1 SEDATİF-HİPNOTİKLER (SAKİNLEŞTİRİCİ-UYKU VEREN DROGLAR) İlk kullanılan droglar 1853, 1864 de bromür, 1900 den önce kloral hidrat, paraldehit ve üretan ve 1903 de barbital, 1912 de fenobarbital ve 1960 dan sonra benzodiazepinlerdir. Dünyada en fazla reçete edilen drog grupları arasında yer alırlar. Küçük dozlarda sedatif (sakinleştirici) ve daha büyük dozlarda hipnotik (uyutucu-uyku veren) etki yaptıkları için sedatif-hipnotikler olarak adlandırılırlar. Huzursuzluk, endişe, korku ve emosyonel (duygusal; öfke, korku, keder, heyecan, sevinç) gerginlik gibi durumları hafifletip, giderebilirler. Sakinleşme; motor etkinlikte, ajitasyonda (davranışsal ve ruhsal heyacanlılıkta), psişik ve davranışsal canlılıkta, uyaranları algılamada ve yanıt vermede azalma ile ortaya çıkar. Vijilans (zihinsel çeviklik) ve buna eşlik eden psikomotor reaksiyon yeteneği (tepki verirlik) normal sınırın altına düşer. Yeterli dozlarda verildiklerinde uykusuzluktan yakınan kişiler yanı sıra normal kişilerde de uyku oluştururlar. Bu kişilerde sabahleyin (uyanıklık süresinin başlangıcı) uyutucu etkiye duyarlık gece verilmelerine göre daha azdır. Kullanıldıkları doza bağlı olarak nöronlarda yaygın ve görece seçici olmayan depresyon (sakinleşme, uyku, genel anestezi ve koma) oluştururlar. Hipnotik dozları sedatif dozlarının 3-5 katıdır. Hipnotik dozlarının 5-10 katı ise genel anestezi ve koma oluşturur. Sedatif olarak günde 3-4 kez ve hipnotik olarak gece yatmadan 15-30 dakika önce tek doz halinde verilirler. Kaygıyı azaltırken veya sakinleştirici etki gösterirken motor ve mental işlevleri etkilememeleri istenir. Analjezik etkileri yoktur. Şiddetli ağrısı nedeni ile uyuyamayan hastalarda tek başına kullanılmaları sakıncalıdır. Çünkü sakinleşme yapmadıkları gibi ajitasyon ve konfüzyon (zihin bulanıklığı) hali de oluştururlar. Bu durumdaki bir hastaya uygun bir analjezik ile birlikte ya da tek başına morfin verilir. Oluşturdukları uyku yeterince güçlü uyaranlar (ağrı, saat) ile ortadan kalkar. Uyku başlangıcına kadar olan süreyi kısaltır ve uyanma eşiğini yükseltirler. Böylece daha erken uyuma sağlayıp gece uyanmalarını azaltırlar. Uyku kalıbında değişiklik yaparlar. NREM uykunun 2. basamağında geçen süreyi uzatır, 3. ve 4. basamaklarında geçen süreyi (derin uyku) kısaltırlar. Değişen derecelerde REM uyku süresinde kısalma yaparlar. REM uyku süresi ve 4. basamağın kısalmasına karşın uyanma sayısı ve uyanık kalma süreleri kısaldığından, genellikle toplam uyku süresinde bir artışa yol açarlar. Uzun süreli kullanımlarında uykunun farklı dönemlerine etkileri birkaç gece sonra azalmaya başlamakla birlikte çoğu zaman tamamen ortadan kalmaz. REM uyku üzerine etkilerine tolerans gelişimi, NREM uyku üzerine gelişenden daha belirgindir. Üç-dört hafta sürekli kullanımdan sonra birden kesildiklerinde, REM uyku dönemi sayısı ile süresinde ve toplam uyanıklık süresinde bir rebound artış görülebilir. Akşam hipnotik alan kişi sabah uyandığında normal uykudan uyanan bir kişi kadar zinde olamayabilir. Yarılanma ömrü uzun olan hipnotiklerin sakinleştirici etkilerine bağlı olarak sabah en az birkaç saat süren bir uyuşukluk hali (artık-etki) ortaya çıkar, araba kullanmak gibi dikkat ve beceri isteyen günlük işlerinin yapılması tehlikeye düşebilir.
2 Psişik ve fiziksel bağımlılık yapabilirler. Etkilerine karşı tolerans gelişir. Kaygı gidericiler ve alkol ile aralarında çapraz tolerans vardır. Droglardan birine karşı bağımlılık gelişen kişide ortaya çıkan yoksunluk sendromu diğerlerinin verilmesi ile ortadan kalktığından, çapraz bağımlılık da gösterirler. Benzodiazepinlere karşı gelişen tolerans farmakodinamik tiptedir. Barbitüratlar karaciğerde mikrozomal enzimleri indükleyerek kendi metabolizmalarını artırdıklarından etkilerine biyokimyasal tolerans gelişir. Sedatif ve hipnotik etkiye tolerans gelişirken, aşırı dozda yaptıkları denge bozukluğu, konuşma bozukluğu (dizartri) gibi motor bozukluklara, bellek ve algılama bozuklukları ile bunlara bağlı konfüzyona ve bilişsel bozukluklara pek tolerans gelişmez. Bu belirtiler bağımlılarda daima vardır ve kendileri ve çevreleri için sorun oluşturur. Benzodiazepinlerin bağımlılık yapma potansiyeli ve kötüye kullanılma riski barbitüratlara göre daha düşüktür. Bağımlılık gelişmesini önlemek için en küçük dozda, aralıklı ve en kısa sürede kullanılmalıdırlar. Emosyonel dengesizlik ve kişilik bozukluğu gösterenlerde kötüye kullanım görece sık görüldüğünden reçete yazılırken özellikle dikkatli olunmalıdır. Aldehit türevleri ve antihistaminikler dışında kontrole tabi olup yeşil reçete ile satılırlar. Tedavi sonlandırılırken kesilme yavaş ve tedrici olmalıdır. Ne kadar uzun süre kullanılmışlarsa o kadar yavaş kesilmelidirler. Haftalar boyunca, hem doz azaltılmalı, hem de aralık açılmalıdır. Böylece eksikliklerine uyum için yeterli süre sağlanmış olur. Kendilerinin veya aktif metabolitlerinin yarılanma ömrü uzun ise eksiklik belirtileri hafif olur. Benzodiazepinler GABA reseptörleri üzerinde bulunan bağlanma noktalarına bağlanarak etki gösterirler. Bağlanma reseptörün GABA ya ilgisini artırır ve reseptöre kenetli klorür kanallarının açılması ile nöronda hiperpolarizasyon ortaya çıkar. Barbitüratlar ise GABA reseptörlerinde hem barbitürat bağlanma yerine bağlanarak GABA nın reseptörüne bağlanmasını artırır hem de kanalı doğrudan açarlar. İdeal hipnotik drogun etkisi çabuk başlamalı, oluşturduğu uyku doğal uykuya benzemeli (uyku dönemlerinde değişiklik yapmamalı), artık etki oluşturmamalı, bağımlılık yapıcı etkisi olmamalı, tedavi indeksi büyük olmalı ve etkisine tolerans gelişmemelidir. İdeal sedatif drogun ise günlük işlerde verimliliği bozacak derecede zihinsel, duygusal algılama ve yetenekleri bozmaması, bağımlılık yapma potansiyelinin olmaması ve etkilerine karşı tolerans gelişmemesi gerekir.
3 KAYGI/BUNALTI GİDERİCİLER (ANKSİYOLİTİKLER) Orta şiddette kaygı, nedeni hafifletecek veya ortadan kaldıracak gücü uyardıkça yaşam olaylarına ve koşullarına karşı normal, uygun ve hatta yararlı bir yanıttır. Fakat uygunsuz veya aşırı veya kronik kaygı özellikle nedenin ortadan kaldırılamadığı durumlarda yıpratıcıdır. Kaygı, iç (çatışma) veya dış kaynaklı sıkıntılı duruma karşı gelişen emosyonel/somatik psikonörotik bozukluktur. Fobi, obsesyon (takıntı), heyecan bozuklukları, psişik ve mental durum ile ilgili olarak ruhsal gerginlik, sinirlilik, uykusuzluk, yetersizlik ve çaresizlik duygusu ile kendini gösterir. Kaygı giderici droglar limbik sistemi etkileyerek korku ve endişeyi azaltır ve sakinleşme sağlarlar. Uysallaşma, çevreye ilgisizlik oluşmaz. Bazı kaygı gidericilerde kaygı giderici dozda sakinleşme ortaya çıkmaz. Yüksek dozda korteks ve diğer bölgeleri de etkilerler. Kaygı semptomlarına çoğunlukla depresyon, panik bozukluk, agorafobi ve diğer özel fobiler, obsesif-kompulsif bozukluk ve pek çok şahsiyet bozukluğu eşlik eder. Trisiklik antidepresanlar, seçici serotonin geri alım inhibitörleri ve diğer antidepresanlar ile MAO inhibitörleri; panik bozuklukta (paroksetin vb.), obsesif-kompulsif bozuklukta (tedavi edici değeri en yüksek olan klomipramin, veya fluoksetin vb.), jeneralize kaygı bozukluğunda (venlafaksin vb.), posttravmatik stres bozukluğunda (sertralin vb.), sosyal fobide (moklobemid vb.) ve sosyal anksiyetede (esitalopram) kullanılırlar. Lorazepam, klonazepam ve alprazolam gibi bazı benzodiazepinlerin panik bozuklukta yararlı etkileri olabilir, bir antidepresan veya MAO inhibitörü kullanmadan önce denenirler. Benzodiazepinlerin belirgin olarak moral düzeltici etkileri bulunmaz. Yalnız alprazolam en azından nispeten hafif şiddetli depresyon olgularında antidepresan etkinlik gösterebilir. Kaygı her zaman psişik veya mental durum ile ilgili bozukluk olarak ortaya çıkmaz, somatik veya fiziksel unsurlar ile örneğin çarpıntı, taşikardi, terleme, bulantı, iştahsızlık, nefes darlığı, yorgunluk, göğüste sıkıntı hissi, tremor ve ishal gibi sempatik otonom sinir sisteminin artan etkinliğinin eşlik ettiği belirtilerle de kendini gösterir. Bu semptomlar kaygıdan kaynaklanmayıp, kaygı duyumsanmasına da katkıda bulunur ve yoğun trafikte araba kullanma, toplum karşısında konuşma, bir müzikal alet çalma, cerrahi girişim veya spor karşılaşması gibi stresli işlerde performansa (icraya) eşlik edebilir. Yakınımları kaygının başlıca otonomik veya somatik semptomları olan hastalarda beta-adrenerjik blokerler yarar sağlayabilir, kişiyi sakinleştirerek performansı artırabilir. Ancak, bazı durumlarda beklenen yarar gerçekleşmeyebilir (örn. eğer taşikardi semptomlara neden olmuyor ise). Beta blokerler tek başına veya bir benzodiazepin ile birlikte kullanılabilirler. Kontrollü çalışmalarda diğer kaygı bozukluklarında benzodiazepinlere üstünlükleri bulunamamıştır. İdeal kaygı giderici drog zihinsel çevikliği ve psikomotor reaksiyon yeteneğini normal sınırın altına düşürmeksizin kaygı halini ve ona eşlik eden aşırı psikomotor yanıt verirliği gidermelidir.
4 BARBİTÜRATLAR Barbitürik asid türevleridir. Uzun etki süreliler [6 saat veya daha fazla; fenobarbital (antikonvulsan) ve barbital (veronal)], orta etki süreliler [3-6 saat; pentobarbital (nembutal) ve allobarbital (dial)], kısa etki süreliler [3 saatten az; sekobarbital (sekonal)] ve çok kısa etki süreliler [tiyopental (pentotal; genel anestezik)] olmak üzere 4 gruba ayrılırlar. Tedavi indekslerinin düşük olması (bilinçsizlik ve solunum depresyonu yaparlar), kötüye kullanımlarının yüksek olması, fiziksel bağımlılık yapmaları ve enzim indüksiyonuna bağlı drog etkileşimleri nedeni ile sedatif-hipnotik kullanıma uygun değildirler. Ancak, hem tedavi amacı ile hem de kötüye kullanımları sürmektedir. Hipnotik olarak genellikle orta etki süreli barbitüratlar tercih edilir. Daha çok ağız yolundan kullanılırlar. Etkileri 15-30 dakika içinde ortaya çıkar. Çözünürlüklerini artırmak için sodyum tuzları şeklinde kullanılırlar. Rektal yoldan uygulanabilirler, kas içi verilebilirler. Fötal dolaşıma ve süte kolayca geçerler. Plazma proteinlerine %20-65 oranında bağlanırlar. Uzun etki süreli olanlar (fenobarbital) kısmen karaciğerde biyotransformasyona uğrayarak, kısmen de böbreklerden atılarak kandan temizlenirler. İdrar kalevileştirilerek böbreklerden atılım hızlandırılabilir. Diğerleri karaciğerde mikrozomal enzimler tarafından metabolize edilerek, yıkılırlar. Küçük dozlarda sakinleşme yapar, kaygı ve endişe halini azaltabilirler. REM dönemini kısaltırlar. Hipnotik dozun üst sınırında alanlarda ilk iki hafta içinde belirgin tolerans gelişir (kullananların %50 sinde). Letal etkiye tolerans daha azdır. Tolerans arttıkça, tedavi indeksi düşer. Artık-etki yaparlar. Az sayıda kişide sakinleşme yerine uyarılma (eksitasyon) ve huzursuzluk oluşturabilirler. Bu paradoksik durum bir idiyosinkrazi şekli olarak kabul edilir. Ayrıca istenmeyen etki olarak uyuşukluk ve alerjik reaksiyonlar yapabilirler. Delta-aminolevülinik asid sentetaz enzimini indüklediklerinden porfiri öyküsü olan hastalarda hem oluşumu nedeni ile sakıncalıdırlar. Yüksek dozda konfüzyon, emosyonel dengesizlik, nistagmus, dizartri ve denge bozukluğu yapar, somatik refleksleri baskılarlar. Uzunca bir süre devamlı barbitürat kullananlarda tolerans gelişmesi nedeni ile etkinlik azalır (uyku süresi kısalır). Kısa ve orta etki süreli barbitüratlara karşı bağımlılık daha kolay gelişir. Solunum merkezinin kandaki CO 2 düzeyine ve kan ph sının uyarıcı etkisine karşı duyarlığını yüksek dozda azaltırlar. Yüksek dozda ve özellikle injeksiyon şeklinde verildiklerinde kan basıncında belirgin düşme, konjestif kalp yetmezliği ve akciğer ödemi yapabilirler. Devamlı barbitürat kullananlarda barsak hareketlerinin azalması nedeni ile kabızlık gelişebilir. ALDEHİTLER KLORAL HİDRAT: Sıvı şeklinde kullanılır. PARALDEHİT: Keskin kokulu ve yanıcı sıvıdır. ANTİHİSTAMİNİKLER Sakinleştirici etkisi fazla olan antihistaminiklerin başlıcaları doksilamin, difenhidramin ve prometazindir. Hipnotik olarak en fazla doksilamin kullanılır. Satışı serbesttir, yeşil reçeteye tabi değildir. Yavan uyku oluşturduğu öne sürülmektedir.
5 BENZODİAZEPİNLER Önce klordiazepoksid (1957), ardından diazepam (1958), oksazepam, nitrazepam (1965), flurazepam (1970) ve diğerleri sentez edilmiştir. Kas gevşetici ve antikonvulsan etki de gösteren 1,4- benzodiazepin türevleridir. Düşük dozlarda sakinleştirici ve yüksek dozlarda doğal uykuya benzer uyku sağlayarak hipnotik etki gösterirler. Daha yüksek dozlarda genel anestezi, koma ve ölüm oluştururlar. Hipnotik, sedatif ve kaygı giderici olarak 1960 yılında ilk kez pazarlanmalarından itibaren giderek barbitüratların ve diğer sedatif-hipnotiklerin yerini almışlardır. Barbitüratlara üstünlükleri, doz-yanıt eğrilerinin yatık olmasına bağlı olarak daha geniş güvenlik aralığına sahip olmaları, mikrozomal enzim indüksiyonu yapmadıkları için birlikte kullanıldıkları bazı droglar ile etkileşim göstermemeleri ve kaygı giderici dozlarda belirgin sakinleşme yapmamalarıdır. Akut zehirlenme halinde eğer alkol veya diğer depresanlar ile birlikte alınmamışlarsa ölüme neden olmazlar. Ancak barbitüratlar kadar olmamakla birlikte etkilerine karşı tolerans gelişmekte ve bağımlılık oluşmaktadır. Çoğunun psişik bağımlılık oluşturma potansiyelleri barbitüratlarınkine göre daha düşüktür. Farmakokinetik özellikleri arasındaki farklara göre kullanış yerleri değişir. Etki sürelerine göre sınıflandırıldıklarında; 1. Uzun etki süreli benzodiazepinler (diazepam, klordiazepoksid, klorazepat, medazepam, flurazepam ve nitrazepamdır): Flurazepam ve nitrazepam hipnotik olarak, diğerleri kaygı giderici olarak kullanılır. 2. Orta etki süreli benzodiazepinler (oksazepam, alprazolam, lorazepam, temazepam ve loprazolam): Oksazepam ve alprazolam kaygı giderici, diğerleri hipnotik olarak kullanılır. Flunitrazepam bağımlılık yapma potansiyeli çok yüksek olduğu için artık kullanılmamaktadır. 3. Kısa etki süreli benzodiazepinler (midazolam ve triazolam): Midazolam preanestezik medikasyonda veya genel anestezide, triazolam hipnotik olarak kullanılır. Farmakokinetik Özellikleri Özellikle karaciğerdeki çeşitli mikrozomal enzim sistemleri ile büyük oranda metabolize edilirler. Oluşan aktif metabolitler genellikle ana bileşiğe göre daha yavaş metabolize olduklarından çoğu benzodiazepinin etki süresi yarılanma ömrü ile çok az ilişki gösterir. Örneğin flurazepamın plazma yarılanma ömrü 2-3 saattir, fakat başlıca aktif metaboliti N-dealkilflurazepam/ N-hidroksietil flurazepam için bu süre 30-100 saat arasındadır. Triazolam zayıf farmakolojik etki gösteren alfa-hidroksi türevlerine metabolize olur. Oksazepam, lorazepam, temazepam, triazolam, ve midazolam gibi ilk reaksiyonda yıkılan benzodiazepinlerin ise metabolizma hızı eylem sürelerini büyük ölçüde belirler. Metabolizma başlıca 3 aşamada olur. Triazolam, alprazolam ve midazolam dışındaki benzodiazepinler N- dealkilasyona uğrarlar. Oluşan metabolitlerin (örn. nordazepam) hepsi aktiftir. İkinci aşama hidroksilasyondur ve genellikle aktif bir türev (örn. nordazepamden oksazepam) açığa çıkar. Üçüncü aşama bu hidroksilli bileşiklerin başta glukuronik asid olmak üzere endojen maddeler ile
6 konjügasyonudur. Oksazepam ve lorazepam doğrudan konjügasyona uğrarlar. Temazepam oksazepama dönüşerek veya doğrudan konjügasyona uğrayarak atılır. Triazolam ve alprazolam önce hidroksilasyona sonra konjügasyonuna uğrarlar. Midazolam hızla aktif metaboliti olan hidroksimidazolama dönüşür ve daha sonra konjüge olarak atılır. Metabolitler suda çok çözündüklerinden başlıca böbrekler yolu ile atılırlar. Eliminasyon yarılanma ömürleri bireyler arasında geniş ölçüde değişiklik gösterir (diazepam ve klordiazepoksidin yarılanma ömürleri 60 yaşından yukarı olanlarda 30 yaşından aşağı olanlara göre 3-6 kez daha uzun). Bu nedenle, yaşlılarda erişkin dozunun ½ veya 1/3 ü kullanılmalıdır. Karaciğer işlevinin azalmış olması mikrozomal enzimler tarafından metabolize olan benzodiazepinlerin eliminasyon hızının yavaşlamasına yol açar. Yaşlılarda ve ciddi karaciğer yetersizliği olanlarda yarılanma ömrü uzar ve birikme nedeni ile etkileri güçlenir. Prematüre yenidoğan ile yaşlılarda diazepamın yarılanma ömrü genç erişkin, çocuklar ve hatta miadında yenidoğana göre 3-4 kez daha fazladır. Ayrıca ciddi karaciğer hastalığı, diazepamın yarılanma ömrünü 2-5 kez artırabilir. Glukuronidlerin oluşumu karaciğerdeki endoplazmik retikulum ile sınırlı olmadığından, oksazepam, lorazepam ve olasılıkla alprazolam eğer bölünmüş düşük dozda verilirlerse yaşlılarda ve ciddi karaciğer bozukluğu olan hastalarda daha güvenilir benzodiazepinlerdir. Klordiazepoksid ve diazepam çocuklarda yaygın olarak kullanılmaktadır. Yağ-su dağılım katsayıları yüksek maddelerdir. Mide-barsak kanalından tama yakın emilirler. Emilim hızları değişiklik gösterir. Diazepam, nitrazepam ve lorazepam çabuk emilirler. Alprazolamın emilim hızı orta derecededir. Klorazepat midenin asid ortamında desmetildiazepama dönüşerek emildiğinden antasid kullanımı emilimini ve etkinliğini azaltır. Triazolam alındıktan 1 saat sonra kanda doruk konsantrasyona erişir. Temazepamın emilimi daha düzensiz ve değişkendir. Oksazepamın emilimi görece daha yavaştır. Flurazepamın aktif metabolitinin kanda doruk konsantrasyona ulaşması için geçen süre 1-3 saattir. Lorazepam dışındaki benzodiazepinlerin kas içi uygulanmalarında emilimleri değişkendir. Fazla lipofilik olduklarından, uygulandıktan sonra önce beyin ve diğer fazla kanlanan organlarda toplanırlar. Daha sonra lipid çözünürlüklerinin fazlalığı ile doğru orantılı olarak kas ve yağ dokusu gibi diğer az kanlanan yapılara dağılım gösterirler (yeniden dağılım). Hızla emilen diazepam etkinin ortaya çıktığı beyin dahil fazla kanlanan dokulara dağılım gösterir. Tek bir dozda kullanıldığında etkisi çabuk başlar, ancak eliminasyon yarılanma ömrü uzun olmasına karşın beyin dışına yeniden dağılım gösterdiğinden nispeten kısa sürer. Benzodiazepinler süt içine geçer ve kolaylıkla plasentayı aşarlar. Uzun süre kullanıldıklarında fötusta birikebilirler. Çoğu plazma proteinlerine büyük oranda (%85-95) bağlanırlar, bu özellikleri akut zehirlenme tedavisinde dializatın etkinliğini kısıtlar. Bazı benzodiazepinler için plazma konsantrasyonunda ikinci bir doruk değer bulunur. Örneğin, ağız yolu ile verilen diazepam 6-12 saat içinde kanda 2. kez doruk değere ulaşır. Bu olayın nedeni büyük olasılıkla enterohepatik dolanımdır. Nispeten uzun yarılanma
7 ömürlerine karşın etkili veya güvenilir biçimde günde 1 kez verilmezler; gün içi kaygı tedavisi için dozları 2-4 kısma bölünmelidir. Metabolizmaları simetidin, disulfiram, izoniazid ve oral kontraseptifler ile azalır, rifampin ile artma gösterirse de diğer droglar ile minimal etkileşim gösteren droglardır. İstenmeyen Etkileri Düşük dozda uyuşukluk, sarhoşluk duyumsama, baş ağrısı, bellek zayıflaması, amnezi, bazen görme bulanıklığı, yorgunluk, motor inkoordinasyon, denge bozukluğu, reaksiyon zamanının uzaması, konfüzyon (yaşlılarda daha sık), dizartri gibi istenmeyen etkiler yapabilirler. Bazen düşmanlık ve irritabilite (öfkelenme) ile canlı veya rahatsız edici rüyalar da eklenebilir. Bazı hastalarda iştahı artırır, kilo almaya neden olurlar. Hamilelerde kullanıldıklarında fötusta malformasyon (yarık dudak, yarık damak riskinde biraz artış) yapabilirler. Klordiazepoksid kullanan hastalarda ayrıca deride kızarıklık, bulantı, kusma, baş ağrısı, cinsel işlev bozukluğu, baş dönmesi (sersemlik), nadiren agranülositoz ve karaciğer reaksiyonları, kadınlarda adet düzensizlikleri ve yumurtlama bozukluğu görülmektedir. Tedavi dozlarında solunum ve kardiyovasküler sistemi baskılayıcı etkileri minimaldir. Aşırı dozlarına bağlı koma ve genel anestezide bir benzodiazepin antagonisti olan flumazenil verilir (i.v.). Flumazenil 5-15 dakika içinde hastanın bilincini yerine getirir. Yarılanma ömrü kısa olduğundan uygulamaları tekrarlanır. Aşırı dozaj sık görülürse de birlikte diğer SSS depresanları ile alkol alınmamışsa ciddi zehirlenmeler seyrek olur (700 mg dan fazla diazepam veya klordiazepoksid ile çok az sayıda ölüm bildirilmiştir). Tedavinin esası solunum ve kalp-damar işlevini desteklemektir. Fiziksel ve psişik bağımlılık yapabilirler ve etkilerine karşı tolerans oluşabilmektedir. Bir süre kullanıldıktan sonra birden kesildiklerinde yoksunluk semptomlarının ortaya çıkma sıklığı oldukça yüksektir. Uzun süre kullananlarda 1-2 hafta içinde günlük doz azaltılarak kesilmelidir. Benzodiazepin bağımlılığı en az 4-6 hafta sürekli kullanım sonrası gelişebilmektedir. Bir çalışmaya göre bu süre içinde bağımlılık gelişen kişi sayısı %15-44 arasında değişmektedir. Bağımlılık gelişimini engellemek için 1 aydan fazla verilmemeli ve doz mümkün olduğunca düşük tutulmalıdır. Yoksunluk sendromu kullanılan doza, kullanma süresine, drogun yarılanma ömrüne ve kesilme hızına göre değişen şiddette birkaç günden birkaç haftaya kadar sürer. Uzun etkili olanlarda yoksunluk sendromu daha hafif görülür. Kısa yarılanma ömürlü olanlarda ise belirtiler daha şiddetli olur. Bu nedenle, kısa yarılanma ömürlü benzodiazepin bağımlılığında drogu azaltarak kesme birden kesmeye tercih edilir. Bağımlıların bir bölümünde kısa yarılanma ömürlü benzodiazepinlerin yerine uzun yarılanma ömürlü benzodiazepin ile tedavinin sürdürülmesi yararlı olabilmektedir. Benzodiazepin yoksunluk belirtilerinin tedavisinde karbamazepin, imipramin ve buspiron yararlı bulunmuştur. Triazolam gibi kısa yarılanma ömürlü benzodiazepinleri uzun süre her gece alan kişilerde tedavi süresince sabah erken uyanma, rebound uykusuzluk ve gün içi kaygı gibi hafif yoksunluk belirtileri ortaya çıkabilir.
8 Kullanılan doza ve süreye bağlı olarak çoğu farmakolojik etkilerine tolerans gelişir. Ancak, elde edilen toleransın derecesi tüm farmakolojik etkiler için aynı değildir. Letal doz aralığının anlamlı olarak değişmediği sanılmaktadır. Triazolam gibi kısa yarılanma ömürlü benzodiazepinlerde tolerans gelişimi çok hızlıdır. Uykusuzluk Tedavisinde Kullanılmaları Hipnotik olarak sık kullanılan nitrazepam, flunitrazepam, flurazepam, temazepam ve triazolamdır. Günümüzde Türkiye de hiç biri bulunmamaktadır. Aşırı kullanımı nedeni ile flunitrazepam üretimine 1987 yılında son verilmiştir. Genellikle tümünün uyku dönemlerine etkileri benzer biçimdedir. Kendileri veya aktif metabolitleri uzun etkili olanlarda REM uyku dönemi sayısı ile süresinde ve toplam uyanıklık süresinde rebound artış daha hafif seyreder. Bir süre kullanıldıktan sonra kesilmeleri sonucu ortaya çıkan rebound uykusuzluk fiziksel bağımlılık oluştuğunu gösteren hafif bir yoksunluk sendromu belirtisidir. Nitrazepam ve flurazepam uzun yarılanma ömürleri nedeni ile artık-etki yaparlar ve anlamlı ölçüde gün içi sakinleşme oluştururlar. Kısa yarılanma ömürlü triazolam artık-etkiden yoksundur. Yüksek dozlarda kullanılmadıkça temazepam da belirgin gün içi sakinleşme oluşturmaz. Özellikle alkol gibi bir diğer santral sinir sistemi depresanı ile birlikte kullanımda artık-etkiler çok şiddetlendiğinden sorun oluşabilir. Acı, kısa süreli, hastalık, stres yaratan çevre değişikliği, iş veya evlilik ile ilgili sorunlarda ortaya çıkan geçici uykusuzlukta koruyucu olarak kullanılırlar: Kısa etki süreli olanlar diğerlerine göre daha az gün içi sakinleşmeye neden olduklarından tercih edilirler. Uyku bozukluğu 1 hafta veya daha fazla sürecek ise haftada en az 2 gece drog kullanımına ara vererek bir süre verilebilirler. Yan etkilerin çoğu yüksek dozlarda görüldüğünden tedaviye düşük dozlarda başlamak gereklidir. Doz yalnızca gerektiğinde artırılmalıdır. Aralıklı kullanmak ve dozun düşük tutulması önlemleri uyku kalıbında istenmeyen değişiklik, drog birikimi ve toleranstan sakınmak için gereklidir. Tedavi 3 haftayı geçmemeli ve birden kesilmemelidir. Bu arada kişiye amacın normal uyku kalıbını sağlamak olduğu, droga bağımlı kalmak olmadığı anlatılmalıdır. Kronik uykusuzlukta kullanılacak iseler kullanma süreleri 3-6 ayı geçmemelidir. Kişiye drog kesildiğinde geçici yoksunluk belirtilerinin ortaya çıkabileceği anlatılmalıdır. Uzun süren uygulama sonrasında drog birikiminin hızı ve derecesi drogun farmakokinetik özelliklerine bağlıdır. Triazolam gibi kısa yarılanma ömürlü bir benzodiazepin verilmesinden sonra drog beyin ve plazmadan hızla uzaklaştırılır ve çoğu kişide son dozdan 24 saat sonra kanda saptanmayacak kadar kaybolur. Flurazepam gibi uzun yarılanma ömürlü aktif metabolitleri olan benzodiazepinlerin plazmadan kaybolması hem tek doz eliminasyon yarılanma ömrüne hem de birikme yarılanma ömrüne eşit bir sürede ortaya çıkar. Temazepam gibi yarılanma ömrü uzun olmayan benzodiazepinlerin yavaş ve aşırı birikimi gün içi sakinleşmeye yol açar. Bu durum gündüz kaygısı olanlarda yarar sağlaması dışında istenmeyen bir durumdur.
9 Yaşlılar bazı farmakodinamik değişiklikler (reseptör düzeyi vb.) nedeni ile santral sinir sistemi depresanı etkiye karşı daha duyarlıdır: Bu nedenle, yaşlılarda uyku bozukluklarının tedavi edilmesinde ilaç dışı yaklaşımlar daha güvenilirdir. Hipnotik drog kullanılması gerekiyor ise triazolam ve temazepam tercih edilmelidir. Nitrazepam ve flurazepam gibi uzun etkili benzodiazepinler birikici etkileri nedeni ile idrar ve motor bozukluğa (spontan düşme vb.) yol açtıklarından, düşük dozda (örn 15 mg flurazepam) ve aralıklı kullanımları önerilir. Öte yandan triazolam ile tedavi edilen yaşlılarda konfüzyon, anormal davranış, anterograd amnezi (drogun eylem süresi içinde oluşan olayları hatırlamada yetersizlik), deliryum, geçici ajitasyon gibi psikotik semptomların görüldüğü bildirilmektedir. Bu nedenle, İngiltere triazolam kullanımını yasaklamış, başka ülkeler doz azaltmasına gitmiştir (0.25 g dan 0.125 mg a). Kaygı Tedavisinde Kullanılmaları Kaygı giderici olarak kullanılan benzodiazepinler; klordiazepoksid, diazepam, oksazepam, klorazepat, lorazepam, prazepam, alprazolam, halazepam ve antikonvulsan etkinliği daha belirgin olmakla birlikte bazen panik bozuklukta kullanılan klonazepamdır. Ayrıca sakinleştirici ve uyku verici olarak da kullanılabilirler. Klordiazepoksid ve diazepam en fazla kullanılan kaygı giderici droglardır. Çok sayıda araştırmaya göre çeşitli anksiyöz-nörotik hastalarda tedavide plasebodan çok daha etkin bulunmuşlardır. Klinik kullanımlarının bu kadar yaygın olması farmakolojik eylemlerinin nispeten güvenilir olması ve hasta ve doktor tarafından benzodiazepinlere olağanüstü istek olmasının bir sonucudur. Nispeten kısa eylem süreli olan benzodiazepin kullanımı sırasında dozlar arasında kaygı semptomlarının ortaya çıkabildiği gözlemlenmiştir; bu durumda tedaviyi kesmenin zorlaştığı veya dozları artırmaya bir eğilim olduğu bildirilmiştir. Bu olayın toleransa mı yoksa orta şiddette yoksunluk reaksiyonuna mı karşılık geldiği belli değildir. Alprazolam ve lorazepam kullanımında bu tip reaksiyon sık ortaya çıkar. NONBENZODİAZEPİNLER (ATİPİK BENZODİAZEPİN RESEPTÖR AGONİSTLERİ) Zolpidem, zopiklon, eszopiklon ve zaleplon kimyasal yapıları benzodiazepin olmayan, benzodiazepin reseptör kompleksinde farklı yere bağlanan yeni hipnotiklerdir. Zolpidem parsiyel agonist etki gösterir, tam agonist benzodiazepinleri antagonize eder. Tolerans ve bağımlılık gelişmesi ve kötüye kullanım potansiyelleri düşüktür. Antikonvulsan etkileri zayıf, sedatif etkileri güçlü olup triazolam gibi kısa yarılanma ömrüne (1.5-6.5 saat) sahiptirler. Hafif rebound uykusuzluk yapabilirler. Kısa süreli uykusuzluk tedavisinde kullanılırlar. Benzodiazepinler gibi solunum depresyonu yapmazlar. Kaygıyı benzodiazepinler kadar azaltmadıklarından ameliyat öncesi hipnotik olarak onlara tercih edilmezler.
10 ZOPİKLON Benzodiazepinlere göre kaygı giderici etkisi daha zayıf, artık-etkisi daha azdır. Mide-barsak kanalından çabuk emilir, 24-48 saat içinde vücuttan tamamı ile temizlenir. Birkaç hafta devamlı kullanılışından sonra kesildiğinde kaygıda artma ve uyku bozukluğu gibi hafif fiziksel bağımlılık belirtileri ortaya çıkabilir. En sık görülen (%4) istenmeyen etkisi ağızda acı tat yapmasıdır. Eszopiklon S-izomeridir. Daha düşük dozda kullanılır. ZOLPİDEM Bağımlılık yapma potansiyeli, belleği bozması ve artık etkisi benzodiazepinlerinkine göre daha zayıftır. Mide-barsak kanalından çabuk emilir. Karaciğerde çabuk yıkılır. Yarılanma ömrü kısadır (1.5-2.4 saat). Karaciğer ve böbrek bozukluğu olanlarda ve 65 yaşın üstündeki hastalarda doz yarıya indirilir. Seyrek olarak idrar tutamama ve çift görme yapabilir. İngiltere de 2001 yılında eroin yüzünden komaya giren bir genç kızın zolpidemin yan etkilerinin araştırıldığı bir çalışmada denek olduktan sonra ayağa kalmaya, yemek yemeye ve birkaç kelimeyi bir araya getirmeye başladığı görülmüştür. Zolpidem ile komadaki hastaların tedavisi için yapılan deneylerde 360 kişiden 60 ı yaşam belirtileri göstermeye başlamıştır (BBC, 2007). ZALEPLON Etki süresi triazolam, zolpidem ve zopiklondan daha kısadır. Artık-etkisi benzodiazepinlere göre daha azdır. Mide-barsak kanalından çabuk emilir. Karaciğerde metabolize edilir. Kısmen CYP3A4 tarafından yıkıldığından bu enzimi baskılayanlar etki süresini ve şiddetini artırır. Enzim indüksiyonu yapan rifampisin ile etki süresi kısalır. Yaşlılarda dozu yarıya indirilir. Özellikle uykuya dalmakta güçlük çekenlerde tercih edilir. BUSPİRON Farmakolojik özellikleri bakımından benzodiazepinlerden farklıdır. Daha seçici kaygı giderici etki gösterir. Antikonvulsan ve kas gevşetici etkisi bulunmaz. Dorsal raphe çekirdeğinden limbik sisteme giden yolağın ucunda bulunan nöronlardaki 5-HT 1A reseptörlerinde parsiyel agonist etki göstererek serotonerjik etkinliği azaltır. Antidepresan etkinlik de gösterir. Klinik çalışmalara göre nispeten az sakinleşme yapan etkin bir kaygı giderici drogdur; tolerans veya bağımlılık oluşturma riski az görünmektedir. Kötüye kullanım yatkınlığı çok azdır. Belirgin hipnotik ve öforik etkisi bulunmaz. Benzodiazepinler ile arasında çapraz tolerans ve çapraz bağımlılık yoktur. Alkol ve diğer SSS depresanı droglar ile aditif etkileşme göstermez. Benzodiazepinler kadar etkindir. Daha az psikomotor bozukluk yapar (araba kullanma yeteneğini etkilemez), sedasyon ve amnezi oluşturmaz veya çok hafif oluşturur. Bulantı, sersemletici baş ağrısı, sinirlilik, uyuşukluk, kesiklik, heyecanlanma, taşikardi, çarpıntı, göğsü ağrısı, kulak çınlaması ve göz bebeğinde küçülme yapabilir.
11 Plazma yarılanma ömrü 7 saattir. Kısmen karaciğerde metabolize olur. Kalanı böbreklerden değişmeden atılır. İleri derecede karaciğer ve böbrek bozukluğunda kullanılmamalıdır. Kaygı giderici etkisi aktif metabolitinin birikmesi ile 1-3 haftalık bir uygulamadan sonra ortaya çıkar. Bu nedenle panik atakta kullanılmaz. Uzun süren orta ve ağır derecedeki kaygının (jeneralize kaygı bozuklukları gibi) tedavisinde kullanılır. Tedavi başlangıcında düşük dozda kullanılır. Günlük doz 2-3 günde bir artırılır. Hamilelikte kullanımı B kategorisine girer. Azapiron, gepiron ve ipsapiron, buspiron ile aynı yapıda yeni kaygı giderici droglardır. HİDROKSİZİN Kaygı tedavisinde yaygın kullanılır. Etkisi sakinleşmeye neden olduğu yüksek dozlarda (400 mg/gün) belirgindir. Antihistaminik etkisi ile kaşıntıyı da ortadan kaldırır. Sakinleştirici, antikolinerjik ve antihistaminik etkileri nedeni ile preanestezik medikasyonda da kullanılır (i.m.). Yararlanılan Kaynaklar: 1. Tıbbi Farmakoloji. SO Kayaalp (ed.), 13. baskı, Pelikan Yayıncılık, 2012, Ankara. 2. Basic and Clinical Pharmacology. BG Katzung ve AJ Trevor (ed.), 13. baskı, McGraw Hill, New York, 2015.