Parasetamol (Asetaminofen) Zehirlenmesi

Kitap Bölümü DERMAN Parasetamol (Asetaminofen) Zehirlenmesi Hasan Mansur Durgun, Cahfer Güloğlu GİRİŞ: Parasetamol, Asetaminofen (N-asetil-p-aminofenol) olarakda adlandırılan ve tüm dünyada yaygın kullanılan bir analjeziktir. Klinik kullanıma girdiği 1955 yılından beri tüm dünyada en çok kullanılan analjezik antipiretik ajandır. Tedavi dozunda alındığında oldukça güvenli olmasına rağmen yüksek doz alımları fatal ve nonfatal hepatik nekroza neden olabilir. Tüm zehirlenme olgularının yaklaşık yarısında etken ajan parasetamoldür. Parasetamol zehirlenmelerinin sık olmasının nedenleri arasında kolay ulaşılabilirliğinin yanında insanların bu ilacın etkisini ve dolayısıyla toksisitesini hafife almalarıdır. Hafif etkili olduğu düşüncesiyle tedavi amacıyla da bazen yüksek doz alınabilir. Bu nedenledir ki Amerika da ve diğer birçok ülkede ilaç aşırı doz alımı ve aşırı doza bağlı hepatik hasara en sık neden olan ajandır. Tüm akut karaciğer yetmezliği sebepleri içinde parasetamol zehirlenmeleri yaklaşık yarısını oluşturmaktadır. Parasetamol zehirlenmelerinin yarısı özkıyım, diğer yarısı kronik alımla olmaktadır. Parasetamolun tedavi dozu çocuklarda 10-15 mg/kg, DOI: 10.4328/DERMAN.4547 Received: 11.04.2016 Accepted: 15.04.2016 Published Online: 17.04.2016 Corresponding Author: Hasan Mansur Durgun, Acil Tıp ABD, Dicle Üniversitesi Tıp Fakültesi, Diyarbakır, Türkiye. T.: +90 4122411000 E-Mail: hmdurgun@gmail.com Derman Tıbbi Yayıncılık 392

yetişkinde 325-1000 mg olup 4-6 saatte bir tekrarlanabilir. Maksimum tedavi dozu çocuklarda 80mg/kg, yetişkinlerde 4 gr dır. Parasetamol gastrointestinal sistemden hızla ve tamamen emilir. Oral tedavi dozlarında serum zirve seviyeye 1.5-2 saatte ulaşır. Yavaş salınımlı preparatlarla olan yüksek doz zehirlenmelerde serum zirve seviyeye ulaşma süresi 4 saate kadar uzayabilir. Serum terapötik dozu 10-20 mcg/ml dir. Yarılanma ömrü 2-4 saattir ancak yavaş salınımlı ilaç zehirlenmelerinde bu süre 4 saatin üzerinde olur. Parasetamol % 90 oranında karaciğerde sülfat ve glukronid bileşiklerine metabolize olup idrarla atılır. Yaklaşık %2 kadarı metabolize olmadan idrarla atılır. Geri kalan parasetamol hepatik CYP450 (CYP2E1, CYP1A2, CYP3A4) enzimleri aracılığıyla metabolize olarak yüksek toksisiteye sahip N-asetil-pbenzokuinamine (NAPDQI) dönüşür. Uygun dozlarda alımlarda üretilen az miktardaki NAPDQI, hızlıca hepatik glutatyon ile konjuge edilerek toksik olmayan sistein ve merkaptat bileşiklerine dönüştürülerek idrarla atılır, ancak yüksek doz alımlarda sülfasyon ve glukronidasyon yolları doyuma erişir ve daha fazla miktarda parasetamol, CYP450 aracılığıyla NAPDQI ya dönüşür. Glutatyon depoları %70-80 oranında tükendiğinde NAPDQI hepatositlere etki eder ve irreversible oksidatif hasara neden olarak karaciğerde hepatoselüler sentrilobüler nekroza neden olur. Toksisite için doz sınırları: - Çocuklarda 150 mg/kg ın altında ve yetişkinlerde 7.5-10 gramın altındaki tek doz alımlarda genellikle toksisite beklenmezken, 250 mg/kg ın üstünde tek doz, veya 24 saatte 12 gramın üstündeki alımlarda belirgin toksisite görülür. - 350 mg/kg ın üzerindeki alımlarda tedavi edilmeyenlerde zirve serum ALT-AST değerlerinin 1000UI/L nin üzerine çıktığı şiddetli karaciğer toksisitesi gelişmesi kaçınılmazdır. Parasetamol alımında karaciğer hasarı 4 faktöre Derman Tıbbi Yayıncılık 393

bağlıdır. - Yüksek doz parasetamol alımı - CYP450 aktivitesinin artması - Glukronidasyon ve sülfasyon kapasitesinin azalması - Glutatyon depolarının tükenmesi Bu mekanizmalarla karaciğer toksisitesi yapan birçok neden sayılabilir. - Akut alkol alımı: CYP2E1 enzimi için parasetamol ile yarıştığı için parasetamol zehirlenmelerinde koruyucu etkisi vardır. - Kronik alkol alımı: Koruyucu olup olmaması tartışmalıdır. Kronik alkol alanlarda CYP2E1 aktivitesi 2 kat artmaktadır. Tek doz aşırı alımda kronik alkolik olan ile olmayan hastalar arasında fark yoktur ancak multipl dozda aşırı alımlarda kronik alkolik olanlarda CYP2E1 indüksiyonu ve malnütrisyon nedeniyle glutatyon depolarının tükenmiş olması nedeniyle toksisite daha yüksektir. - Kronik karaciğer hastalığı: Kronik karaciğer hastalığı olup alkolik olmayan hastalarda parasetamol aşırı doz alımında karaciğer hasarı riski artmaz. Bu hastalarda ilacın yarılanma ömrü uzayabilir ancak CYP450 enzim aktivitesinin düşük olması ve indüklenememesi nedeniyle toksik tablo riski yüksek değildir. - İlaç etkileşimi: CYP2E1 enzimini indükleyen ilaçlar toksisiteyi arttırır. Bu ilaçlar antikonvülzanlar (karbamazepin, fenobarbital ve fenitoin), antitüberküloz ilaçlar (izoniyazid, rifampin). Trimetoprim-sülfometoksazol ve zidovudin gibi ilaçlar glukronidasyon işlemi için parasetamol ile yarışarak CYP2E1 e bağlı yola geçişi arttırarak hepatotoksisiteyi arttırırlar. Bitkisel ilaçlar da parasetamol hepatotoksisitesini arttırabilir. Bu nedenle hastalar bitkisel ilaç kullanımı konusunda da sorgulanmalıdır. - Beslenme durumu: Malnütrisyonda glukronidasyon kapasitesinin azalması nedeniyle malnütrisyon ve uzun süreli açlıkta parasetamol hepatotoksisitesi artabilir. - Genetik: Sitokrom izoenzimlerinin genetik olarak aktivitelerinin artması veya azalmasına bağlı olarak tok- Derman Tıbbi Yayıncılık 394

sisitede artış veya azalma görülebilir. Örneğin Gilbert sendromunda glukronidasyonun azalmasına sekonder olarak hepatotoksisite artabilir. - Yaş: Yaşlılarda hepatotoksisite gelişimi daha muhtemel iken 5 yaş altındaki çocuklarda bu risk düşüktür. Çocuklarda glutatyon kaynağının ve rejenerasyonunun daha fazla olması ve konjugasyon enzim aktivitesinin daha yüksek olması bu koruyuculuğun nedenleridir. - Tütün: Sigara içimi CYP1A2 enzimini indüklediği için parasetamol zehirlenmesinde hepatotoksisiteyi arttırır. Ayırıcı tanı: Diğer hepatit nedenlerinden farklı olarak parasetamol nedenli hepatit, akut başlangıçlıdır, hızlı ilerler, plazma aminotransferazları >3000 IU/L, ve PT yüksekliği ile beraberdir. Alkoliklerde görülen kronik parasetamol zehirlenmesinde plazma aminotransferazları >3000 IU/L olmasının yanında bu hastaların %50 sinden fazlasında hipovolemi, sarılık, koagülopati, hipoglisemi ve akut böbrek yetmezliği görülür. Ayırıcı tanıda diğer hepatit nedenleride akla gelmelidir. Alkolik hepatit, diğer ilaç ve toksin kaynaklı hepatitler, viral hepatitler, hepatobilier hastalıklar, reye sendromu, ve iskemik hepatit. Klinik: Parasetamol başlangıç semptomları hafif ve nonspesifik olup hepatotoksisiteyi düşündürmez. Klinik bulgular birbirini takip eden 4 evreden oluşur. - Evre1 (0.5-24 saat): Parasetamol aşırı alımından sonraki ilk 24 saatte genellikle bulantı, kusma, terleme, solukluk, letarji ve halsizlik vardır. Bazı hastalar tamamen asemptomatiktir. Laboratuar bulguları genellikle normaldir. Parasetamol ile birlikte başka ilaç madde alımı varsa buna bağlı bulgular görülebilir. - Evre2 (24-72 saat): Bu evrede hepatotoksisite ve sıklıkla nefrotoksisitenin klinik ve laboratuar bulguları görülür. Bu evrenin başında ilk evredeki şikayetler aza- Derman Tıbbi Yayıncılık 395

lır ve klinik düzelme görülür ancak daha sonra ALT ve AST seviyeleri subklinik olarak artmaya başlar. Şiddetli zehirlenmelerde ALT, AST yükselmesi parasetamol alımından sonraki ilk 8-12 saatte yükselebilir. Hepatik hasar gelişenlerin yarısından fazlasında ilk 24 saatte olmak üzere tümünde ilk 36 saatte ALT, AST yüksekliği görülür. Evre 2 ilerledikçe hastalarda sağ üst kadran ağrısı, karaciğer büyümesi ve hassasiyeti gelişir. Protrombin zamanı(pt) ve total bilirubin yüksekliği, oligüri ve renal fonksiyon bozukluğu görülmeye başlar. Bazı hastalarda alkolle birlikte olan aşırı alımlarda hepatotoksisite ile birlikte pankreatit te görülmüştür. - Evre3 (72-96 saat): Bu evrede karaciğer fonksiyon bozuklukları en yüksek seviyeye gelir. İlk evredeki semptomlarla birlikte sarılık, konfüzyon(hepatik ensefalopati), karaciğer enzimlerinde belirgin yükselme, hiperamonyemi ve kanama diatezi görülebilir. Şiddetli hepatotoksisite bulguları sıklıkla ALT ve AST>10.000UI/L, PT ve INR yüksekliği, hipoglisemi, laktik asidoz ve total bilirubin>4mg/dl dir. Ciddi hepatotoksisite gelişen hastaların %10-25 inde akut böbrek yetmezliği oluşur. Ölüm çoğunlukla bu dönemde olur ve genellikle nedeni çoklu organ yetmezliğidir. - Evre 4 (4 gün-2 hafta): Evre 3 ü geçen hastalar 4.günde başlayıp 7.güne kadar süren iyileşme periyoduna girer. Şiddetli zehirlenmelerde iyileşme daha yavaş olabilir, semptom ve laboratuar değerlerinin düzelmesi haftalar alabilir. Histolojik değişiklikler sitolizden sentrilobuler nekroza kadar değişken olabilir. Histolojik iyileşme klinik iyileşmeden sonra başlar ve 3 ayı bulabilir. İyileşme başlarsa devam eder ve tam düzelme olur. Parasetamol zehirlenmesine bağlı kronik karaciğer yetmezliği oluşmaz. - Akut böbrek yetmezliği: Böbrek yetmezliği tüm hastaların %2 sinden azında görülüp primer olarak akut tubuler nekroza bağlıdır. Renal disfonksiyon görülmesi parasetamol zehirlenmesinin şiddetine bağlıdır. Bu hastalarda gelişmiş olan hepatorenal sendrom böbrek yetmezliğine dönüşebilir. Akut böbrek yetmezliğin- Derman Tıbbi Yayıncılık 396

de BUN ve kreatinin yüksekliği ile beraber proteinüri ve hematüri de görülür. Böbrek yetmezliği 1-4 haftada bazal seviyeye gelir. Akut dönemlerde gerektiğinde diyaliz yapılabilir. Tanı: Genel yaklaşım ve serum asetaminofen konsantrasyonu: - Serum asetaminofen düzeyi, akut parasetamol zehirlenmesinin tanısını koymada ve tedavi ihtiyacını belirlemede en temel unsurdur. Parasetamol zehirlenmesine genel yaklaşım: - Mümkünse zehirlenme ajanının tespiti yapılmalı, ne zaman, ne miktarda aldığı, tek doz mu multiple doz mu aldığı, özkıyım amaçlı mı yoksa kazayla mı aldığı, beraberinde başka ilaç alıp almadığı, hastada komorbid hastalıklar olup olmadığı sorgulanmalı(alkol kullanımı, gilbert hastalığı, antikonvülzan ilaç kullanımı, açlık durumu). - Parasetamol aşırı doz alımı olan hastaların hepsinde kan asetaminofen düzeyi bakılmalı. Eğer ilacın alım zamanı ile ilgili bir şüphe varsa hasta ilk geldiğinde ve 4 saat sonra kan asetaminofen düzeyi bakılmalı. Bu hastalarda toksisite bulguları varsa ve hikâyesinde aldığı miktar toksik düzeylerde ise bazı laboratuar testleri yapılmalı. Elektrolitler, BUN ve kreatinin, serum total bilirubin düzeyi, PT, INR, AST, ALT, amilaz, idrar analizi yapılmalı. Hikâyesinde şüphe varsa veya başka ilaç alımı varsa kan ve idrarda diğer toksik ajanların incelenmesi gerekir. - Destek tedavisi, absorbsiyonun azaltılması, varsa antidot tedavisi ve eliminasyonun arttırılması. Akut aşırı doz parasetamol alımında değerlendirme: - Hızlı salınımlı parasetamol alımı: İlaç alımından sonraki 4.saate kadar serum asetaminofen düzeyi zirve seviyeye ulaşmadığı için toksisite tahmininde yol gösterici değildir. Hasta, alımdan sonraki ilk 4 saatte gelmişse 4. saatteki ilaç düzeyine, Derman Tıbbi Yayıncılık 397

daha geç gelmişse geldiği andaki ilaç düzeyine bakmak gerekir. İlaç seviyesine göre N-asetilsistein (NAC) tedavisinin planlanması için Rumack-Matthew nomogramına bakılmalı. Rumack-Matthew nomogramına göre alım zamanı ve serum asetaminofen düzeyine bakılarak toksisite riski belirlenebilir. Asetaminofen aşırı dozunda mümkün olan en kısa zamanda NAC tedavisinin yapılmasının karaciğer hasarını azalttığı yönünde genel bir yaklaşım olmasına rağmen modifiye Rumack-Matthew nomogramının güvenilirliği ve oldukça etkili olması nedeniyle 4. saatteki ilaç düzeyine bakılarak NAC tedavisinin planlanması önerilmektedir.. 4. saatteki düzey 150mg/L nin üzerinde veya 16. saatteki düzey 18.8mg/L üzerinde ise hepatotoksisite riski yüksek olup NAC tedavisi başlanmalı. Bu dozların altında şiddetli hepatotoksisite ve mortalite rapor edilmemiştir. 4. saatteki ilaç düzeyi 200mg/Lveya 16. saatteki ilaç düzeyi 25 mg/l olanlarda %60 şiddetli hepatotoksisite ve %5 mortalite vardır. - Yavaş salınımlı pct alımı: Rumack-Matthew nomogramına göre tedavi başlanması ile ilgili yeterli deneyim olmamasına rağmen 4. ve 8. saatteki ilaç düzeyine göre NAC tedavisinin başlanması önerilmektedir. Kronik aşırı parasetamol alımlarında değerlendirme: - Bu hasta popülasyonunda toksisite tanısını koymak zordur. Genelde iyi bir hikaye ve şüphe ile tanı konmaktadır. Hastanın hikayesi, laboratuvar ve kliniğine göre NAC tedavisine karar verilir. 24 saatte 7.5-10gr üzerinde asetaminofen alımı varsa veya 24 saatte 4 gr üzerinde alım olup hepatotoksisiteye yatkınlık oluşturan bir durum (kronik alkol kullanımı, uzun süreli açlık veya CYP450 indükleyici ajan alımı) olması, Karaciğer hassasiyeti, sarılık, veya genel durumun kötü olması Terapötik seviyenin (>20mg/L) üzerinde asetaminofen düzeyi olması durumunda toksisite düşünülüp NAC Derman Tıbbi Yayıncılık 398

tedavisine başlanmalı. Eğer serum asetaminofen düzeyi ölçülemiyorsa ve hastada aminotransferaz düzeyleri normalse NAC tedavisine gerek yoktur. Tedavi: Parasetamol zehirlenmeli hastada tedavi yönetimi; stabilizasyon, dekontaminasyon ve NAC tedavisini içermektedir. Asetaminofen toksisitesini öngören hiçbir erken semptom olmaması nedeniyle modifiye Rumack- Matthew nomogramına bakılarak zamana göre serum asetaminofen düzeyine göre NAC tedavisi kararı verilir. Bulantı, kusma, sarılık, karın ağrısı, böbrek hasarı, koagülopati, kanama diatezi, hepatik ensefalopati, serebral ödem ve hipotansiyon gibi hepatik hasar veya yetmezlik semptomları olan hastalara acil tedavi başlanmalı. Tedavide, acil resüsitasyon, hava yolu yönetimi, intravenöz sıvı tedavisi, vazopresörler, hemodiyaliz veya serebral ödem tedavisi yapılır. Gastrointestinal sistem dekontaminasyonu: Gastrik lavaj ve kusturma ilacın gastrointestinal sistemden emilimini azaltsa da etkisinin düşük olması nedeniyle önerilmemektedir. Toksik düzeyde(>7.5 gr) asetaminofen alımını takiben ilk 4 saatte gelen hastalara kontrendikasyonu yoksa 1 gr/kg dozunda aktif kömür verilir. 4 saatten geç gelen asemptomatik hastalara aktif kömür uygulanmasına gerek yoktur. Antidot tedavisi: N-asetil sistein (NAC): - NAC, asetaminofen zehirlenmesinde kullanılan bir antidot olup belirgin hepatotoksisite riski olan tüm hastalara verilir. Asetaminofen alımından sonraki ilk 8 saatte NAC uygulanan hastalarda hepatotoksisite ve ölüm oldukça nadirdir. Burada önemli olan şey, serum ALT ve AST yükselmesiyle kendini gösteren hepatotoksisite oluşmadan tedaviye başlamaktır. Bu da ilk 8 saatte tedavinin başlanmasıyla sağlanır. Derman Tıbbi Yayıncılık 399

- NAC tedavisi endikasyonları: Nomogramdaki tedavi çizgisinin üzerinde serum konsantrasyonu olan ve akut alımdan sonraki 4 saat veya daha geç gelenler, Serum asetaminofen düzeyi ölçülemeyen, 150 mg/kg veya 7.5 gr dan fazla alanlar, Ne zaman aldığı bilinmeyenlerde serum konsantrasyonu >10 mg/l olan hastalar, Asetaminofen alım öyküsü olup herhangi bir hepatotoksisite bulgusu olanlar, Alımdan 24 saatten daha uzun süre sonra başvuran, yüksek doz asetaminofen alım hikayesi olup beraberinde karaciğer toksisite bulguları olan hastalara uygulanabilir. - En çok kabul gören iki NAC uygulama protokolü vardır. Bunlardan birincisi 20 saat i.v. diğeri 72 saat oral protokoldür. - 20 saat intravenöz tedavi protokolü: İngilterede 1970 yılından beri kullanılan bir protokol. Başlangıç yükleme dozu 15-60 dakikada 150 mg/kg iv uygulanır Daha sonra saatte 12.5mg/kg dozunda 4 saat infüzyon (toplam 50mg/kg) uygulanır Son olarak saatte 6.25 mg/kg dozunda 16 saat infüzyon (toplam 100mg/kg) uygulanır. Bu tedavi protokolünde 20-21 saatte toplam 300mg/ kg NAC kullanılır. - 72 saat oral tedavi protokolü: 30 yıldan uzun süredir Amerika da uygulanmaktadır. 140 mg/kg dozda oral yükleme dozundan sonra 4 saatte bir toplam 17 doz 70 mg/kg dozunda oral idame tedavisi verilir. - Aktif kömür alanlarda herhangi bir doz ayarlamasına gerek yoktur. - İlk 8 saatte tedavi edilenlerde hepatotoksisite sıklığı %10 un altında iken 16 saatten geç tedaviye başlananlarda bu oran %40 lara kadar çıkmaktadır - Transaminaz yüksekliğinden önce tedavi başlananlarda ölüm bildirilmemiştir. Derman Tıbbi Yayıncılık 400

- Bu iki protokol de eşit oranda kabul görmektedir. Ancak eğer kişide kusma, karaciğer yetmezliği, pankreatit, ileus, bağırsak travması gibi oral alımın uygun olmadığı durumlar varsa veya hasta oral alımı red ediyorsa intravenöz tedavi protokol kullanılabilir. - NAC alımında en sık görülen yan etkiler, intravenöz alımlarda IgE bağımlı olmayan anaflaksi (anaflaktoid reaksiyon) ve oral alımda kusmadır. Anaflaksi (anaflaktoid reaksiyon): İntravenöz NAC tedavisi yapılanlarda %10-20 oranında anaflaktoid reaksiyon görülebilir. Bu reaksiyon IgE bağımlı olmayan bir reaksiyondur. Çoğunlukla tolere edilebilecek düzeyde olsa da yakın monitörizasyon ve anaflaksiye müdahale edilecek gerekli ilaç ve ekipmanlar hazır halde bulundurulmalı. Kusma: Oral tedavi edilenlerde %33 oranında bulantı-kusma görülür. Tolere edilebilirliğini arttırmak için meyve suyu ile sulandırılabilir ve kokusundan etkilenmemek için kapalı kapta pipetle içilebilir. Bu hastalara antiemetik olarak ondansetron verilebilir. Oral alımdan sonra 60 dakika içinde kusma olursa doz tekrarlanmalı. Kusma nedeniyle tolere edemiyorsa intravenöz tedavi protokolü uygulanmalı. - Tedavinin sonlandırılması: Tedavinin başlamasından sonraki 18. saatte serum ALT ve asetaminofen düzeyi bakılmalı. Eğer ALT yüksek ise veya serum asetaminofen düzeyi ölçülebilecek düzeyde ise tedaviye intravenöz tedavi protokolünde 6.25 mg/kg dozda, oral tedavi protokolünde 70 mg/kg dozunda devam edilmeli ve 12 saatte bir ALT düzeyi ölçülerek takip edilmeli. ALT düzeyi yüksek olanlarda tedavinin takibi için INR de bakılmalı. Serum asetaminofen düzeyi ölçülemiyorsa veya ALT düzeyinde belirgin düşüş varsa ve INR düzeyi 2 nin altına düşerse tedavi sonlandırılabilir. Eğer hikayede tek doz alım varsa ve alım zamanını bilinmemesine rağmen 12 saatten kısa süre önce alındığı söylenebiliyorsa serum asetaminofen düzeyi ölçü- Derman Tıbbi Yayıncılık 401

lerek nomogramda 12. saatteki değere bakılarak NAC tedavisi başlanmalı. Alım zamanı ve miktarı konusunda net bir bilgi alınamıyorsa, serum asetaminofen düzeyi ölçülebilen tüm hastalara tedavi başlanmalı ve 12 saatte bir serum ALT ve asetaminofen düzeyi bakılmalarak tedavinin devamına karar verilmelidir. Tedavi ne zaman sonlandırılmalı: - Hasta asemptomatik hale gelmişse - Asetaminofen düzeyi ölçülemeyecek kadar düşmüşse - Serum transaminaz düzeyi normal sınırlara gelmişse veya peak seviyenin %50 sinden fazla azalmışsa. Hepatik yetmezlikte tedavi: - Eğer hastada KC yetmezliği gelişmişse (ensefalopati) intravenöz NAC tedavisi mortaliteyi azaltır ve hepatik mikrosirkülatuvar fonksiyonu düzeltir. - Karaciğer yetmezliğinde oral NAC tedavisi ile ilgili çalışma olmadığı için intravenöz tedavi protokolü uygulanmalı. 20 saatlik protokol kullanılır ancak son doz olan 6.25 mg/kg dozu ensefalopati düzelinceye kadar veya INR düzeyi 2 nin altına düşünceye kadar veya hasta transplantasyona alınıncaya kadar devam eder. Gebelerde tedavi: - Genellikle gebelerde tedavi gebe olmayanlarla aynıdır ancak kusma yapmaması ve fetusa daha hızlı geçmesi nedeniyle intravenöz tedavi protokolü tercih edilir. Ancak intravenöz NAC yoksa oral NAC kullanılabilir. NAC dozu her iki protokolde de gebe olmayanlarla aynıdır. - Tekrarlayıcı dozda veya kronik alımlarda gebelerde serum asetaminofen düzeyi 20mg/L nin üzerinde ise, veya serum transaminaz düzeyi yüksekse intravenöz NAC tedavisi başlanmalı. Buradaki en önemli yaklaşım mümkün olan en kısa zamanda NAC tedavisini başlamaktır. Derman Tıbbi Yayıncılık 402

Diğer tedaviler: - Simetidin ve diğer ilaçlar: Hayvan modeli çalışmalarında etkili olduğu görülmüş ancak klinik kullanımı yoktur. - Ekstrakorporeal tedavi: Hemodiyaliz NAC tedavisinin alternatifi olarak kullanılmaz ancak NAC tedavisi yapılamadığı durumlarda hemodiyaliz yapılabilir. Hastada akut böbrek yetmezliği gelişmişse hemodiyaliz yapılmalı. Prognoz: Asetaminofen zehirlenmesinde ilk 10 saatte NAC tedavisi başlanmışsa prognoz iyidir. Ölüm beklenmemektedir. NAC tedavisi almayanlarda asetaminofene bağlı fulminan hepatik yetmezlikte mortalite oranı %5-80 dir. Ölümlerin çoğu ilaç alımından sonraki 3-5. günlerde olmaktadır. Beyin ödemi, kanama, şok, akut nonkardiyojenik pulmoner ödem, ARDS, sepsis çoklu organ yetmezliği başlıca ölüm sebepleridir. Fulminan hepatik yetmezlik sonunda hayatta kalabilenler 5-7.günden itibaren iyileşme belirtileri gösterirler ve aylar içinde karaciğer rejenere olarak herhangi bir kronik karaciğer bozukluğuna neden olmadan tam olarak iyileşirler. Fulminan karaciğer yetmezliği gelişmiş hastalarda da NAC nin iyileştirici etkisi vardır. Kaynaklar 1. Al-Mustafa ZH, Al-Ali AK, Qaw FS, Abdul-Cader Z. Cimetidine enhances the hepatoprotective action of N-acetylcysteine in mice treated with toxic doses of paracetamol. Toxicology 1997; 121:223. doi:10.1016/s0300-483x(97)00069-3 2. Benson GD, Koff RS, Tolman KG. The therapeutic use of acetaminophen in patients with liver disease. Am J Ther 2005; 12:133. 3. Bessems JG, Vermeulen NP. Paracetamol (acetaminophen)-induced toxicity: molecular and biochemical mechanisms, analogues and protective approaches. Crit Rev Toxicol 2001; 31:55. doi:10.1080/20014091111677 4. Betten DP, Cantrell FL, Thomas SC, et al. A prospective evaluation of shortened course oral N-acetylcysteine for the treatment of acute acetaminophen poisoning. Ann Emerg Med 2007; 50:272. doi:10.1016/j.annemergmed.2006.11.010 5. Bond GR, Requa RK, Krenzelok EP, et al. Influence of time until emesis on the Derman Tıbbi Yayıncılık 403

efficacy of decontamination using acetaminophen as a marker in a pediatric population. Ann Emerg Med 1993; 22:1403. 6. Daly FF, O Malley GF, Heard K, et al. Prospective evaluation of repeated supratherapeutic acetaminophen (paracetamol) ingestion. Ann Emerg Med 2004; 44:393. doi:10.1016/j.annemergmed.2004.05.005 7. Dart RC, Rumack BH. Patient-tailored acetylcysteine administration. Ann Emerg Med 2007; 50:280. doi:10.1016/j.annemergmed.2007.01.015 8. Douglas DR, Sholar JB, Smilkstein MJ. A pharmacokinetic comparison of acetaminophen products (Tylenol Extended Relief vs regular Tylenol). Acad Emerg Med 1996; 3:740. doi:10.1111/j.15532712.1996.tb03508.x 9. Fontana RJ. Acute liver failure including acetaminophen overdose. Med Clin North Am 2008; 92:761. doi:10.1016/j.mcna.2008.03.005. 10. Gosselin S, Hoffman RS, Juurlink DN, et al. Treating acetaminophen overdose: thresholds, costs and uncertainties. Clin Toxicol (Phila) 2013; 51:130.doi :10.3109/15563650.2013.775292. 11. Hayes BD, Klein-Schwartz W, Doyon S. Frequency of medication errors with intravenous acetylcysteine for acetaminophen overdose. Ann Pharmacother 2008; 42:766. doi:10.1345/aph.1k685 12. James LP, Mayeux PR, Hinson JA. Acetaminophen-induced hepatotoxicity. Drug Metab Dispos 2003; 31:1499. doi:10.1124/dmd.31.12.1499 13. Kaplowitz N. Acetaminophen hepatoxicity: what do we know, what don t we know, and what do we do next? Hepatology 2004; 40:23. doi:10.1002/ hep.20312 14. Kerr F, Dawson A, Whyte IM, et al. The Australasian Clinical Toxicology Investigators Collaboration randomized trial of different loading infusion rates of N-acetylcysteine. Ann Emerg Med 2005; 45:402. doi:10.1016/j.annemergmed.2004.08.040 15. Larson AM, Polson J, Fontana RJ, et al. Acetaminophen-induced acute liver failure: results of a United States multicenter, prospective study. Hepatology 2005; 42:1364. doi:10.1002/hep.20948 16. Lee WM. Acetaminophen and the U.S. Acute Liver Failure Study Group: lowering the risks of hepatic failure. Hepatology 2004; 40:6. doi:10.1002/ hep.20293 17. Lee WM. Drug-induced hepatotoxicity. N Engl J Med 2003; 349:474. doi:10.1056/nejmra021844 18. Lucas D, Ménez C, Girre C, et al. Decrease in cytochrome P4502E1 as assessed by the rate of chlorzoxazone hydroxylation in alcoholics during the withdrawal phase. Alcohol Clin Exp Res 1995; 19:362. doi:10.1111/j.1530-0277 19. Manyike PT, Kharasch ED, Kalhorn TF, Slattery JT. Contribution of CYP2E1 and CYP3A to acetaminophen reactive metabolite formation. Clin Pharmacol Ther 2000; 67:275. doi:10.1067/mcp.2000.104736 20. Prescott LF, Illingworth RN, Critchley JA, et al. Intravenous N-acetylcystine: the treatment of choice for paracetamol poisoning. Br Med J 1979; 2:1097. 21. Schmidt LE, Dalhoff K. The impact of current tobacco use on the outcome of paracetamol poisoning. Aliment Pharmacol Ther 2003; 18:979. doi:10.1046/j.1365-2036.2003.01789.x 22. Seo KW, Park M, Kim JG, et al. Effects of benzothiazole on the xenobiotic metabolizing enzymes and metabolism of acetaminophen. J Appl Toxicol 2000; 20:427. doi:10.1002/10991263(200011/12)20:6<427::aid-jat707>3.0.co;2-# 23. Tarloff JB, Khairallah EA, Cohen SD, Goldstein RS. Sex- and age-dependent acetaminophen hepato- and nephrotoxicity in Sprague-Dawley rats: role of tissue accumulation, nonprotein sulfhydryl depletion, and covalent binding. Derman Tıbbi Yayıncılık 404

Fundam Appl Toxicol 1996; 30:13. doi:10.1006/faat.1996.0038 24. Wolf MS, King J, Jacobson K, et al. Risk of unintentional overdose with non-prescription acetaminophen products. J Gen Intern Med 2012; 27:1587. doi: 10.1007/s11606-012-2096-3 25. Yip L, Dart RC. A 20-hour treatment for acute acetaminophen overdose. N Engl J Med 2003; 348:2471. doi: 10.1056/NEJM200306123482422 26. Zein JG, Wallace DJ, Kinasewitz G, et al. Early anion gap metabolic acidosis in acetaminophen overdose. Am J Emerg Med 2010; 28:798. doi: 10.1016/j. ajem.2009.04.005. Derman Tıbbi Yayıncılık 405