İLAÇ ETKEN MADDESİ TASARIM VE GELİŞTİRİLMESİ YÖNTEMLERİ

İLAÇ ETKEN MADDESİ TASARIM VE GELİŞTİRİLMESİ YÖNTEMLERİ -YALÇIN Ankara Üniversitesi Eczacılık Fakültesi Farmasötik Kimya Anabilim Dalı

WCADD-1

İlaç Etken Maddesi Kimyasal sentez yolu ile ya da doğal kaynaklardan kazanılan, insan ve hayvan organizmasındaki hastalıkların engellenmesinde, geriletilmesinde, iyileştirilmesinde ve tanısında kullanılan, kimyasal yapısı ve özellikleri saptanmış olan maddelere ilaç etken maddesi denir.

5000 in üzerinde ilaç etken maddesi var. 20000 in üzerinde farmasötik ürün var.

Alzheimer Hastalığının Yaygınlığı 2000-2010

Kronik Hastalıklar Yaygınlık Beklentisi Diabet Hastalığı 2000-2030

Yaşam Süresinin Uzaması Yeni İlaçlar, 52 ülkede yapılan çalışmalar sonucunda yaşam süresinin uzamasında 40% etkili oldukları bulunmuştur. U.S.A da AIDS den ölüm oranı 70% düşmüştür. Yeni kanser ilaçları 50-60% 6 yıllık yaşam süresini 1975 den bu yana arttırmıştır. İlk kez bu oran öncesi 70 yıl gözönüne alındığında en büyük düşüş 2003 de görülmüştür. Kalp hastalıklarından ölüm de azalmaktadır.

Yeni İlaçlar Yaşam Süresini Uzatır Yaşam süresinin uzaması %40 yeni ilaçlara bağlı

ABD de Yaşam süresinin uzaması 2010 81.5

Türkiye de yaşam beklentisi

ABD de AIDS de ölüm oranının düşmesi

Kanser Tedavisinde İlaçların Önemi Yeni ilaçlar meme kanserinde tekrar ve ölümü azaltmıştır ( Teşhisden sonraki 5-10 yıl çalışma gerçekleştirilmiştir)

Yeni İlaçlar Ölümü Oranını Azaltmıştır

İlaçlar Artirit Hastalığında Hareket Bozukluğunu Önler

Yeni İlaçlar Diabet Hastalığının Komplikasyonlarını Azaltır

Yeni ilaçların kullanılması vaka başına $111 kazandırır

İdeal İlaç Geliştirmek: Ayrıca; 1. Daha etkili (Daha geniş spektrumlu) 2. Daha az toksik 3. Daha az yan etkili 1. İstenen etki süreli 2. İstenen farmokinetik özelliklerini düzenleme Absorbsiyon, Dağılım, Metabolizma, Atılım

Seçici Radikal etkinlik gösteren Toksik etkisi bulunmayan

Bir İlacın Piyasaya Sürülmesi: 1989 10.000 bileşikten birisi 12-16 yıl 1999 5.000 bileşik 12-16 yıl Günümüzde: 4.000 bileşik 8-10 yıl Maliyet 500 bilyon $

FDA 2005 yılında 28 ilaç onayı verdi 1995-2005 arası 10 yıllık bir süreçte 160 dan fazla öksüz ilaç onay almıştır.

Yeni Bir İlaç Piyasaya Verilmesi

İLAÇLARIN PAZARA ULAŞMA ORANI (KLASİK TANIM) Aşamalara Göre Molekül Başarı Oranları 5.000 10.000 Ön Elemeler 250 Pre-Klinik Faz 5 Klinik Faz 1 Pazara Sunulabilen

ÖZGÜN BİR İLACIN PİYASADA YER ALMASI İÇİN YÜRÜTÜLEN ÇALIŞMALAR İLAÇ TASARIMI & PRE- KLİNİK ÇALIŞMALAR KLİNİK ÇALIŞMALAR RUHSATLANDIRMA

İLAÇ TASARIMI & PRE- KLİNİK ÇALIŞMALAR CADDs Bilgisayar Destekli İlaç Tasarımı Sentez In Vitro, In Vivo Aktivite ADME/Tox. ÖNDER MOLEKÜL

ŞANSESERİ BİYOLOJİK ETKİ TARAMA KİMYASAL ÇEŞİTLEME MEKANİSTİK TASARIM Hastalık Etmenin Moleküler Düzeyde Saptanması Tanımı *** Efektör Hedef Tanımı Tanımı BİLGİSAYAR DESTEKLİ İLAÇ TASARIMI PRE-KLİNİK ÇALIŞMAL Teorik İlaç Etken Madde Tasarımı Sentezi YENİ İLAÇ ETKEN MADDESİ Biyolojik Etkinin Gözlenmesi Esin AKI

SENTEZDEN ONAYA KADAR GEÇEN TOPLAM İLAÇ GELİŞTİRME SÜRESİ Pre-Klinik Faz Klinik Faz 16 14 12 Ruhsatlandırma 11.6 14.2 2.8 14.2 1.8 Yıl 10 8 6 8.1 2.4 2.1 4.4 5.5 5.5 6.3 4 2 0 2.5 3.2 1960 lar 5.1 5.9 1970 ler 1980 ler 6.1 1990 lar DiMasi, JA, New Drug Development in US 1963-1999, Clinical Pharm.&Ther.,May,2001 WCADD-1

FDA 2005 yılında 28 ilaç onayı verdi 10 İlaçtan sadece 3 ü hesaplanan kar oranını yakalamış ya da üzerine geçmiştir. 1995-2005 arası 10 yıllık bir süreçte 160 dan fazla öksüz ilaç onay almıştır.

PRE- KLİNİK ÇALIŞMALAR 1. Farmakokinetik Faz (ADME/Tox) 2. Farmakodinamik Faz (Efektör-Hedef İlişkileri)

ŞANSESERİ BİYOLOJİK ETKİ TARAMA MEKANİSTİK TASARIM KİMYASAL ÇEŞİTLEME Hastalık Etmenin Tanımı Efektör Hedef Tanımı Tanımı Yapı Etki İlişkilerinin Çözümlenmesi (QSAR) Teorik İlaç Etken Madde Tasarımı Sentezi YENİ İLAÇ ETKEN MADDESİ Biyolojik Etkinin Gözlenmesi

ŞANSESERİ İLAÇ KEŞFİ İlaçlar bazen şanseseri ya da sezgi yardımı ile bulunabilir Raslantı sonucu bulunan ilaçlara Sülfonilüre grubu ilaçlar örnek İlaçlar daha sık olarak organize araştırmalar sonucu bulunmaktadır Bilgisayar teknolojisi geliştikçe ilaç tasarım yöntemleri de paralel şekilde gelişme göstermektedir.

ŞANSESERİ BİYOLOJİK ETKİ TARAMA KİMYASAL ÇEŞİTLEME MEKANİSTİK TASARIM Hastalık Etmenin Moleküler Düzeyde Saptanması Tanımı Efektör Hedef Tanımı Tanımı BİLGİSAYAR DESTEKLİ İLAÇ TASARIMI Teorik İlaç Etken Madde Tasarımı Sentezi YENİ İLAÇ ETKEN MADDESİ Biyolojik Etkinin Gözlenmesi

YENİ İLAÇLAR İÇİN BİYOLOJİK ETKİ TARAMA (ELEME) YÖNTEMİ Daha çok geçmişte uygulanan bu yöntemde istenen etki için fazla sayıda bileşik taranır. Günümüzde ideal ilaç tasarım yöntemi olarak görülmemektedir. Bu yöntemde hedefin yapısı ve hastalığın mekanizması aydınlatılamaz. Çok fazla zaman, emek ve masraf kaybına neden olur.

HTS (High-throughput Screening) Yöntemi İnvitro olarak çok sayıda bileşiğin etkisi test edilir Robotlar bir çok bileşiği birarada eş zamanlı olarak analizleyebilir Bir günde 100,000 bileşik test edilebilir

KİMYASAL ÇEŞİTLEME (MODİFİKASYON) Etkisi bilinen bir ilaç etken maddesi üzerinde etki değişikliklerini gözlemek amacıyla grup ya da atomlar üzerinde modifikasyonlar yapmak

KİMYASAL ÇEŞİTLEME (MODİFİKASYON) Bu yöntemin uygulanabilmesi için, yapısı bilinen aktif bir bileşiğin var olması gerekir. Doğal veya sentetik yoldan hareketle yapısı belirlenmiş bir aktif bileşik ele geçmiş ise, kimyasal yapı üzerinde birtakım modifikasyonları oluşturarak, etki potensini arttırmanın veya yan etkileri azaltmanın genellikle mümkün olabileceği görülmüştür. Ör: ikinci ve üçüncü kuşak sefalosporin türü antibiyotikler. İzosterik gruplar kullanılır türdeş (analog) veya benzeş (homolog) türevler Fizikokimyasal özellikleri farklı gruplar kullanılır. Deneme-yanılma yöntemi. Sistematik olarak çalışılır ya da CADD ile birlikte kullanılırsa yararlı olabilir.

KİMYASAL ÇEŞİTLEME (MODİFİKASYON) Kimyasal çeşitleme işlemi, genellikle, monovalen, bivalen ve/veya halka eşdeğerleri gibi izosterik gruplar kullanılarak, eldeki moleküler yapının türdeş (analog) veya benzeş (homolog) türevlerini oluşturacak modifikasyonlar ile gerçekleştirilir. Bu modifikasyon işlemi, sterik, elektronik ve/veya lipofilik özellikler açısından farklı fizikokimyasal nitelikler içeren yeni bazı türevlerin ortaya çıkmasını sağlayarak, aktivite için optimum moleküler nitelikleri taşıyan yapının ele geçirilmesini amaçlar.

Esin AKI PENİSİLİNLER

MEKANİZMAYA DAYALI İLAÇ TASARIMI Biyolojik yolak bilinmeli Tüm çalışmalar moleküler düzeyde gerçekleştirilir Günümüzde ideal ilaç tasarım yöntemidir

Bilgisayar ve İnformasyon Teknolojileri BİLGİSAYAR DESTEKLİ İLAÇ TASARIMI (CADD) RASYONEL İLAÇ ETKEN MADDESİ TASARIMI KAZANÇ ZAMAN EMEK PARA

CADD in YER ALDIĞI ÇALIŞMALAR İLAÇ TASARIMI & PRE- KLİNİK ÇALIŞMALAR KLİNİK ÇALIŞMALAR RUHSATLANDIRMA

BİLGİSAYAR DESTEKLİ TASARIM 1. Farmakokinetik Faz 2. Farmakodinamik Faz 3. Farmasötik Faz

Farmakokinetik Faz Absorbsiyon Dağılım (Hedefe Ulaşma) Biyotransformasyon (Metabolizma) Atılım (İtrah)

Farmakodinamik Faz HEDEF-EFEKTÖR ETKİLEŞMELERİ Farmakolojik Etkiler Terapötik Etkiler Toksik Etkiler

Efektör: Organizmadaki doğal endojen maddeler. Ör: Ligantlar. İlaç Etken Maddeleri Hedef: Organizmada ligantların etki yaparak yanıt oluşturulan biyopolimerler, makromoleküller. Yapı-etki ilişkilerinin (SAR) rasyonel tanımlanması, efektör-hedef veya ligantreseptör etkileşmelerinin incelenmeğe başlanması ile başlamıştır.

Anahtar-Kilit Örneği Anahtar- Kilit Örneği

EFEKTÖR: Hedefin etkili yüzeyini işgal eden,hedefi olumlu ya da olumsuz etkileyen doğal endojen maddeler veya ilaçlar.

RESEPTÖR ***Hücre membran yüzeyinde, sitoplazma ve/veya çekirdeğinde yer alan ve bir seri olay sonucu belirli bir biyolojik yanıtı oluşturabilen proteinler olarak tanımlanmaktadır. Bir çok kaynakta reseptör terimi, organizmada efektörlere afinite gösteren ve efektörlerle etkileşerek biyolojik yanıt oluşturabilen yapılar olarak da kullanılmaktadır. Ligant + Reseptör R L R + Etki

Hedeflerin yapılarının aydınlatılması: X-ışınları kristalografi çalışmaları ile reseptörlerin, NMR verileri ile enzim-substrat etkileşmelerinin, Rekombinant DNA teknolojisi ve klonlama çalışmaları, reseptör ve enzimlerin primer yapıları aydınlatılır.

Efektörlerin etkileştiği hedefler Hedef Bulunduğu Yer Örnek Reseptör Hücre Yüzeyi -Adrenoreseptör Reseptör İntraselüler Periferal Benzodiazepin Reseptörü (Mitokondiriyal) Enzim Hücre Yüzeyi / İntraselüler Anjiyotensin-Dönüştürücü Enzim Hormon Yanıtlayıcı Eleman Nükleik Asit Retinoid Reseptörler Oligonükleotid Sitoplazma NPY-Y1 Öksüz Reseptör Sitoplazma COUP-TF

Efektör-Hedef Etkileşmeleri Efektör hedefin aktif yüzeyi ile anahtar-kilit örneği şeklinde etkileşecek Efektör ile hedef arasında yük taşıyan gruplar karşılıklı uyum içinde olacak Efektör ile hedef arasında uygun kimyasal bağlar oluşacak

herg e inhibitörlerin bağlanması: dış membran V625 Bağlanma yöresi İç membran MK-499 Y652 G648 F656 G.Yellen Nature 2002, 419, 35-42 D. Rampe et al., J. Med.Chem. 2003, 46, 1-6 J.S.Mitcheson et al, PNAS, 2000, 97(22), 12329-33

Biyolojik etki gösteren bileşiklerin taşıdığı fonksiyonel grupların, uzaysal özelliklerinin bağlanma yöresi ile belirli bir uyum içinde olması gerekmektedir. Uyum ne kadar fazla olursa ilacın reseptöre afinitesi ve biyolojik aktivitesi artmaktadır. A B C S 1 R R R S 2 1 2 L A) Reseptör R deki bağlanma yöresi S1 ve S2 ye ligant L, ya sulu fazdan doğrudan difüzyon ile veya membran içinde dağılıma uğradıktan sonra bağlanma yöresine difüzyonu sonucu ulaşır. B) Lipit tabakasının yapısı lipofilik ve özellikle amfoter ilaçların belirli bir derinliğe kadar penetre olmalarını kısıtlarlar; ilaç X yeterli derinlikte bulunduğundan dolayı rahatlıkla bağlanma yöresi ile etkileşir, yeterli derinliğe ulaşamayan ilaç Y ise yeterli derecede etkileşemez. C) İlacın konformasyonu membran tarafından da düzenlenir. Bu konformasyon sıvı fazdaki konformasyonundan farklı da olabilir. Burada ilaç X etkili iken ilaç Y nin etkisi bulunmamaktadır.

İlaçların Etki Mekanizmaları İlaçların organizmayı terkettikten sonra bile etkileri saatler, günler sürebilir. Ekstraselüler sinyaller intraselüler sinyallere dönüşür. İkinci Ulak (second messenger)

HÜCRE DIŞI MEMBRAN HÜCRE İÇİ İlaç veya ligantın plazma membranının lipid tabakasını aşması sonucunda kimyasal bilginin taşınması ve transmembran sinyallerinin oluşması (çeşitli biyolojik yanıtlar) 5 değişik mekanizma sonucu meydana gelmektedir. EFEKTöR A B -Y -Y-P G X Y 1: Yağda çözünür özelliğe sahip ligant, membranı geçerek hücre içi hedeflerle etkileşir ; 2: Ligant, transmembran proteinin hücre dışı kısmına bağlanarak hücre içi enzimler aktivite edilir; 3: Ligant, transmembran proteininin hücre dışı kısmına bağlanarak, protein tirozin kinaz aktive edilir; 4: Ligant, reseptörün hücre dışı kısmına bağlanarak, iyon kanalının açılıp kapanması sağlanır; 5: Ligant hücre yüzeyindeki reseptöre bağlanarak, G protein aktive edilir ve bunun sonucu olarak hücre içi ikinci ulak meydana gelir.

Bilgisayar Destekli İlaç Tasarımının Tarihçesi ve Gelişmesi 60 70 ler QSAR 80 ler Moleküler Modelleme 90 ların başı 3D (3 Boyutlu) Tarama, Hedef Tabanlı İlaç Tasarımı (de Novo tasarımı) 90 ların sonu Kombinatoryal Kimya, HTS (High Througput Screening) 00 ler Tüm Yöntemlerin birarada kullanımı

QSAR Çalışmaları Ürünü NOROXIN, antibakteriyel - Kyorin Pharmaceutical Norfloxacin: QSAR 6-Fluorokinolonlar ın antibiyotik olarak kullanıma sunulması. Koga, H. et al. J. Med. Chem. 1980, 23, 1358-1363.

QSAR +Moleküler Modelleme COZAAR for Antihipertansif - DuPont, Merck Losartan: Angiotensin II reseptör antagonisti Çalışmaları Ürünü Duncia, J. V. et al. J. Med. Chem. 1990, 33, 1312-1329; Duncia, J. V. et al. Med. Res. Rev. 1992, 12, 149-191.

Moleküler Modelleme ürünü TEVETEN Hipertansiyon Tedavisinde kullanılır - Smithkline Beecham Eprosartan: Angiotensin II receptör antagonisti Weinstock, J. et al. J. Med. Chem. 1991, 34, 1514-1517; Keenan, R. M. J. Med. Chem. 1993, 36, 1880-1892.

Hedef Tabanlı Tasarım (SBD) CRIXIVAN for AIDS Merck Indinavir: HIV-1 Protease Inhibitor developed via X- ray crystallography, molecular mechanics calculations, and structure-based design Merck researchers involved with this study have received ACS award for Creative Invention Chem. Eng. News, 1999, Jan. 11 Dorsey, B. D. et al. J. Med. Chem. 1994, 37, 3443-3451; Holloway, M. K. et al. In Computer-Aided Molecular Design, Reynolds, C. H. et al., Eds. ACS Symp. Series 589, 1995, 36-50.

Hedef Tabanlı Tasarım ve ab initio TRUSOPT for Glokom Tedavisinde - Merck Dorzolamide: Karbonik Anhidraz İnhibitörü hesaplamaları Ürünü Greer, J. et al. J. Med. Chem. 1994, 37, 1035-1054; J. Med. Chem. 1989, 32, 2510

Farmakofor Analizleri (Moleküler ZOMIG Migren tedavisinde - Wellcome, Zeneca Zolmitriptan: 5HT1- agonisti Modelleme) Ürünü Glen, R. C. et al. J. Med. Chem. 1995, 38, 3566-3580.

TGF- Inhibitörü 200,000 compounds HTS Yöntemi Eli Lilly Drug Target (eg. T RI) 87 compounds Farmakofor Analizleri N N NH IC 50 27nM Biogen-Idec N

Sildenafil Farmakofor Modeline uygulanarak bulunmuştur. Ekins, S. et al. Pharmacophore Perception, Development and Use in Drug Design, Güner, O. F., Ed., 2000, La Jolla, pp 269-288.

Piyasadan çekilen İlaçlar Mibefradil (Posicor) Kalcium-kanal blokörü Hoffmann LaRoche Piyasaya sürülüşü: May 1997 Piyasadan çekilişi: Haz 1998 Pazarda kalış süresi: 11 ay Nedeni: ilaç-ilaç etkileşmeleri (p450 3A4 inhibisyonu)

İlaç Adaylarının 1964-1985 İngiltere de Başarısızlık Saptamaları 10.1% 10.1% 11.1% 29.3% 39.4% Pharmacokinetics Efficacy Animal Toxicity Adverse Effects Business/Other Prentis, et al., Br. J. Clin. Pharmac. 1988, 25, 387-396

İLAÇ ETKEN MADDESİ TASARIM EFEKTÖRE DAYALI İLAÇ TASARIMI Efektörden hareket edilir Efektörün yapısı bilinir Ligantlar İlaç Etken Maddeleri HEDEFE DAYALI İLAÇ TASARIMI Hedeften hareket edilir Hedefin yapısı bilinir Reseptör, Enzim ve Nükleik Asit YÖNTEMLERİ

EFEKTÖRE DAYALI İLAÇ TASARIMI 1. Geleneksel (2D) QSAR, QSPR 2. 3-D QSAR (CoMFA, CoMSIA) 3. Farmakofor Analizi Kemoinformatik çalışmalar