Hemolitik Anemiler (Tan m, S n flama, Genel Tan Prensipleri)

Tıp Eğitimi Etkinlikleri.Ü. Cerrahpafla T p Fakültesi Sürekli T p E itimi Etkinlikleri Anemiler Sempozyumu 19-20 Nisan 2001, stanbul, s. 49-60 Sürekli İ.Ü. Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Sürekli Tıp Eğitimi Komisyonu Hemolitik Anemiler (Tan m, S n flama, Genel Tan Prensipleri) Uzm. Dr. fieniz Öngören Hemolitik anemiler eritrositlerin normal yaflam sürelerinin eritrosit d fl sebeplere veya eritrositlerin kendilerine ait yap sal de iflikliklere ba l olarak k - salmas ndan kaynaklanan bir anemi grubudur. Normal koflullarda eritrositlerin yaflam süresi 120 gündür. Hemolitik anemilerde bu süre k salm flt r. Erken eritrosit y k m na, kemik ili i eritrosit yap m n artt rarak cevap verir ve gerekti inde eritrosit yap m n 6-7 kat artt rabilecek yedek güce sahiptir. Eritrosit yap m ndaki art fl n, eritrosit y k m ndaki art fl karfl layabildi i ve aneminin görülmedi i durumda "kompanse hemolitik anemi"den bahsedilir. Bu durum s kl kla efllik eden bir baflka hastal n hemolitik komponenti olarak ortaya ç kar ve hemolitik anemilerle kar flmas na neden olabilir. Eritrosit y k m - n n art fl yla kompansasyon kapasitesi afl ld nda anemi ve buna ba l klinik bulgular ortaya ç kmaya bafllar. Burada, "hemolitik anemi" teriminin kullan lmas uygun olacakt r. Hemolitik anemiler birçok flekilde s n fland r labilir (Tablo 1). Klinik ve laboratuar bulgular n n ortaya ç k fl sürecine göre akut ve kronik olarak s n fland r labilir. Ancak, kronik zeminde akut alevlenmeler olabilece i için bu s n fland rma yetersizdir. Hemolitik olaylar eritrositlerin travma, kompleman ba lamalar nda artma, eksternal toksinlerin etkileri gibi sebeplerle ya dolafl mda " ntravasküler Hemoliz" veya immünglobulin ba lam fl eritrositlerin dalak ve karaci er makrofajlar n n reseptörlerine ba lanmas yla veya eritrositlerin deforme olma kapasitesini s n rlayan fizik karakterlerindeki de iflmelerden dolay dalak veya karaci erde "Ekstravasküler Hemoliz" olmaktad r. Hemolitik anemilerin "do umsal" ya da "edinsel" olarak s n fland r lmas klinisyenin iflini büyük oranda kolaylaflt r r. Hemolitik anemiler eritrosit bozukluklar na ba l " ntrakorpüsküler Hemolitik Anemi" ve eritrosit d fl bozukluklara ba l "Ekstrakorpüsküler Hemolitik Anemi" olarak da iki ana gru- 49

fieniz Öngören Tablo 1. Hemolitik anemilerin etyolojik ve patogenetik s n flamas I. Do umsal Hemolitik Hastal klar A. Eritrosit membran defektleri 1. Herediter sferositoz 2. Herediter eliptositoz 3. Abetalipoproteinemi 4. Herediter stomatositoz 5. Lesitin-kolesterol aciltransferaz eksikli i 6. Rh hastal 7. McLoad fenotipi B. Eritrosit glikolitik enzimlerinin eksikli i 1. Piruvat kinaz eksikli i 2. Fosfoglikoz izomeraz eksikli i 3. Fosfofrüktokinaz eksikli i 4. Triosefosfat izomeraz eksikli i 5. Hegzokinaz eksikli i 6. Fosfogliserat kinaz eksikli i 7. Aldolaz eksikli i 8. Difosfogliserat mutaz eksikli i C. Eritrosit nükleotid metabolizma bozukluklar 1. Pirimidin 5 -nükleotidaz eksikli i 2. Adenozin deaminaz art fl 3. ATP eksikli i 4. Adenilat kinaz eksikli i D. Pentoz fosfat yolu ve glutatyon metabolizmas enzim eksiklikleri 1. Glikoz 6-Fosfat Dehidrojenaz 2. Glutamil-sistein sentetaz 3. Glutatyon sentetaz 4. Glutatyon redüktaz E. Globin yap s ve sentezindeki defektler 1. Dura an olmayan hemoglobin hastal 2. Orak hücreli anemi 3. Di er hemoglobinopatiler (CC, DD, EE gibi) 4. Talasemi majör 5. Hemoglobin H hastal 6. Çift heterozigot hastal klar (Hb SC hast., orak-talasemi) II. Edinilmifl Hemolitik Anemiler A. mmunohemolitik anemiler 1. Uyumsuz kan transfüzyonu 2. Yenido an n hemolitik hastal 3. Otoimmun hemolitik anemiler (S cak tip antikor) a. dyopatik b.sekonder (1) Virus ve mikoplazma infeksiyonlar (2) Lenfosarkom, KLL, di er malign hastal klar (3) mmun yetmezlik durumlar (4) SLE ve di er otoimmun hastal klar c. laca ba l 4. Otoimmun hemolitik anemi (So uk tip antikor) a.so uk aglütinin hastal (1) dyopatik (2) Sekonder b.paroksismal so uk hemoglobinürisi B. Travmatik veya mikroanjiopatik hemolitik anemiler 1. Prostetik kapaklar ve di er kardiyak hastal klar 2. Hemolitik üremik sendrom 3. TTP 4. DIC 5. Greft rejeksiyonu, immun kompleksler vb. C. nfeksiyöz ajanlar 1. Protozoa: malarya, toksoplazmoz, leismania, tripanazom 2. Bakteri: Bartonella, klostridya, kolera, tifoid atefl D. Kimyasal maddeler, ilaçlar ve afl lar 1. Oksidan ilaçlar ve kimyasal maddeler 2. Non-oksidan ilaçlar ve kimyasal maddeler 3. Hemodiyaliz ve üremi ile ilgili 4. Afl lar E. Fizik ajanlar ( s ) F. Hipofosfatemi G. PNH H. Karaci er hastal (spur cell anemi) I. Yenido an n E vitamini eksikli i 50

Hemolitik Anemiler (Tan m, S n flama, Genel Tan Prensipleri) ba ayr labilir. Birinci gruptaki hemolitik anemilerin hepsi do umsal, ikinci gruptakiler ise edinseldir. Bu durumun d fl nda tutulmas gereken birkaç istisnai durum vard r: 1. Paroksismal nokturnal hemoglobinüride intrensek eritrosit defekti olmas na karfl l k, edinsel bir hastal k olarak karfl m za ç kar. 2. laç gibi, ekstrensek bir uyar olmaks z n hastal k bulgular n n ortaya ç kmad do umsal intrensek defektler olabilir. Bunlar n en s k görüleni Glikoz-6 Fosfat Dehidrojenaz eksikli idir. 3. Termal hasarlarda da intrensek bir eritrosit defekti bulunmas na ra men, edinsel tipte hemolitik anemi oluflur. Eritrositlerin do umsal, intrensek hastal klar eritrosit yap s ndaki de iflikliklerin oldu u yere göre kendi içerisinde befl gruba ayr labilir: eritrosit membran n, glikolitik yolu, glutatyon metabolizmas n, nükleotid metabolizmas n ve hemoglobin molekülünü etkileyen defektler. Edinilmifl hemolitik anemiler ekstrensek hemolitik faktöre ba l olarak kendi içerisinde sekiz gruba ayr labilir: antikorlar, fiziksel travma, infeksiyöz ajanlar, fiziksel ajanlar, kimyasal ajanlar, hipofosfatemi, PNH ve karaci er hastal (spur cell anemia). KL N K BULGULAR Hemolitik hastal klar say ca fazla olmalar na karfl l k, pekço unda benzer klinik tablo vard r. Hemolitik anemideki klinik bulgular hemolizin fazlal kadar, meydana gelifl süresine de ba l d r. Bu nedenle, kronik do umsal hemolitik anemiler akut edinilmifl hemolitik anemiden kolayl kla ayr labilir. Bununla beraber, edinilmifl hemolitik aneminin bafllang c sinsi ise ay r c tan daha da güç olabilir. Kronik Do umsal Hemolitik Anemiler Do umsal hemolitik anemilerde en s k olarak görülen klinik bulgular, anemiyle ilgili olanlar, sar l k, hemolitik krizler, splenomegali ve safra kesesi tafl oluflumudur. Daha az s kl kla kronik bacak ülserleri ve kemik anormallikleri de görülebilir. Aneminin derecesi ayn tan ya sahip iki hastada bile önemli ölçüde farkl olabilir. Genellikle, hafif-orta derecede bir anemi vard r ve hastalar bu anemiye uyum sa lam fllard r. Baz hastalarda klinik semptomlar o kadar siliktir ki, ileri yafllarda tesadüfen tan konabilir. Hafif skleral ikter hemolitik aneminin tek bulgusu olabilir. ktere kafl nt - n n efllik etmemesi hepatobiliyer sistem hastal klar ndan ayr lmas için yard mc olabilir. Kronik do umsal hemolitik anemilerin izleminde uzun asemptomik dönemleri takiben eritrosit y k m nda art fllar görülebilir. Kemik ili inde eritro- 51

fieniz Öngören poezin art fl anemiyi düzeltmeye yetmez. Yap m-y k m dengesindeki bu bozukluk, "aplastik kriz" olarak isimlendirilen hemoglobin seviyesinde h zl ve dramatik düflüfllere neden olabilir. Parvovirus B19 enfeksiyonlar aplastik anemi, saf eritroid dizi aplazilerine neden olabilir. Virus ço alabilen eritroid dizi hücrelerini enfekte ederek etkili olur. Kronik hemolitik anemili hastalar n aktif kemik ilikleri, Parvovirus B19 replikasyonu için ideal bir ortam sa lar. Orak hücreli anemi d fl ndaki, do umsal hemolitik anemili hastalarda dala n hafif-orta derecede büyüdü ü görülür. Dala n ileri derecede büyüdü ü nadir olgularda ise, hasta kar n sol taraf ndaki dolgunluktan ve a r dan yak - nabilir. Safra kesesi tafllar ve ona ba l olarak görülebilen komplikasyonlar, asemptomatik do umsal hemolitik anemili hastalar n tan s nda önemli rol oynayabilen bir klinik bulgudur. Hemolitik anemilerin safra tafl, tipik olarak siyah pigment tafl d r. Bilirübinat n çapraz ba l polimerlerinin yapt suda erimeyen, siyah pigment içeri i nedeniyledir. %40-80 i radyoopaktt r. Çok say - da, düzensiz flekilli ve radyoopakt olmalar yla tafllar n di er nedenlerinden kolayl kla ayr labilir. Yaflla ve hemolizin fliddetiyle orant l olarak safra tafl görülme s kl artar. Kronik bacak ülserleri herediter sferositoz ve orak hücreli anemili hastalarda karakteristik olarak görülmekle birlikte, çok daha az s kl kla di er hemolitik hastal klarda da olabilir. Ülserler s kl kla erkeklerde ve 20 yafl n üzerindeki hastalarda, bilateral, medial ya da lateral malleol üzerinde yerleflme e ilimindedir. Kronik olabilir, tekrarlayabilir, cilt endüre ve pigmentedir. Herediter sferositozun tedavisi için yap lan splenektomiden sonra oldu u gibi, hemolitik prosesin kesilmesi ülserlerin iyileflmesini sa layabilir. Talasemi majorlü çocuklarda görüldü ü gibi, büyüme geliflme ça ndaki çocuklarda a r hemolitik anemi geliflti inde, kemik ili indeki eritroid dizinin proliferasyonuna ba l olarak iskelet sisteminde de ifliklikler, difl anormallikleri görülebilir. Konjenital hemolitik anemiler, ilgili bölümde ayr nt l olarak anlat lacakt r. Edinilmifl Hemolitik Anemiler Uygunsuz kan transfüzyonu sonras nda ya da G6-PD eksikli i olan hastalar oksidan ilaç kulland klar nda oldu u gibi, hemolitik anemi akut olarak geliflirse, semptomlar akut febril hastal k olarak düflünülebilir. Otoimmun hemolitik aneminin baz tiplerinde, trombotik trombositopenik purpurada ya da di er hemolitik hastal klarda da klinik bafllang ç h zl olabilir. S rt, kar n, ekstremite a r lar, bafla r s, halsizlik, kusma, üflüme-titreme, atefl s kt r. Kar n a r s fliddetli olabilir, efllik eden kas spazm ve rijiditesi akut bat n sendromunu taklit edebilir. Oligüri ya da anüriyi takiben flok geliflebilir. Solukluk, sar - l k, taflikardi ve a r aneminin di er semptomlar belirgin olabilir. 52

Hemolitik Anemiler (Tan m, S n flama, Genel Tan Prensipleri) Daha az s kl kla, edinilmifl hemolitik anemi haftalar ya da aylar süren bir periyodu takiben yavafl gidiflli bir seyir izleyebilir. Kardiyovasküler kompansasyon oluflmufltur. Semptomlar siliktir. Klinik tablo do umsal hemolitik anemideki gibi olabilir. Solukluk, skleral ikter ya da sar l k hastal n ilk bulgusu olabilir. S kl kla hasta farketmeden önce, etraf ndaki insanlar ya da arkadafllar taraf ndan görülür. Anemi daha a rlaflt zaman hasta, tipik olarak güçsüzlük, halsizlik, dispne ya da di er kardiyovasküler semptomlardan flikayet edebilir. Do umsal hemolitik anemide oldu u gibi aplastik krizler görülebilir. Bir baflka hastal a sekonder olarak edinsel tipte hemolitik anemi geliflti- inde hastan n klinik tablosunda, altta yatan hastal n bulgular görülebilir. Lenfoma, SLE ya da mycoplasma pnömonisinin semptomlar ve bulgular hemolitik proçesle ilgili olanlardan daha belirgin olabilir. LABORATUAR BULGULARI Hemolitik anemideki laboratuar testleri kendi içerisinde üç gruba ayr labilir: 1. Eritrosit y k m ndaki art flla ilgili olanlar, 2. Eritrosit yap m ndaki art flla ilgili olanlar, 3. Ay r c tan da yararl olabilen testler. Eritrosit Y k m ndaki Art fla Ba l Laboratuar Bulgular Eritrosit Yaflam Süresi Hemolitik anemilerde eritrosit yaflam süresi, eritrositlerin uygun bir izotopla direkt olarak iflaretlenerek ölçülmesine dayan r. Bu amaçla en çok kullan lan iflaretleyici "sodyum ( 51 Cr) chromate"t r. Bu madde eritrositlere reversibl ba land için bunlarla iflaretlenmifl normal eritrositlerin ölçülmüfl yaflam süreleri hemolitik anemili hastalarda, (normal eritrositlerin yaflam süresi 26-32 gün) gerçek yaflama sürelerinden (yar lanma süresi 60 gün) k sa bulunur. Hemolitik anemilerde eritrositlerin yaflama sürelerini her zaman direkt tayin etmek gerekli de ildir. Pahal olmas nedeniyle pratikte teflhis amac yla kullan lmaz, ço u zaman indirekt hemoliz bulgular tan için yeterlidir (Tablo 2). Bununla birlikte bu test, splenektomi endikasyonuna al nacak yan t n önceden belirlenebilmesi için, 51 Cr ile iflaretli hasta eritrositlerinin dalak veya karaci erde sekestrasyonunu göstermesi bak m ndan faydal d r. Hem Katabolizmas Hem in oksidatif katabolizmas s ras nda oluflan konjuge olmam fl (indirekt) bilirübin, plazma yoluyla tafl nd karaci erde konjuge (direkt) bilirübine dönüflür. Hemolizli hastalarda indirekt bilirubinin art fl karaci erin konjuge etme kapasitesinin üstündeki hem katabolizmas n göstermesi bak m ndan de erli bir bulgudur. Bilirübin seviyesi genellikle 2-5 mg/dl aras ndad r. He- 53

fieniz Öngören Tablo 2. Eritrosit y k m ndaki art fla ba l laboratuar bulgular Eritrosit yaflam süresinin k salmas Hem katabolizman n art fl Serum indirekt bilirubin art fl Endojen karbon monoksid yap m nda artma Bilirubin oluflumunda artma Ürobilinojen ekskresyonunda artma Serum LDH art fl Serum haptoglobin yoklu u Glikozile hemoglobinin azalmas ntravasküler hemoliz bulgular Hemoglobinemi Hemoglobinüri Hemosiderinüri Methemalbüminemi Serum hemopeksin seviyesinde azalma patik veya biliyer disfonksiyon olmad kça direkt bilirubin artmam flt r. ndirekt bilirubin dolafl mda albümine s k bir flekilde ba land için böbrek glomerüllerinden geçemez ve dolay s yla idrarda bulunmaz. Normalde idrarda ürobilinojen ekskresyonu 4 mg/24 saat i geçmez. Hemolitik anemilerde ise artm flt r ve Erlich testi ile ölçülür. Fekal ürobilinojen (sterkobilinojen) ekskresyonunun kantitatif ölçülmesi serum bilirubin seviyesinden çok daha sensitif bir hemoliz indeksidir. Eriflkinlerde normal sterkobilinojen ekskresyonu 50-300 mg/24 saat aras nda de iflir. Hemolitik anemilerde artm flt r ve 400-1000 mg/24 saat aras nda de iflir. Endojen karbon monoksit yap m ya da bilirubin turn over n n belirlenmesi hem katabolizmas n göstermek aç s ndan faydal olabilir. Rutin klinik kullan m için çok kompleks testlerdir. Hemolitik indeks ölçülen hemoglobin de erinin ürobilinojen ekskresyonuna oran d r. Normal de er 11-21 mg/gün/100 g Hb dir. Genifl spektrumlu antibiyotik alan hastalarda yanl fl düflük de erler elde edilebilir. Ürobilinojen yap m intestinal bakterilerin varl na ba l d r. Laktat Dehidrojenaz Hemolitik anemili hastalarda serum LDH seviyeleri, megaloblastik anemilerdeki kadar olmamakla beraber artm flt r. LDH izoenzimleri aç s ndan bak - l rsa, hemolitik anemilerde LDH2 izoenzimi, megaloblastik anemide ise LDH1 izoenzimi artm flt r. LDH seviyesindeki art fllar hemoliz s ras nda plazmaya eritrosit enzimlerinin sal nmas nedeniyledir. 54

Hemolitik Anemiler (Tan m, S n flama, Genel Tan Prensipleri) Serum LDH seviyesi myokard infarktüsü, pulmoner enfarktüs, gö üs duvar travmas, flok, akut perikardit, viseral infarktüs, karsinomatozis, akut ve kronik renal yetmezlik, kas hastal klar, lenfomalar ve akut lösemiler gibi pekçok durumda yükselebilir. Spesifitesi s n rl oldu u için, hemoliz tan s nda LDH yüksekli inin de eri s n rl d r. Haptoglobin De eri Hemolitik anemilerin tan s nda kullan lan di er serum testleri olan haptoglobin ve hemopeksin gibi tafl y c proteinlerin miktarlar n n belirlenmesi de er tafl r. Haptoglobin serum ve plazmada yüksek miktarda (1 g/l civar nda) bulunan bir alfa globulindir. Hemoglobinin globin k sm na s k bir flekilde ba lan r ve hemoglobin-haptoglobin kompleksi dakikalar içinde mononükleer fagositer sistem taraf ndan dolafl mdan al n r. Böylece hemolizin fliddetine göre miktar azal r veya tayin edilemeyecek kadar düfler. Haptoglobin karaci erde yap l r ve karaci er yetersizli inde yap m azl - ndan dolay serum düzeyi düflüktür. Ayr ca bir akut faz reaktan oldu u için inflamasyon, infeksiyon ve malignitelerde artar. Bu durumlardan birisi ile birlikte hemoliz görüldü ünde haptoglobin düzeyi normal bulunabilir. Hemolitik anemilerde haptoglobinin de erlendirilmesinde bu iki noktaya dikkat edilmelidir. Plazma haptoglobini hemoglobin-haptoglobin kompleksinin peroksidaz aktivitesini temel alan testler kullan larak ölçülür: elektroforetik, kromatografik, laser immünonefelometrik. Haptoglobinin fonksiyonu intravasküler olmas na ra men, orak hücreli anemi, herediter sferositoz, herediter eliptositoz ve piruvat kinaz eksikli i gibi ekstravasküler hemolizin bask n oldu u hastal klarda da görülebilir. Herediter sferositozda splenektomi sonras nda haptoglobin seviyesinin düzelmesi karakteristiktir. Megaloblastik anemiler ve intramedullar hemoliz yapan durumlarda da (inefektif eritropoez) haptoglobin azalabilir. Sensitivitesi %83, spesifisitesi ise %96 bulunmufltur. ntravasküler Hemoliz Bulgular Hemoglobinemi ntravasküler hemolizin görüldü ü otoimmun hemolizlerde, ilaçlara ve yan klara ba l hemolizler, sepsis ve s tma hemolizleri, paroksismal nokturnal hemoglobinüri ve favizm gibi durumlarda plazmada serbest hemoglobin ço- al r. Plazmada bulunan haptoglobin taraf ndan serbest hemoglobin ba lan r. Haptoglobin-hemoglobin kompleksleri retiküloendotelyal sistem taraf ndan tutularak dolafl mdan temizlenir. Haptoglobinin hemoglobin ba lama kapasi- 55

fieniz Öngören tesi %135 mg d r. Bu kapasite afl lacak olursa hemoglobin ve methemoglobin serbestçe dolafl r. Düflük konsantrasyonlarda plazma hemoglobini benzidin reaksiyonu ile ölçülebilir. Plazmada normalde 1 mg/dl den az bulunur. 50 mg/dl yi geçti inde plazma k rm z görünür. 100 mg/dl nin üzerindeki de- erler siyanomethemoglobin metoduyla direkt olarak ölçülebilir. Herediter sferositoz gibi, herediter hemolitik anemili hastalar n ço unda plazma hemoglobin seviyeleri normaldir. Orak hücreli anemi ve talasemi majörlü hastalarda 15-60 mg/dl lik de erler bildirilmifltir. A r, edinilmifl, immunohemolitik anemilerde ise hemoglobinemi seviyeleri 100 mg/dl nin üzerindedir. Hemoglobinüri Haptoglobinler tamamen doyduktan sonra aç kta kalan serbest hemoglobin alfa-beta dimerleri fleklinde böbrek glomerüllerinden süzülür ve proksimal tubuluslarda yeniden emilir. Tubuluslar n absorbsiyon kapasitesi afl lacak olursa, idrarla hemoglobin ç kmaya bafllar. Hemoglobin konsantrasyonuna ba l olarak idrar rengi hafif pembeden koyu k rm z ya, hatta siyaha boyanabilir. drar sedimentinin mikroskopik muayenesi ile hemoglobinürinin hematüriden ayr lmas gereklidir. laçlar (pyridium, antipyrine), yiyecekler, porfiriler ya da myoglobinüri de idrar rengini k rm z laflt rabilir, ay r c tan da gözönünde bulundurulmal d r. Hemoglobinüri spektroskopik muayene ile veya benzidin reaksiyonu ile ortaya konur. drarda Demir Ekskresyonu Tubuluslar taraf ndan emilen hemoglobin burada katabolize olur ve oradaki depo demirini oluflturur, hem demirinden ferritin ve hemosiderin oluflur. Oluflan hemosiderin deskuame epitel hücreleri ile at l r. Hemosiderinüri, idrar sedimentinde prusya mavisi reaksiyonu ile aran r. Epitel hücrelerinin içinde ve d fl nda hemosiderin granüllerinin saptanmas böbreklerden süzülmüfl serbest hemoglobinin anlaml miktarda oldu unun göstergesidir. Kronik intravasküler hemolizle ilgili ço u durumda, hemoglobinüri intermittan olup akut atak bitmifl de olsa demir ekskresyonu devam edebilir. Hemakromatozis ve nefrotik sendrom gibi non-hemolitik durumlarda da idrar demir ekskresyonunun artt unutulmamal d r. Methemalbümin ve Hemopeksin Dolafl mdaki serbest hemoglobin kolayl kla oksitlenerek methemoglobine dönüflür. Methemoglobinin bir k s m hem i serum albümini ile birleflerek methemalbümin kompleksini oluflturur. Bir k sm da karaci erde yap lan ve bir beta-globulin olan hemopeksine ba lan r. Haptoglobine benzer flekilde özellikle intravasküler hemoliz durumlar nda, hemolizin fliddetine göre serum he- 56

Hemolitik Anemiler (Tan m, S n flama, Genel Tan Prensipleri) mopeksin düzeyi azalm fl bulunur. Bu pigmentlerin her ikisinin de bulunmas intravaskuler hemolizi düflündürmelidir. Hemorajik pankreatitli olgularda da bu durum gözlenmifltir. Talasemi major, orak hücreli anemi ve kardiyak cerrahi sonras geliflen hemolitik anemilerde de hemopeksin karakteristik olarak düflüktür. Eritropoez Art fl n n flaretleri Eritropoez art fl na ba l olarak görülen laboratuar bulgular Tablo 3 de özetlenmifltir. Bu bulgular genellikle kronik anemili hastalarda bulunmaktad r. Akut hemolitik epizotta görülebilmeleri için, ataktan sonra ortalama 5-10 gün geçmelidir. Bunlar hemorajiden sonra ya da demir, folik asit, B12 vitamini tedavisi alan anemik hastalarda da görülebilir. Tablo 3. Eritropoez art fl n n laboratuar bulgular Kan Retikülositoz (polikromazi, bazofilik noktalanma) Makrositoz Eritroblastositoz Lökositoz ve trombositoz Kemik ili i Eritroid hiperplazi Ferrokinetik Plazma demir turn-over inin art fl Eritrosit demir turn-over inin art fl Biyokimyasal Eritrosit kreatin art fl Eritrosit enzimlerinin aktivite art fl : üroporfirin 1-sentetaz, hegzokinaz, glutamat oksalat transaminaz Retikülositoz Tüm hemolitik anemilerde retikülositoz, vakay ilk de erlendirmede dikkati çeken en önemli laboratuar bulgusudur ve kemik ili inin hemolize verdi- i cevab gösterir. Normalde retikülosit oran %0.5-1.5 (erkeklerde %0.8-2.5; kad nlarda %0.8-4.1) dir. Retikülosit say s n söylerken hastan n hematokrit de erlerine göre düzeltilmifl retikülosit say s söylenmelidir. Bulunan Retikülosit (%) x Hastan n Hct i Düzeltilmifl Retikülosit Say s (%) = 0.45 57

fieniz Öngören Retikülosit say s ndaki art fl miktar, hemolizin a rl ile orant l olarak artar. Aplastik krizler s ras nda retikülosit art fl olmayabilir. Eritrosit Yafl n n Kimyasal Markerleri Retikülosit say s yerine kullan labilecek, yapan kifliden ve kullan lan tekniklerden etkilenmeyecek, sensitivitesi iyi testler aranm flt r. Bu amaçla kullan lan eritrosit kreatini retikülosit say s ile koreledir, ama lineer bir korelasyon yoktur. Eritrosit yafl n n daha sensitif bir indikatörüdür. Retikülosit say s n n artmad, hafif hemolitik olaylarda bile artabilir. Eritrosit yafl n n markeri olarak kullan lan di er enzimler hegzokinaz, glutamat oksalat transaminaz, uroporfirin-1-sentetazd r. Retikülositozu bulunan vakalarda, eritrositlere ait morfolojik bir bulgu olan polikromazi, Wright boyalar ile haz rlanm fl çevre kan yaymalar nda mavimsi-pembe görünümlü eritrositler olarak dikkati çeker. Kandaki Morfolojik Bulgular Makrositoz normal eritrositlerden daha büyük olgunlaflmam fl retikülositlerin kana geçmesi ve hemoglobin sentezinin eritropoetin taraf ndan uyar lmas na ba l olarak hemolitik hastal klar n ço unda görülebilir. Herediter sferositoz ve orak hücreli anemide intrensek defekt dolay s yla hücre hacmi küçülmeye e ilimlidir. Afl r hemoliz durumlar nda çevre kan nda çekirdekli eritrositler (eritroblastlar) görülebilir. Genellikle tüm çekirdekli hücrelerin <%1 idir. Yeni do anda, özellikle yeni do an n hematolojik hastal nda eritroblastoz daha belirgin olabilir. Seyrek olarak afl r hemoliz durumlar nda, özellikle akut hemolitik anemili hastalarda nötrofil say s nda artma görülebilir. Trombositoz seyrek olarak görülebilir, çok belirgin de ildir. Anizotrombi ve büyük trombositler de vard r. Lökopeni ve trombositopeni hemolitik anemilerde beklenen bir bulgu de- ildir. Öncelikle paroksismal nokturnal hemoglobinüri, SLE ye efllik eden bir hemolitik anemi, Fisher Evans Sendromu düflünülmelidir. Kemik li i Hemolitik anemilerde kemik ili inde eritroid hiperplazi vard r. Myeloid hücrenin eritroid hücreye oran, eritroid dizi lehine de iflebilir. Hemolizi karfl lamak için kemik ili inde normoblastik eritroid hiperplazi meydana gelir. Artan eritrosit yap m nedeniyle folik asit ihtiyac da artar. Bazen bu nedenle kemik ili inde folik asit eksikli ine ba l megaloblastik eritropoez gözlenebilir. Hemolitik anemilerde tan için kemik ili i incelemesi her zaman gerekli de- ildir. Ay r c Tan da Kullan lan Di er Laboratuar Testleri yi haz rlanm fl bir çevresel kan yaymas nda, dikkatli bir göz hemolitik 58

Hemolitik Anemiler (Tan m, S n flama, Genel Tan Prensipleri) aneminin etyolojisine yönelik önemli ipuçlar yakalayabilir. Eritrosit morfolojisi ve tan ya yönelik ipuçlar "Çevresel Kan n ncelenmesi" bölümünde ayr nt l olarak anlat lm flt r. mmun hemolitik anemilerin tan s ve di er hemolitik anemilerden ay rt edilebilmesi için Coombs testi (antiglobulin test) kullan l r. nsan immunglobulinleri ve kompleman komponentlerine karfl antikorlar (anti-igg ve anti- C3) içeren serumla hastan n y kanm fl eritrositlerinin aglütine olma yetene inin ölçülmesine "Direkt Coombs Testi" denir. Bu testin pozitifli i eritrositlerin yüzeyinde Ig G ve kompleman komponentinin mevcudiyetini gösterir. Tarama testi olarak kullan lan genifl spektrumlu antiglobulin test serumlar yla pozitif sonuç al nan vakalar IgG ve C3d için spesifik serumlarla tekrar araflt r lmal d r. mmun hemolitik aneminin orijini hakk nda IgG ve / veya C3 ün varl veya yoklu u önemli bilgi verir. " ndirekt Coombs Testi" hastan n serumundaki antikorlar n varl n ortaya koyar. Burada, hasta serumu ABO uyumlu, Rh pozitifli i gösteren normal eritrositlerle ortalama olarak bir saat 37 derecede inkübe edilir. Y kanan eritrositlere Coombs serumu ilave edilerek aglütinasyonun varl aran r. Ozmotik frajilite testi ile eritrositlerin ozmotik strese karfl direnci ölçülür. Bu testte normalde eritrositlerde 0.45-0.5 g/dl konsantrasyonunda hemoliz bafllar ve 0.3-0.33 g/dl de tamamlan r. Sferositozla ilgili frajilite art fl nda, e rinin normal s n rlar n d fl na, sola do ru kayd görülür. Çevresel yaymas nda sferositleri olan, klinik olarak herediter sferositoz düflünülen ancak, ozmotik frajilite testi normal bulunan olgularda, test inkübasyonlu olarak tekrar edilmelidir. Bununla birlikte,tan için ozmotik frajilite testi yine de, iyi yap lm fl bir çevresel kan yaymas ndan daha faydal de ildir. Enzim eksikliklerinin belirlenmesi, hemoglobinopatilerin ay r c tan s, immunohemolitik anemilerin de erlendirilmesinde kullan lan di er serolojik testler, PNH için yap lacak testler ilgili bölümlerde ayr nt l olarak anlat lm flt r. HEMOL T K ANEM LERLE KARIfiAB LEN DURUMLAR Hemolitik anemi tan s n koyduracak tek bir test yoktur. Bu nedenle, anlat lan testlerin bir bütün olarak ele al narak de erlendirilmesi gereklidir. Retikülositoza efllik eden aneminin oldu u hemorajiler; demir, folat ve B12 vitamini ile tedavi edilen hastalar; kemik ili i süpresyonundan kurtulan durumlar (alkolü b rakan hastalarda oldu u gibi) hemolitik anemilerin ay r c tan s na al nmal d r. nefektif eritropoezde kemik ili inde eritroid hiperplazi vard r; ancak, retikülositoz yoktur. Eritrosit yaflam süresi de normaldir. Retroperitoneal bofllu a ya da di er vücut boflluklar na kanama oldu unda anemi h zl geliflir, retikülositoz vard r. Kanama alan nda hemoglobin y - k m ürünlerinin reabsorbsiyonu sonucu indirekt hiperbilirubinemi görülebilir. 59

fieniz Öngören Kompanse hemolitik anemilerde anemi olmamas na ra men, retikülositoz ve eritrosit morfolojisinde de ifliklikler vard r. Gilbert sendromunda açl kla artan bir indirekt hiperbilirubinemi vard r. Eritrosit yaflam süreleri ve retikülosit say s normaldir. Myelofibroza, metastatik hastal a ba l anemi durumlar nda çevresel kan yaymas yard mc olabilir. Gözyafl fleklinde eritrositler, löko-eritroblastik kan tablosu görülmesi beklenir. Hafif bir retikülositoz efllik edebilir. kter yoktur. Kemik ili i biyopsisi ile kesin tan konulabilir. Hemoglobinürinin myoglobinüriden ayr lmas gereklidir. Ay r c tan ya anamnezle bafllanmal, fizik muayene ile desteklenmeli ve laboratuar bulgular ile kan tlanmal d r. Tüm bunlara ra men ay r c tan n n yine de zor olabilece i unutulmamal d r. KAYNAKLAR 1. Hematology, Basic Principles and Practice. Hoffman R, Benz EJ, Shattil SJ, Furie B, Cohen HJ, Silberstein LE, Eds. 2nd edition. Churchill Livingstone, 1995. 2. Wintrobe s Clinical Hematology. Lee GR, Foerster J, Lukens J, Paraskevas F, Greer JP, Rodgers GM, Eds. 10th edition. Mass Publishing Co., 1999. 3. William s Hematology. Beutler E, Lichtman MA, Coller B, Kipps TJ, Eds. 5th edition. Mc Graw Hill,1995. 60