Kalp Yetersizliği Olan Hastaların Tedavisinde Kıvrım Diüretiklerinin Dozunu Belirleyen Faktörler Deniz Kaya, Atike Gül, Damlasu Selcen Bağcaz, Ezgi Sümer, Mehmet Emre Peker, Ceren Yapar Danışman: Doç. Dr. Bahar Pirat ÖZET Amaç: Kalp yetersizliği (KY) hastalarında konjesyon bulgularını azaltıp semptomatik iyileşme sağlamak amacıyla kıvrım diüretikleri yaygın olarak kullanılmaktadır. Bu çalışmada dekompanse KY nedeniyle hastaneye yatırılan ve KY nedeniyle ayaktan takip edilen hastalara uygulanan bir kıvrım diüretiği olan furosemid dozunu etkileyen faktörleri saptamayı amaçladık. Yöntem: Çalışmaya dekompanse KY nedeniyle hastaneye yatırılan 4 hasta ve ayakta tedavi edilen 40 hasta dahil edildi. Hastaneye yatırılan hastalara ilk 4 saatte uygulanan toplam furosemid dozu kaydedildi. Ayaktan tedavi edilen hastaların idame günlük furosemid dozları belirlendi. Her iki gruptaki hastalara klinik özelliklerini sorgulayan bir anket uygulandı. Ayrıca hastaların laboratuvar bulguları ve ekokardiyografi sonuçları kaydedildi. Sonuç: Hastaneye yatırılan hastaların 14 ü erkek, 10 u kadın, yaş ortalaması 7 ± 14 tü. Ayakta tedavi edilen hastaların ise 0 u erkek 10 u kadın; yaş ortalaması 70 ± 10 du. Yatan hastaların ortalama furosemid dozu 94 ± 90 mg, ayakta tedavi edilen hastaların ise 7 ± 19 mg olarak tespit edildi. Yatan ve ayakta tedavi edilen hastaların ortalama ejeksiyon fraksiyonları sırasıyla % 8 ± 15 ve % 4 ± 11 idi. Hastaların fonksiyonel sınıfları sırasıyla.0 ± 0.8 ve.47 ± 0.6 olarak saptandı. Yatan hastalarda yüksek ve düşük doz furosemid uygulanan hastalar arasında sadece fonksiyonel sınıf yönünden fark vardı (p= 0.06). Ayakta tedavi edilen hastalarda sol ventrikül diyastolik işlevi furosemid dozunun bağımsız belirleyicisi olarak saptandı (p=0.09). Yorum: KY nin semptomatik tedavisinde kullanılan furosemidin dozu çeşitli faktörlerden etkilenmektedir. Yatan hastalarda fonksiyonel sınıf, ayakta tedavi edilen hastalarda diyastolik işlev, furosemid dozunun önemli belirleyicileridir. Anahtar kelimeler: Kalp yetersizliği, furosemid, fonksiyonel sınıf, diyastolik işlev GİRİŞ Kalp yetersizliği (KY) kısaca, kalbin kan pompalama görevini, vücudun oksijen ve enerji ihtiyacını karşılayamayacak kadar kaybetmesi durumudur. Son 50 yılda birçok KY tanımı
yapılmıştır. Bu tanımlar, bu karmaşık sendromda hemodinamik, oksijen tüketimi ya da egzersiz kapasitesi gibi bir ya da birden çok özelliği vurgulamaktadır. Son yıllardaki tanımların çoğunda hastada hem KY semptomları, hem de sıvı tutulmasına işaret eden fiziksel bulgular olması gerektiği vurgulanmaktadır. KY, hastalarda şu özelliklerin görüldüğü bir sendromdur: Tipik olarak dinlenme ya da egzersiz sırasında nefes darlığı ve/veya halsizlik gibi KY semptomları; pulmoner konjesyon ya da ayak bileklerinde şişme gibi sıvı retansiyonu bulguları; dinlenme sırasında kalpte yapısal ya da işlevsel bir anormalliğe işaret eden objektif bir kanıt. KY yi hedef alan tedaviye yanıt alınması tanıda tek başına yeterli değildir, ancak uygun tanısal incelemelerden sonra tanının belirgin olmaması durumunda yararlıdır. KY bulunan hastalarda görece hızlı semptomatik düzelme sağlaması beklenen (diüretik ya da vazodilatator uygulaması gibi) tedavilerle, genellikle semptom ve bulgularda belli bir düzelme beklenecektir.(1) Başlıca KY nedenleri; idyopatik kardiyomiyopati, akut ya da kronik iskemi, hipertansiyonla damar direncinde artış ya da önemli kapak hastalıklarıdır. Koroner arter hastalığı en yaygın KY nedenidir ve KY bulunan hastaların yaklaşık %70 inde başlatıcı nedendir. Kalp yetersizliğinin modern tedavisinde kontraktiliteyi artırmaya yönelik ilaçlardan uzaklaşılmıştır. Kardiyak kontraktilitenin arttırılması için verilen ilaçlar ile erken dönemde semptomatik bir düzelme sağlansa da miyokard rezervinin erken tükenmesi ile yaşam süresi kısalmaktadır. Bugün için tedavi temel patofizyolojiye yönelik yapılmaktadır. Sol ventrikül atım hacminin düşmesi ile vücutta gelişen kompansasyon mekanizmaları çerçevesinde, Renin Angiyotensin Aldesteron Sistemi (RAS) ve sempatik sistem (SS) hiperaktivitesi oluşmaktadır. Bunun sonucunda aldesteron, su ve tuz tutulumuna (volüm ekspansiyonu) sebep olmakta, bu da ventriküler dolum basıncını (preload) artırmaktadır. Tüm bu etkilerin sonucunda kardiyak yeniden şekillenme gelişir. Başlangıçta kompansasyon olarak başlayan bu iki sistemin hiperaktivitesi bir süre sonra miyokard dokusu için toksik olmaktadır. Kalp yetersizliğinde aşırı aktif olan RAS ı baskılayan ACE inhibitörleri ve aldesteron antagonistleri ile SS yi bloke eden B blokörler yaşam süresini uzatmaktadır. Volüm ekspansiyonu sonucu gelişen konjesyonun tedavisinde ise diüretikler semptomatik iyileşme sağlamaktadır.() Diüretikler adından anlaşıldığı gibi, idrar çıkarma hızını arttıran maddelerdir. Diüretiklerin çoğu çözünmüş maddelerin özellikle de sodyum ve klorürün atılmasını artırırlar. Klinikte kullanılan diüretiklerin çoğu tübüllerde sodyum geri emilim hızını azaltarak etkirler ve bu da natiüreze (sodyum atımının artışı) ve dolayısıyla diüreze (su atımının artışı) neden olur. Potasyum, klor, magnezyum ve kalsiyum gibi birçok çözünmüş maddenin renal tubüler geri emilimi de aynı şekilde sodyum geri emiliminden sekonder olarak etkilenir,
diüretiklerin çoğu bu maddelerin atılmasını da artırır(). Kıvrım diüretikleri Henle kulbunun çıkan kolunda lümen tarafındaki hücre zarlarında Na/K/Cl birlikte geçişini baskılarlar. Böylece Na, K, Cl un geri emilimini azaltırlar. Çıkan kolda filtre edilen NaCl ün %5-0 u geri emildiğinden ve daha sonraki bölgeler bu artmış sodyum yükünü kompanze edemediklerinden en etkili diüretik grubu kıvrım diüretikleridir(4). Bu nedenle kalp yetmezliğinde görülen konjesyonu azaltmada en sık kullanılan diüretikler, kıvrım diüretikleridir. Diüretik tedavisi ile sıvının uzaklaştırılması sonucu kalp içi doluş basıncındaki azalma damar içi basıncı düşürür ve böylece interstisyumdan ödem sıvısının hareketlenmesini sağlar. Diğer taraftan diüretiklerle sağlanan kalp doluş basıncındaki azalma ventrikül duvar gerilimini azaltarak kalp debisini düşürebilir(5). Tedavi sırasında hastalarda belirgin semptomatik düzelme ve artmış egzersiz toleransına rağmen, kalp debisi %0 oranında azalabilir. Hastaların bir kısmında ise debide başlangıçta çok az bir değişiklik görülür veya hiçbir azalma görülmeyebilir(6). Kalp yetersizliği tedavisinde kıvrım diüretikleri çok sık kullanılmasına rağmen, bu ilaçların gerek başlangıç dozları gerek idame dozları ile ilgili yeterli veri ve kılavuzlarda kesin öneriler bulunmamaktadır(7). Biz bu çalışmada akut ve kronik kalp yetersizliği olan hastaların tedavisinde kullanılan kıvrım diüretiklerinin dozunu belirleyen faktörleri saptamayı amaçladık. GEREÇ VE YÖNTEM Çalışmaya Ocak 01-Nisan 01 tarihleri arasında akut dekompanse kalp yetersizliği tanısı ile koroner yoğun bakıma yatırılan ve kronik kalp yetersizliği tanısı ile takip edilip belirtilen tarihler arasında kardiyoloji polikliniğine başvuran hastalar dahil edildi. Bu iki grup hasta, çalışmanın eş zamanlı yürüyen iki ayrı kolunu oluşturdu. Kalp yetersizliği tanısının Avrupa Kardiyoloji Derneği nin ilgili kılavuzunda belirtildiği şekilde aşağıdaki kriterlere göre konmuş olması şartı arandı (1).Bu kriterler: dinlenme ya da egzersiz sırasında nefes darlığı, halsizlik, yorgunluk, ayak bileklerinde şişme gibi kalp yetersizliği semptomları; taşikardi, takipne, pulmoner raller, pleural effüzyon, jugular ven basıncında artış, periferik ödem, hepatomegali gibi kalp yetersizliği bulguları ve kardiyomegali, S, kalp üfürümleri, ekokardiyografide anormallikler, natriüretik peptid konsantrasyonunda artış gibi kalpte yapısal ya da işlevsel anormalliğe işaret eden objektif kanıtların varlığı. Orta-ciddi aort ve mitral darlığı olan hastalar, orta-ciddi aort yetersizliği olan hastalar, hipertrofik kardiyomiyopati, son dönem böbrek yetmezliği ve kronik karaciğer hastalığı olan hastalar çalışma dışı bırakıldı. Akut dekompanse kalp yetersizliği tanısı ile koroner yoğun bakıma yatırılan hastalara ilk 4 saat içinde intravenöz olarak uygulanan toplam kıvrım diüretik dozu ve kardiyoloji
polikliniğinde ayakta tedavi edilen kalp yetersizliği hastalarının kesitsel olarak çalışmaya dahil edildikleri tarihte kullanmakta oldukları günlük kıvrım diüretik dozu kaydedildi. Çalışmaya dahil edilen hastaların aşağıda sayılan özellikleri belirlendi: Boyu- kilosu, yaşı, cinsiyeti, New York Kalp Cemiyeti kriterlerine göre fonksiyonel sınıfı, hipertansiyonu olup olmadığı, diyabeti olup olmadığı, sigara kullanımı, kalp yetersizliği nedeni (iskemikidyopatik), tanı alma zamanı, ekokardiyografik olarak hesaplanan sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu (EF), diyastol sonu volüm, sistol sonu volüm, atım hacmi kardiyak gevşeme bozukluğu türü (gevşeme gecikmesi/yalancı normalleşme/restriktif tip gevşeme bozukluğu), kalp yetersizliğine sekonder gelişmiş mitral kapak yetersizliği, ekokardiyografi ile hesaplanmış tahmini pulmoner arter basıncı (PAB), kalp pili ve kardiyak resenkronizasyon tedavisi (CRT) varlığı, hastaneye yatış öyküsü, kan basıncı, kalp hızı, ritim özelliği (normal sinüs ritmi/atriyal fibrilasyon), konjesyon bulgusu varlığı (akciğerde raller/boyun ven dolgunluğu/pretibial ödem), laboratuar değerleri (Na /K/ üre/ kreatinin/hemoglobin), kullanmakta olduğu diğer ilaçlar, tuz tüketimi. Dekompanse KY nedeniyle hastaneye yatırılan hastalar, uygulanan intarvenöz furosemid dozuna göre düşük (<80 mg) ve yüksek ( 80 mg) doz gruplarına ayrıldı. Ayaktan tedavi edilen hastalar da uygulanan günlük oral furosemid dozuna göre düşük (<40 mg) ve yüksek ( 40 mg) doz olmak üzere iki gruba ayrıldı. Çalışmanın her iki kolundaki hasta özellikleri ayrı ayrı belirlendi, numerik bazal değerler ortalama ± SD olarak rapor edildi. İki grup karşılaştırmaları student t-test ve ki-kare testi ile yapıldı. Yüksek doz furosemid kullanımının bağımsız belirleyicilerini saptamak için lojistik regresyon analizi uygulandı. P<0.05 düzeyi istatistiksel anlamlı kabul edildi. İstatistiksel analiz SPSS 15.0 istatistiksel paket programında yapıldı. BULGULAR Hastaneye yatırılan hastaların 14 ü erkek, 10 u kadın, yaş ortalaması 7 ± 15 ti. Ayakta tedavi edilen hastaların ise 0 u erkek 10 u kadın; yaş ortalaması 70 ± 10 du. Hastaların klinik özellikleri tablo 1 de sunulmuştur. Hastaların fonksiyonel sınıfları sırasıyla.0 ± 0.8 ve.47 ± 0.6 olarak saptandı. Yatan hastaların ortalama furosemid dozu 94 ± 90 mg, ayakta tedavi edilen hastaların ise 7 ± 19 mg olarak tespit edildi. Furosemid dışında hastaların kullandıkları ilaçlar her iki grup için ayrı ayrı kaydedildi (Tablo ). Yatan ve ayakta tedavi edilen hastaların ortalama ejeksiyon fraksiyonları sırasıyla % 8 ± 15 ve % 4 ± 11 idi. Hastaların ekokardiyografik özellikleri tablo de sunulmuştur. Yatan hastalarda yüksek ve düşük doz furosemid uygulanan gruplar karşılaştırıldığında yüksek doz furosemid alanlarda NYHA sınıfı anlamlı olarak yüksekti (.5 ± 0.7 ve.7 ± 0.7, p= 0.06). Diğer parametreler açısından grup arasında anlamlı fark saptanmadı.
Ayakta tedavi edilen hastalarda yüksek doz ve düşük doz furosemid uygulanan gruplar karşılaştırıldığında cinsiyet, pulmoner arter basıncı, sol ventrikül diyastolik işlevi ve fonksiyonel sınıf açısından iki grup arasında anlamlı fark vardı (tablo 4). Bu parametrelerin değerlendirildiği lojistik regresyon analizinde yüksek doz furosemid kullanımının tek bağımsız belirleyicisi olarak diyastolik işlev bulundu ( p=0.09) Tablo 1: Yatan ve Ayakta Tedavi Edilen Hastaların Klinik Özellikleri Parametre Yatan (n=4) Ayakta (n=40) Yaş (yıl) 7±14 70±10 Cinsiyet(E) 14 0 Boy(m) 1.65 ± 0.11 1.67 ± 0.08 Kilo(kg) 76.4 ± 16.1 75.5 ± 11.9 VKİ (kg/m²) 7.7 ± 4.8 7.1 ±.9 HT(n) 19 DM(n) 1 1 Sigara(n) 5 7 NYHA Sınıfı.0 ± 0.8.47 ± 0.6 KY süresi(yıl) 1 x<5 15 16 5 x<10 1 6 10 x 8 18 Tuz Tüketimi, gr 1 x< 8 10 x<7 10 18 7 x 6 1 VKİ: Vücut kitle indeksi, HT: Hipertansiyon, DM: Diyabet mellitus, NYHA: New York kalp cemiyeti, KY: Kalp yetersizliği Tablo : Yatan ve Ayaktan Tedavi Edilen Hastaların Kullandıkları İlaçlar İlaçlar(n) Yatan (n=4) Ayakta (n=40) Aspirin 15 4 ADEİ ve ARB 16 1 Beta Bloker 1 8 Spironolakton 9 18 Digoksin 9 1 Tiyazid 7 17 ADEİ: Anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri, ARB: Anjiyotensin reseptör blokörleri
Tablo. Yatan ve Ayakta Tedavi Edilen Hastaların Ekokardiyografik Bulguları Parametre Yatan (n=4) Ayakta (n=40) EF (%) 8 ±15 4 ± 11 SSH (ml) 18 ± 5 145 ± 60 DSH(ml) 90 ± 51 101 ± 55 AH (ml) 48 ± 16 44 ± 1 Diyastolik İşlev Normal Gevşeme gecikmesi Yalancı normalleşme Restriktif tip 11 7 PAB (mmhg) 5 ± 11 45 ± 1 MY şiddeti Yok Hafif Orta Orta-ciddi Ciddi 4 9 8-10 9 1 7 1 EF: Ejeksiyon fraksiyonu, SSH: Sistol sonu hacim, DSH: Diyastol sonu hacim, AH: Atım hacmi, PAB: Pulmoner arter basıncı, MY: Mitral yetersizliği Tablo 4: Ayakta tedavi edilen hastalar için bağımlı anlamlı bulunan parametreler Parametre Düşük doz Yüksek doz p değeri Cinsiyet (K) 7 0,049 PAB 41,5±1, 50,0±1,5 0,048 NYHA Sınıfı,±0,5,7±0,7 0,048 Diyastolik İşlev Normal Gevşeme gecikmesi Yalancı normalleşme Restriktif tip 8 1 1-6 PAB: Pulmoner arter basıncı, NYHA: New York kalp cemiyeti 0.049
TARTIŞMA Kalp yetersizliği nedeniyle yatarak ve ayakta tedavi edilen hastalarda semptomatik tedavi amacıyla kullanılan furosemid dozu farklı faktörlerden etkilenmektedir. Yüksek doz ve düşük doz furosemid uygulanan gruplar karşılaştırıldığında ayakta tedavi edilen hastalarda cinsiyet, pulmoner arter basıncı, sol ventrikül diyastolik işlevi ve fonksiyonel sınıf açısından iki grup arasında anlamlı fark varken, yatan hastalarda sadece fonksiyonel sınıf yönünden fark vardı. Ayakta tedavi edilen hastalarda yüksek doz furosemid kullanımının tek bağımsız belirleyicisi diyastolik işlevdi. KY tedavisinde çok sık kullanılan kıvrım diüretiklerinin başlangıç ve idame dozları hakkında yeterli prospektif veri bulunmamaktadır. Gerek dekompanse KY nedeniyle yatırılan hastalarda gerekse ayakta tedavi edilen hastalarda belirlenmiş bir furosemid dozu bulunmamaktadır. Uygulanan kıvrım diüretiği dozu hastaya, klinisyene, merkezin alışkanlıklarına göre değişmektedir. Yüksek dozda kıvrım diüretiği kullanımı istenmeyen etkilere sebep olmaktadır. Akut dekompanse KY nde yüksek ve düşük doz uygulama arasında 60 günlük klinik iyileşme yönünden fark gösterilememiştir (8). Çalışmamızda, KY nde önemli bir prognostik gösterge olan fonksiyonel sınıfta kötüleşme, yüksek doz iv furosemid uygulanmasıyla ilişkili görünmektedir. Diğer faktörler yönünden gruplar arasında fark bulunmaması hasta sayısının kısıtlı olmasına bağlı olabilir. Çalışmaya dahil edilen hastalarda böbrek işlevinde önemli azalma olmaması da kreatinin değerinin etkili bir faktör olarak bulunmamasına sebep olabilir. Diyastolik işlevde bozulma sol ventrikül dolum basıncında artışa yol açmaktadır. Ayakta tedavi edilen KY hastalarında yüksek doz furosemid kullanımı diyastolik işlevde kötüleşme ile ilişkili bulunmuştur. Bu bulgu belirgin sistolik işlev bozukluğu olmayan bazı KY hastalarında yüksek doz diüretik ihtiyacını açıklayabilir. Diyastolik kalp yetersizliği de sistolik KY gibi konjesyonla ilişkili semptomlara yol açmaktadır. Atrial fibrilasyonu olan hastaların rutin ekokardiyografi değerlendirmesinde diyastolik işlevleri saptanamamaktadır. Yatan 4 hastanın 14 ünde ritim atrial fibrilasyon olduğu için bu hastaların diyastolik işlevleri belirlenememiş, dolayısıyla az sayıdaki bu hastalar için diyastolik işlev ve furosemid dozu arasında anlamlı bir ilişki bulunamamıştır. Sonuç olarak gerek yatarak gerek ayaktan takip edilen kalp yetersizliği hastaları için belirlenmiş standart furosemid dozu bulunmamaktadır. Bu hastalara uygulanan furosemid dozu çeşitli faktörlerden etkilenmektedir. Ayakta tedavi edilen hastalarda diyastolik işlev önemli bir belirleyici iken, yatarak tedavi edilen hastalarda New York kalp cemiyeti fonksiyonel sınıfı özellikle önemlidir. Bu konuda yapılacak daha geniş çaplı prospektif çalışmalara ihtiyaç vardır.
KAYNAKLAR 1. Dickstein K, Cohen-Solal A, Filippatos G et al. ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Eur Heart J. 008;9:88-44.. Erol Ç. İç hastalıkları Kardiyoloji,1.baskı, MN medikal NOBEL, Ankara, 008, 6.. Guyton, A.C., Hall, J.E.: Tıbbi Fizyoloji, 11.Basım, Nobel Tıp Kitabevleri, İstanbul ; 007:40 4. Mycek M.J.,Harvey R.A.,Champe P.C.,Farmakoloji,Lippincott s İllustrated Rewiews,1998,.baskı,sf:7 5. Felker GM. Diuretic management in heart failure. Congest Heart Fail. 010;16 (4): S68-7. 6. Jentzer JC, Dewald TA, Hernandez AF. Combination of loop diuretics with thiazidetype diuretics in heart failure. J Am Coll Cardiol.010;56:157-154. 7. Felker GM. Loop diuretics in heart failure. Heart Fail Rev. 011: DOI 10.1007/s10741-011-945-. 8. Felker GM, Lee KL, Bull DA, et al. Diuertic strategies in patients with acute decompansated heart failure. N Engl J Med 011;64:797-805.