belirlemek için 24. haftada kalitatif HCV RNA HCV RNA pozitif HCV RNA negatif Tedavi başarısız KVY yi belirlemek için 48. haftada (tedavi bitiminden 24 hafta sonra) kalitatif HCV RNA Ghany MG et al Hepatology 2009; 49:1335-1373.

Genotip 1 İçin Standard Tedavi (ST) Değişiyor ST Peg-IFN +RBV dir; süre genotip 1 için 48 hafta, genotip 2 ve 3 için 24 haftadır Yanıt oranı ortalama %50 (%20-%80) Pek çok faktöre bağlı (genotip, IL28B durumu, ırk, viral yük, vb.) ST ile önemli yan etkiler yaşanmakta Direk etkili antiviraller çoğu hasta için yanıta göre yönlendirilen tedaviyi kullanmakta Uygun viral kinetiği olanlarda tedavi süresi kısalır Yanıt verme ihtimali yüksek olanları belirler Yan etkileri azaltır Maliyeti azaltır US Food and Drug Administration, Antiviral Drugs Advisory Committee Meeting, April 27-28, 2011, Silver Spring MD.

Telaprevir Faz 3 Klinik Çalışmalar ADVANCE: Önceden tedavi edilmemiş genotip 1 HCV ILLUMINATE: Önceden tedavi edilmemiş genotip 1 HCV REALIZE: Daha önceki tedavileri başarısız kalmış genotip 1 hastaları (nüks, kısmi yanıtlı ve yanıtsız)

ADVANCE: Çalışma Dizaynı NEJM 2011;365:2405 Randomize, çift-kör, plasebo-kontrollü Önceden tedavi edilmemiş hastalar Telaprevir 750 mg her 8 saate bir +PR (Peg-IFN -2a 180 μg/wk subkutan) ve RBV (1000-1200 mg/gün) tedavisi ile plasebo+pr tedavisinin karşılaştırılması Telaprevir (INCIVEK )Prescribing Information. Vertex Pharmaceuticals Incorporated, Cambridge, MA. May, 2011.

ADVANCE: Çalışma Dizaynı Telaprevir ilk 8 hafta (T8/PR kolu) ya da ilk 12 hafta (T12/PR kolu) 24 ya da 48 Peg-IFN/RBV ile birlikte verildi 4. ve 12. hafta HCV-RNA sı negatif olan (devam eden Hızlı Virolojik Yanıt [dhvy]) hastalar 24 haftalık Peg-IFN/RBV tedavisi aldı 4. ve 12. haftada saptanamayan HCV-RNA sı olmayan hastalar (dhvy olmayanlar) 48 haftalık Peg-IFN/RBV tedavisi aldı. Kontrol kolu (Pbo/PR48), ilk 12 hafta plasebo ve Peg- IFN/RBV 48 hafta aldı. 1088 hasta, genotype 1 (1a: %59, 1b %40), başlangıç HCV- RNA >800,000 IU/mL: %77, siroz: %6. Telaprevir (INCIVEK )Prescribing Information. Vertex Pharmaceuticals Incorporated, Cambridge, MA. May, 2011.

ADVANCE: Tedavi Kolları T/PR, 8 hf (n=364) PR 4 wks dhvy* PR 12 hf (n=242) Takip 24 hf dhvy* yok PR 36 hafta Takip 24 hf T/PR, 12 hf (n=364) dhvy* dhvy* yok PR 12 hf (n=246) PR 36 hafta Takip 24 hf Takip 24 hf a PR kontrol kolu) 48 hafta (n=361) Takip 24 hf T, Telaprevir 750 mg TID P, Peg-IFN alfa-2a 180 g/hf R, RBV 1000-1200 mg/gün *dhvy; devam eden hızlı virolojik yanıt, 4 ve 12. haftalarda saptanamayan HCV RNA Jacobson IM et al. Hepatology 2010;52(Suppl S1):427A.

ADVANCE: Öncesinde Tedavi Edilmemiş Hastalarda 4 ve 12. Haftalarda Saptanamayan HCV-RNA T12PR T8PR PR Saptanamayan HCV (%) 246/ 363 242/ 364 34/361 212/ 363 207/ 364 29/361 4. Hafta 4. ve 12. Haftalar Hızlı Virolojik Yanıt Devam Eden Hızlı Virolojik Yanıt Jacobson IM et al. N Engl J Med 2011;364:2405-2416.

ADVANCE: Tedavi Kollarına Göre KVY ve Nüks Oranları T12PR T8PR PR Hastalar % 271/363 250/364 168/361 17/264 18/247 51/189 KVY N ü k s Jacobson IM et al. N Engl J Med 2011;364:2405-2416.

ADVANCE: Önceden Tedavi Almamış Hastalar Sonuç Peg-IFN/RBV e kıyasla telaprevir içeren rejimler, hastaların genelinde ve analiz edilen tüm alt gruplarda KVY oranlarında belirgin bir artış sağladı. Telaprevirle tedavi edilen hastaların çoğunluğunda 4 ve 12 haftalarda saptanamayan HCV-RNA sağlandı ve bu hastalar sadece 24 hafta tedavi aldılar. KVY de belirgin artış ve yanıta göre yönlendirilen tedavinin hızlı yanıt veren hastalarda tedavi süresini kısaltıyor olması önemli gelişmelerdir. Jacobson IM et al. N Engl J Med 2011;364:2405-2416.

ILLUMINATE: Çalışma Dizaynı Randomize, açık etiketli çalışma Telaprevir+Peg-IFN/RBV le 12 hafta tedavi edilip dhvy elde edilenlerle; 24 hafta (T12/PR24 kolu) ya da 48 hafta (T12/PR48 kolu) tedavi edilenlerde KVY nin karşılaştırılması dhvy sağlayamayan hastalara 48 hafta tedavi verildi 12. haftada 2 log luk bir azalma sağlayamayanların ya da 24. haftada saptanabilir HCV-RNA sı olanların tedavisi, virolojik yanıtsızlık nedeniyle kesildi. 540 hasta, genotip 1 (1a: 72%, 1b: 27%), medyan yaş: 51, bazal HCV-RNA >800,000 IU/mL: %82, siroz: %11 Sherman KE et al. Hepatology 2010;52(Suppl S1):401A-402A.

ILLUMINATE: Tedavi Kolları T/PR,* 12 hf (n=540) PR 8 hf dhvy (n=352; 322 si 20. hf. da rand. edidi) PR 4 hafta daha (n=162) Takip 24 hf PR 28 hafta daha (n=160) Takip 24 hf dhvy yok T, Telaprevir 750 mg TID P, Peg-IFN alfa-2a 180 g/hf R, RBV 1000-1200 mg/gün PR* 36 hafta daha Takip 24 hf *12. haftada 2 log luk bir azalma sağlayamayanların ya da 24. haftada saptanabilir HCV-RNA sı olanların tedavisi, virolojik yanıtsızlık nedeniyle kesildi. dhvy; devam eden hızlı virolojik yanıt, 4. ve 12. haftalarda saptanamayan HCV RNA Sherman KE et al. Hepatology 2010;52(Suppl S1):401A-402A.

ILLUMINATE: KVY Oranları KVY (%) n=540 n=162 n=160 Genel dhvy si olan T12/PR24 dhvy si olan T12/PR48 Telaprevir (INCIVEK )Prescribing Information. Vertex Pharmaceuticals Incorporated, Cambridge, MA. May, 2011.

ILLUMINATE: Sonuç dhvy sağlanan hastalarda 24 haftalık telaprevir bazlı tedavi, 48 haftalık telaprevir bazlı tedaviden daha kötü değildir (KVY %92 e karşılık %90) Yanıta göre yönlendirilen tedavi, tüm hastaların %74 ünde KVY sağladı ve hastaların yaklaşık 2/3 ü daha kısa süreli tedavi vermek için uygundu. Bu sonuçlar, önceden tedavi almamış hastalarda telaprevir bazlı rejimler için yanıta göre yönlendirilen tedavi uygulamalarını desteklemektedir. Sherman KE et al. Hepatology 2010;52(Suppl S1):401A-402A. Telaprevir (INCIVEK )Prescribing Information. Vertex Pharmaceuticals Incorporated, Cambridge, MA. May, 2011.

REALIZE: Çalışma Dizaynı NEJM 2011;364:2417 Randomize, çift-kör, plasebo-kontrollü Çalışmaya, önceden aldığı Peg-IFN/RBV tedavisi ile KVY elde edememiş hastalar alındı: Önceden tedavi alıp nüks edenler (HCV-RNA sı Peg-IFN/RBV ile tedavi sonunda saptanamaz olup 24 haftalık takip sırasında yeniden saptanabilir hale gelenler) Önceki tedaviye yanıtsızlar ( en az 12 haftalık bir tedavi ile saptanamaz HCV-RNA elde edilememiş olgular) Kısmi yanıtsızlar (Peg-IFN/RBV ile 12. haftada HCV-RNA da 2-log10 düşüş olması ancak tedavi sonunda saptanamaz HCV-RNA elde edilememiş olgular) Yanıtsızlar (Peg-IFN/RBV ile 12. haftada HCV-RNA da <2-log10 düşüş gerçekleşen olgular) Zeuzem S et al. N Engl J Med 2011;364:2417-2428.

REALIZE: Çalışma Dizaynı Hastalar 2:2:1 oranında 2 telaprevir kombinasyon tedavi grubundan birine (Peg-IFN/RBV lead-in var ya da yok şeklinde) ya da kontrol grubuna randomize edildi. 662 hasta, genotip 1 (1a: %54, 1b: %46), medyan yaş: 51, başlangıç HCV-RNA >800,000 IU/mL: %89, siroz: %26 Zeuzem S et al. N Engl J Med 2011;364:2417-2428.

REALIZE: Tedavi Kolları 4. Hafta 12. Hafta 16. Hafta 48. Hafta 72. Hafta T12/PR48 TVR/Peg/RBV Pbo/Peg/ RBV Peg/RBV Takip T12(DS)/PR48 Pbo/Peg/ RBV TVR/Peg/RBV Peg/RBV Takip Pbo/PR48 PBO/Peg/RBV Peg/RBV Takip T, Telaprevir 750 mg TID P, Peg-IFN alfa-2a 180 g/hf R, RBV 1000-1200 mg/gün Zeuzem S et al. N Engl J Med 2011;364:2417-2428.

REALIZE: Daha Önceki Peg-IFN/RBV Tedavisine Göre KVY Oranları Tüm T12/PR48* (n:248) Pbo/PR48 (n:41) KVY (%) 246/ 286 15/68 Öncesinde Nüks 57/ 97 4/27 Öncesinde Kısmi Yanıtlı 47/ 147 2/37 Öncesinde Yanıtsız *Lead-in ve hemen başlama T12/PR kolları biraraya getirildi Telaprevir (INCIVEK ) Prescribing Information. Vertex Pharmaceuticals Incorporated, Cambridge, MA. May, 2011.

REALIZE: Takip Sırasında Nüks Tüm T122/PR48* Pbo/PR48 Nüks (%) 8/254 27/43 14/71 0/4 15/62 2/4 Öncesinde Nüks Öncesinde Kısmi Yanıtlı Öncesinde Yanıtsız Nüks oranları tedavi sonunda saptanamayan HCV-RNA lı hastalar üzerinden hesaplandı *Lead-in ve hemen başlama T12/PR kolları biraraya getirildi Telaprevir (INCIVEK )Prescribing Information. Vertex Pharmaceuticals Incorporated, Cambridge, MA. May, 2011.

REALIZE: Tedavi Başında Sirozu Olan Hastalarda KVY Tüm T12/PR48* Pbo/PR48 KVY (%) 48/55 2/15 11/32 1/5 7/50 1/10 Öncesinde Nüks Öncesinde Kısmi Yanıtlı Öncesinde Yanıtsız *Lead-in ve hemen başlama T12/PR kolları biraraya getirildi Telaprevir (INCIVEK )Prescribing Information. Vertex Pharmaceuticals Incorporated, Cambridge, MA. May, 2011.

REALIZE: Önceden Tedavi Edilmiş Hastalar Sonuç Daha önce Peg-IFN/RBV tedavisine yanıt alınamamış genotip 1 HCV olgularında tedaviye telaprevir eklenmesi, KVY oranlarını belirgin artırır. Peg-IFN/RBV ile lead-in uygulaması, KVY oranlarını artırmaz KVY oranları, nüks edenlerde en yüksek (%86), kısmi yanıtlılarda orta (%59), yanıtsızlarda en düşüktür (%32) Zeuzem S et al. N Engl J Med 2011;364:2417-2428. Telaprevir (INCIVEK )Prescribing Information. Vertex Pharmaceuticals Incorporated, Cambridge, MA. May, 2011.

Telaprevir: Endikasyonlar ve Uygulama Önemli Noktalar Telaprevir+peginterferon alfa+ribavirin, genotip 1 kronik hepatit C tedavisinde endikedir. Sirozlular da dahil kompanse karaciğer hastalığı olan erişkinler Daha önce tedavi almamış ya da interferon bazlı bir tedavi alıp yanıt vermeyen, kısmi yanıt veren ya da nüks eden hastalar Telaprevir monoterapi olarak verilmemelidir. Daha önce yanıtsız olan hastaların büyük bir bölümünde (özellikle sirozu olanlar) KVY elde edilememiştir ve telaprevir kombinasyon tedavisinde, telaprevir direnciyle ilgili değişiklikler ortaya çıkmıştır. Telaprevir (INCIVEK )Prescribing Information. Vertex Pharmaceuticals Incorporated, Cambridge, MA. May, 2011.

Telaprevir: Doz ve Uygulama Telaprevir/Peginterferon Alfa/Ribavirin Kombinasyon Tedavisi Telaprevir tabletlerin önerilen dozu günde 3 kere (7-9 saat arayla) yiyeceklerle 750 mg. dır. (iki tane 375 mg tablet). Peg-IFN alfa ve RBV dozları, kendi prospektüslerinde belirtildiği şekildedir. Önerilen telaprevir süresi Peg-IFN alfa ve RBV ile birlikte 12 haftadır. HCV-RNA düzeyleri, kombinasyon tedavisinin süresini belirlemek ve tedaviyi kesmeyi değerlendirebilmek için 4 ve 12. haftalarda ölçülmelidir. Telaprevir (INCIVEK )Prescribing Information. Vertex Pharmaceuticals Incorporated, Cambridge, MA. May, 2011.

Telaprevir/Peg-IFN/RBV Tedavi Rehberi: Önerilen Tedavi Süresi Tedavi Almamış ve Nüks Etmiş Hastalar HCV-RNA 4. ve 12. Haftada Saptanamayan HCV- RNA Üçlü Tedavi Tel/Peg-IFN/RBV İkili Tedavi Peg-IFN/RBV Toplam Tedavi Süresi İlk 12 hafta İlave 12 hafta 24 hafta 4. ve 12. Haftalarda Saptanabilir (1000 IU/mL ya da daha az) HCV-RNA İlk 12 hafta İlave 36 hafta 48 hafta Öncesinde Yanıtsız ya da Kısmi Yanıtlı Hasta Üçlü Tedavi Tel/Peg-IFN/RBV İkili Tedavi Peg-IFN/RBV Toplam Tedavi Süresi Tüm Hastalar İlk 12 hafta İlave 36 hafta 48 hafta Telaprevir (INCIVEK )Prescribing Information. Vertex Pharmaceuticals Incorporated, Cambridge, MA. May, 2011.

Telaprevir/Peg-IFN/RBV Tedavi Rehberi: İlacın Kesilmesi Tedavi Kesme Kuralları: Tüm Hastalar HCV-RNA 4. ya da 12. Hafta : >1000 IU/mL Sonuc Telaprevir ve Peg-IFN+RBV i kes (telaprevir tedavisi 12. haftada tamamlanır) 24. Hafta: Saptanabilir Peg-IFN ve RBV i kes Eğer Peg-IFN ya da RBV herhangi bir nedenle kesilirse, telaprevir de kesilmelidir. Telaprevir (INCIVEK )Prescribing Information. Vertex Pharmaceuticals Incorporated, Cambridge, MA. May, 2011.

Telaprevir ile Yanıta Göre Yönlendirilen Tedavi Algoritması: Tedavi Almamış & Nüks Etmiş Hastalar Uygun anti-hcv pozitif hasta Kantitatif HCV RNA HCV genotip: Genotip 1 ise HAYIR Peg/RBV/TEL 1-4 Hafta 4. Haftada Saptanabilir HCV- RNA Evet 4-12 Hafta Peg/RBV/TEL YGYT 4-12 Hafta Peg/RBV/TEL Başlatılır 12. Haftada Saptanabilir HCV-RNA 12. Haftada Saptanabilir ya da Saptanamayan HCV-RNA 1000 IU/mL ise tedaviyi kes HAYIR 13-24 Hafta İkili Peg/RBV Tedavisi 13-48 Hafta İkili Peg/RBV Tedavisi +24 Hafta Takip +24 Hafta Takip Telaprevir (INCIVEK )Prescribing Information. Vertex Pharmaceuticals Incorporated, Cambridge, MA. May, 2011.

Telaprevir Tedavi Algoritması: Kısmi Yanıtlılar ve Yanıtsızlar Uygun anti-hcv pozitif hasta Kantitatif HCV RNA HCV genotip: Genotip 1 ise Peg/RBV/TEL 1-12 hafta HAYIR 12. Haftada Saptanabilir HCV-RNA EVET 1000 IU/mL ise Tedaviyi Kes Peg/RBV İkili Tedavisi 13-48 Hafta <1000 IU/mL ise Peg/RBV İkili Tedavisi 13-48 hafta +24 Hafta Takip +24 Hafta Takip Telaprevir (INCIVEK )Prescribing Information. Vertex Pharmaceuticals Incorporated, Cambridge, MA. May, 2011.

Telaprevir/Peg-IFN/RBV Tedavi Rehberi Sirozlu Hastalarda Önerilen Tedavi Süresi Telaprevirle kombinasyon tedavisinin 4 ve 12. haftasında saptanamayan HCV-RNA sı olan, daha önce tedavi almamış sirozlu hastalar, ilave 36 hafta Peg-IFN alfa ve RBV den (toplam 48 hafta) fayda görebilirler Doz Azaltma Tedavi başarısızığını engellemek için telaprevir dozu azaltılmamalı ve kesintiye uğramamalıdır. Peg-IFN alfa ve RBV dozları için prospektüs bilgileri uygulanır Telaprevir (INCIVEK )Prescribing Information. Vertex Pharmaceuticals Incorporated, Cambridge, MA. May, 2011.