Kronik Hepatit B ve D (Delta)

İ.Ü. Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Sürekli Tıp Eğitimi Etkinlikleri Gastroenterolojide Klinik Yaklaşım Sempozyum Dizisi No: 38 Mart 2004; s. 143-149 Kronik Hepatit B ve D (Delta) Prof. Dr. Sebati Özdemir Kronik hepatit iyileşme düzelme olmaksı zın en az 6 ay sü rey le ka ra ci ğerin kronik enflamasyonu şeklinde tanımlanmaktadır. An cak bu ta nımlamadaki sü re oto im mün kro nik he pa tit ler için aran ma mak ta dır; çün kü bu ol gu la rın % 40 kadarı akut hepatit tablosuyla ortaya çıkmaktadır. Aminotransferaz düzeylerindeki yükselmeye göre hafif (normalin 3 katı), or ta (nor ma lin 10 ka tı) ve ağır (nor ma lin 10 ka tından fazla) hepatit olarak derecelendirilmektedir. Kronik hepatitler etyolojiye göre hepatit B, C ve D (delta) hepatiti, otoimmün kronik hepatit (tip 1, 2 ve 3), toksik hepatit ve kriptojenik hepatit şeklinde sı nıflandı rılmaktadır. Histopatolojik olarak kronik hepatit gözlenen Wilson hastalı ğı, alfa-1-antitiripsin eksikli ği, primer biliyer siroz, primer sklerozan kolanjit ya da otoimmün kolanjit gibi hastalık lar ise ay rı baş lıklar altında incelenmektedir. KRONİK HEPATİT B He pad na vi ri dae ai le si ne ait, in san lar da in fek si yon oluşturma yetene ğine sa hip en kü çük DNA vi rü sü olan He pa ti ti B vi rü sü (HBV), pa ren te ral yol la bulaşmakta; etkeninin tanımlandı ğı 1965 yı lından bugüne de ğin dünyada ha len önem li bir sağ l ık so ru nu ol ma ya de vam et mek te dir. Dün ya da 2 mil yar kadar ki şi HBV ile infektedir. Karaci ğer sirozu ve hepatoselüler karsinomun (HSK) önde gelen nedenlerinden olan bu virüsü halen dünyada 400 milyon kadar ki şi ta şımaktadır ve her yıl bir mil yon ka darı bu infeksiyona bağ lı ka raci ğer hastalı ğı nedeniyle ölmektedir. HBV infeksiyonu, ki şinin ya her hangi bir yakınması nedeniyle (genellikle akut infeksiyon) ya da tesadüfi bir şekilde yapılan incelemeler sonucu (genellikle kronik infeksiyon) ortaya çıkarılmaktadır. Bu infeksiyon serolojik olarak geçirilmiş HBV infeksiyonu (anti-hbs varlı ğı), akut HBV infeksiyonu (anti- HBc IgM var lı ğı) ya da kro nik HBV in fek si yo nu (en az 6 ay sü rey le HBsAg varlı ğı) şeklinde olabilmektedir (Tablo 1). Bunlar ise inaktif HBsAg taşı y ı cı lı ğı 143

Sebati Özdemir (asemptomatik ya da sağ lıklı ta şı y ı cı), akut (ful mi nan) ka ra ci ğer yetersizli ği, akut hepatit (ikterik ya da anikterik), kronik hepatit, karaci ğer sirozu ya da HSK şeklinde çeşitli klinik tablolarla ortaya çıkabilmektedir. Tab lo 1. HBV İnfeksiyonunda serolojik işaretleycilerin değerlendirilmesi YO RUM HBsAg an ti-hbc an ti-hbcigm an ti-hbs HBe Ag an ti-hbe HBV-DNA (*) ALT (hib ri di zas yon) İyi leş miş he pa tit - + - + - +/- - nor mal Aşı lan mış ki şi - - nor mal Akut he pa tit (**) +/- + + - +/- - + yük sek Asemp to ma tik ta şı yı cı + + - - - + - nor mal HBe Ag (+) kro nik he pa tit + + - - + - + yük sek HBV İNFEKSIYONUN SEYRİ VE TANISAL KRİTERLER HBV ile kar şılaşan ki şide infeksiyon, ya virüsün eliminasyonu sonucu iyileş mey le ya da bu nun ba şarılamaması halinde virüsün kronik (müzmin/ sü re gen) in fek si yo nuy la sey ret mek te dir. HBV di rek si to pa tik bir vi rüs ol mayıp infeksiyonun seyrini vücudun virüse kar şı immün yanı t ı belirlemektedir. HBV ne kar şı im mün ya nı t ın henüz yetersiz oldu ğu yenidoğan döneminde kronik infeksiyon geliş me ris ki or ta la ma %90 iken bu oran erişkinlerde %10 dan da ha az dır. Di ğer yandan cins (erkeklerde kadınlara göre 6 kat daha fazla kronik infeksiyon gelişmektedir), etnik köken, AIDS, böb rek ye ter siz li ği ya da kan ser gi bi has ta lıkların var lı ğı, immünsüpresif ilaç alı mı ve uyuşturucu madde bağımlı lı ğı gibi durumlar kronik infeksiyon gelişme riskini artırmaktadır. So nuç ta HBV e ma ruz ka lan ki şide şu du rumlar söz konusu olabilecektir: a) İnfeksiyon gelişmez b) İnaktif ta şı yı cı lık olu şur c) Akut infeksiyon (fulminan, ikterli ya da anikterik hepatit) geli şir; fulminan B hepatiti iyile şir ise- kronikleş mez. Anik te rik ol gu lar ik ter le sey re den ol gu la ra gö re çok da ha kro nikleşmeye eğilimlidirler. Kronik HBV infeksiyonu ise iyileşme, kronik hepatit, karaciğer si ro zu ve ya da HSK ile so nuçlanabilmektedir. 144

Kronik Hepatit B ve D (Delta) İyileşme HBV in fek si yo nu nun iyi leş me si, se rum da HBsAg nin kay bol ma sı ve anti-hbs nin ortaya çı k ı şı ile karakterizedir. Ancak iyileşmiş hastalarda HBV, sıklıkla dü şük seviyelerde persiste eder. HBV-DNA karaciğer dokusunda genellikle, serumda ise nadiren saptanır. Bu na rağ men bu ol gularda karaci ğer hasarı ya da has ta lı ğına iliş kin bir bul gu sap tan maz; ne var ki ge çirilmiş/iyileşmiş böylesine olgularda kemik ili ği nak li ya da kan ser ke mo te ra pi si gi bi immünsüpresyona sebep olan durumlar HBV reaktivasyonuna yol açabilmektedir. Kronik HBV İnfeksiyonu HBsAg bu laş ma dan 6 haf ta ka dar son ra se rum da sap tan ma ya başlar ve klinik olarak hastalı ğın ortaya çı k ı şından sonra 3 ay içinde kaybolur. Eğer 6 aydan fazla süreyle varlı ğı saptanırsa kronik HBV infeksiyonu di ğer bir deyimle ta şı y ı cı lık du ru mu söz ko nu su dur. Kro nik HBV in fek si yo nu im mün tolerans, immünoaktif ve nonreplikatif dönem olmak üzere üç şekilde ortaya çıkabilmektedir. İmmüntolerans Dönemi Bu dö nem de se rum da HBsAg ve HBe Ag işaretleyicileri pozitif olup HBV- DNA dü ze yi ol duk ça yük sek tir; an cak ami not rans fe raz lar nor mal ya da ha fifçe yükselmiştir. Asemptomatik olan bu dönemde HBV ye karşı bir to le rans söz konusu olup virüs replikasyonu oldukça yüksektir. İm mü no ak tif Dö nem Bu dö nem de se rum HBV-DNA dü ze yi aza lırken aminotransferazlar yükselir. Hastalarda nonspesifik yakınmalar olabilir ve aminotransferaz düzeylerinde alevlenmeler saptanabilir. Bazı hastalarda bu alevlenmeler esnasında HBeAg/anti-HBe serokonversiyonu gelişebilir; bazı olgularda ise seroonversiyona viral mutasyonlar eşlik edebilir ve pre-core mutasyonu geli şen olgularda HBeAg sentezlenemez. Non rep li ka tif Dö nem Bu dönem serumda HBeAg/anti-HBe serokonversiyonu gelişir. HBe Ag kaybolur ve an ti-hbe ortaya çı kar; HBV-DNA dü ze yi azal mış tır ve ami notransferaz düzeyleri normaldir. Bu latent dönemde HBV replikasyonu konağın immün yanı t ı nedeniyle baskılanmasına kar şın devam etmektedir. Ancak bazı ol gu lar da in fek si yo nun re zo lüs yo nuy la HBsAg kay bo lup an ti-hbs ge li şebilmektedir. Bu de ğerlendirmelerin ışı ğında kronik HBV infeksiyonu klinik olarak -her zaman keskin sı nırların konulamadı ğı olgular olsa da- inaktif HBsAg taşı yı cılı ğı ve kro nik he pa tit B (HBe Ag-po zi tif ve HBe Ag-ne ga tif ol mak üze re) baş lıkları al tında incelenmektedir. 145

Sebati Özdemir İnaktif HBsAg Taşıyıcılığı Daha önce sağ lıklı ya da asemp tomatik HBsAg ta şı yı cı lı ğı ola rak da ad landı rı lan bu du rum da se rum HBsAg ve an ti-hbe pozitifli ği ile HBe Ag ne ga tifli ği saptanır; HBV-DNA dü şük düzeydedir ya da negatiftir. Aminotransferazlar normal olup histopatolojik incelemede karaciğer nor mal dir ya da an cak minimal iltihabi deği şiklikler saptanır. Bu olgular genelde iyi bir prognoza sahip olup çok az olguda progressif karaciğer hastalı ğı ortaya çıkmaktadır. Kronik Hepatit B Kronik hepatit B, serumda HBsAg varlı ğı, alanin aminotransferaz (ALT) yüksekli ği ve daima aktif viral replikasyonla karakterizedir. Sirkülasyonda HBV-DNA dü ze yi 105 copy/ml den yük sek olup HBe Ag nin var lı ğıyla ilişkili ola rak iki ti pi var dır: HBeAg-pozitif kronik hepatit ve HBeAg-negatif kronik hepatit. HBeAg-pozitif kronik hepatitli olgular genotip A nın yay gın ol du ğu Kuzey Amerika ve Avrupa da, HBeAg-negatif kronik hepatitli olgular ise ge no tip B, C ve D nın yay gın ol du ğu Güney Avrupa, Orta Do ğu ve As ya da daha sık saptanmaktadır. HBeAg-Pozitif Kronik Hepatit Kronik hepatit B nin tipik şek li (wild tip) olup se rum da yük sek HBV-DNA düzeyleri (107-1010 copy/ml) saptanır. Seyri infeksiyonun alındı ğı yaşla yakından ilişkilidir. Doğum da ya da er ken ço cuk luk dö ne min de alınan infeksiyon nor mal ya da ha fif ALT yük sek li ği ve ha fif kro nik he pa tit ile ka rak te ri ze dir (immün tolerans fazı). Bu olgular ancak.10-30 yıl ka dar sü ren bir dö nemden sonra orta-ağır he pa tit ve ALT yük sek li ği ile ka rakterize immünoaktif döneme girerler. İnfeksiyonun alınma yaşı ne kadar geç olursa immünoaktif dönemine giriş sü re si o ka dar kı sa olur. Bu dö nem de or ta ya çıkan HBeAg/ anti-hbe konversiyonu ile hastalık inaktif döneme girer. HBeAg-negatif kronik hepatit: Serumda HBsAg ve anti HBe pozitif olup HBe Ag ne ga tif tir. Bu ol gu lar da HBV nin var yant la rı sonucu (pre-core mutant) HBe Ag sen tez edi le mez; an cak vi ral rep li kas yon sür mek te dir ve se rum da dalgalanmalar gösteren HBV-DNA düzeyleri (genellikle 104-108 copya/ml) saptanır. Bu olgular Akdeniz Bölgesi ülkelerinde ve erkeklerde daha sık gö rülmektedir. Hastalarda tanı, HBeAg-pozitif kronik hepatitli olgulara kıyasla daha ileri yaş lar da ko nul mak ta ve da ha ağır he patit bulguları ve/ya da si roz saptanmaktadır. Hangi Olgular Tedavi Edilmelidir? HBV infeksiyonu saptanan olguların HBV replikasyonu, karaci ğer hastalığı nın durumu, tedavi adayı olup olmadı ğı ve te da vi se çe nek le ri açı sından incelenmesi gerekmektedir. Öyküde koinfeksiyon açı sından risk faktörleri, alkol kullanı mı, ai le de HBV in fek si yo nu, ka ra ci ğer hastalı ğı ve/ya da HSK olup olmadı ğı araş t ı rılmalı dır. Laboratuar incelemelerinde karaciğer fonksiyon 146

Kronik Hepatit B ve D (Delta) testleri, HBV işaretleyicilerinin yanır sa he pa tit C, del ta ve HIV ko infeksiyonu açı sından araş tı rılmalı dır. Ara lıklı ya da sü rekli ALT yüksekli ği saptanan olgularda karaciğer biyopsisi yapılmalı dır. HSK yö nün den yük sek risk al tındaki olgular (45 ya şın üze rin de ki er kek has ta lar, si roz var lı ğı ve ai le de HSK öy küsü), bu yönden dikkatlice izlenmelidir. Te da viy le, in fek si yo nun kont ro lü, vi rü sün era di kas yo nu ve böy le ce ka ra ci ğer has ta lı ğı n ın prog res yo nu nu en gel le mek amaç lan mak ta/ ar zu edilmektedir. Ancak tedaviyle HBsAg ve HBV-DNA nın sürekli kaybı sağlanamamaktadır. Yi ne de ka ra ci ğerdeki nekroinflamasyonun ve infektivitenin azaltılması karaciğer hastalı ğı nın progresyonunu (karaci ğer sirozu ve HSK gelişme riskini) azaltmakta/önleyebilmektedir. Kronik HBV infeksiyonu için HBsAg ve HBV-DNA pozitif, karaciğer biyopsisinde kronik hepatit bulguları saptanan ve serum ALT düzeyi normalin en az 1.5 katı nı aşan ol gular tedavi adayı dırlar. Tedavi ve Yanıt Kriterleri İnterferon-alfa (IFN-alfa), lamivudin ve adevofir, kronik hepatit B nin tedavisinde kullanılan baş lıca ilaçlardır. Kro nik he pa tit B de de kom pan se si roz gelişmiş olgular dı şında- başlangıçta her üç ilaç da tercih edilebilmektedir. IFN a ya nıtsız ya da kontrendikasyon bulunan hastalarda lamivudin ya da adefovir, lamivudine karşı direnç gelişen olgularda adevofir kullanılabilmektedir. Dekompanse siroz gelişmiş hastalarda ise lamivudin ya da adevofir tedavisi endikedir. Yüksek ALT düzeyi, HBeAg pozitifliği, yük sek HBV-DNA dü zeyi, heteroseksüel ya şam, ka dın hastalar, infeksiyonun yakın zamanda alınmış olması ve bi yopside orta derecede hepatit ve fib rozis bulunan hastalar tedaviye en iyi ya nıt ve ren gru bu oluşturmaktadırlar; homoseksüalite, HIV pozitifliği ve infeksiyonun erken dönemde alı nı şı, tedaviye yanı t ı azaltan faktörlerdir. Kronik hepatit B tedavisinde yanıt kriterleri Tablo 2 de sunulmuştur. Tab lo 2. Kronik Hepatit B infeksiyonunda tedaviye yanıt kriterleri Yanıt Biyokim yasal Yanıt Virolojik Yanıt Serum ALT düzeyinin nor mal aralığa in mesi HBeAg (+) ol guların negatif leş mesi, HBV-DNA nın negatif leş mesi (<10 5 cop ya/ml) His tolojik Yanıt His tolojik Ak tivite İn dek si nin (HAI) tedavi ön cesine kıyas la en az 2 puan azal ması Sürek li Yanıt Yanıtın, tedavinin kesil mesin den son ra 6-12 süreyle devam et mesi Tam Yanıt Biyokim yasal ve virolojik yanıt lar la bir lik te HBsAg nin kay bol ması 147

Sebati Özdemir İnterferon-Alfa IFN-alfa, antiviral etkisine kıyasla immünmodülator etkisi daha belirgin bir ajan dır. Öne ri len te da vi do zu 4 ay sü rey le 9-10 MU 3kez/haf ta ya da 5 MU/gün olup, HBeAg-pozitif hastalarda sürekli HBeAg ve HBV-DNA kaybı tedavinin başlangı cından itibaren bir yıl için de %25-40 ka dar iken, te da vi edilmeyen olgularda bu oran %15-25 kadardır. HBeAg-negatif kronik hepatitli hastalarda ise tedaviye yanıt da ha dü şük olup %25 ci va rındadır. Di ğer yan dan te da viy le HBsAg kay bı %7.8 iken te davisiz olgularda bu oran %1.8 bulunmuştur. Peginterferon, IFN a polietilen glikol molekülünün katılmasıyla da ha uzun sü re li et ki el de edi len bir bi le şiktir. Tedavide peg-ifn un standart IFN a kıyasla daha etkili olduğu bildirilmektedir. INF te davisi sırasında grip benzeri tablo, iştahsızlık, yorgunluk, kilo kaybı, saç dökülmesi, tiroid fonksiyon bozuklukları ve psikiyatrik bozukluklar şeklinde yan etkiler ortaya çıkabilmektedir. Lamivudin Bir nükleozid analogu olan lamivudin, HBV replikasyonu için gerekli olan revers transkriptaz ve HBV-polimeraz enzimlerini inhibe ederek etkisini gösterir. Dekompanse karaciğer hastalı ğı olanlarda da kullanılabilmektedir. Böbrekler yoluyla itrah edilen lamivudin, oral 100 mg/gün şeklinde kullanılmaktadır. Tedaviden bir yıl sonra hastaların %70-100 ün de HBV-DNA ne ga tifleşmektedir. Ancak tedavinin kesilmesiyle birlikte nüks sıklıkla ortaya çıkmaktadır. Di ğer bir so run ise %15-20 ora nında ortaya çıkan YMDD mutasyonunun yol aç tı ğı di renç ge li şimidir. Adefovir Oral yolla (10 mg/gün) kullanılan ve lamivudin gibi bir nük leozid analogu olan adevofir tedavisinde dirençli mutasyonlar gözlenmemiştir ve lamivudine dirençli olgularda da etkilidir. Adevofire bağ lı olarak nefrotoksisite geli şebilmektedir. KRONİK HEPATİT D (DELTA) Hepatiti D (delta) vi rüsü (HDV), defektif bir RNA virüsü olup infeksiyon oluşturabilmesi için HBV nin yar dı mına gereksinimi vardır; bu ne den le an cak HBV var lı ğında infeksiyona yol açabilmektedir. Böylelikle HDV infeksiyonu, HBV-HDV koinfeksiyonu ya da kronik HBV infeksiyonlu olgularda HDV süperineksiyonu şeklinde ortaya çıkabilmektedir. Koinfeksiyonun seyri artmış bir fulminan hepatit olası lı ğı dı şında- akut HBV infeksiyonunda olduğu gibidir. Ancak süperinfeksiyon durumunda fulminan seyirli olabilen ağır bir akut hepatit ortaya çıkabilmekte ya da kronik HBV infeksiyonunun seyrini da ha da ağır laş tırmaktadır; bu progressif karaci ğer hastalı ğı olgularında yüksek HDV infeksiyonunun saptanmasıyla desteklenmektedir. 148

Kronik Hepatit B ve D (Delta) Son yıllarda Akdeniz Bölgesinde akut ve kronik hepatit olgularında HDV prevelansında bir azalma gözlenmiş tir. Bu, HBV aşılanması nın yay gınlaşması, HIV in fek si yo nu nun da ha iyi kont ro lü ve sos yo eko no mik ko şulların da ha da iyileşmesi sonucu olduğu dü şünülmektedir; çünkü bu şartların oluşmadı ğı bölgelerde HDV infeksiyonu hala önemli bir sorun olmaya devam etmektedir. Dünyada HBsAg (+) olguların %5 kadarı (yak la şık 15 mil yon ki şi) HDV ile infektedir. Delta infeksiyonu için PCR ile HDV-RNA nın saptanması en güvenilir tanısal yöntemdir. İnfeksiyon indirekt olarak anti-hd IgG ve IgM nin araş tırılmasıy la da ko nu la bi lir; kro nik HDV in fek si yo nun da her iki sı n ıf an tikorlar da saptanır. IgM sı nı fı antikorların kaybolması kronik infeksiyonun rezolüsyonuna işaret eder. Kronik delta hepatitinin tedavisinde sadece uzun süreli yüksek doz (9 MU 3kez/haf ta ya da 5 MU/gün) IFN-al fa et ki li bu lun muştur; ancak nüks sıktır. Tedaviye yanıt serumda HDV-RNA nın ve ka ra ci ğer dokusunda HDAg nin kaybolması dır. Asiklovir, ribavirin, famsiklovir ve lamivudin gibi ilaçların yararı gösterilememiştir. HDV ne bağ lı son dö nem ka ra ci ğer hastalı ğı olgularında transplantasyon endikasyonu mevcuttur; bu olgularda HDV nün HBV replikasyonunu baskılaması ne de niy le nüks da ha az sıklıkta ortaya çıkmaktadır. KAYNAKLAR 1. Be fe ler AS, Di Bis ceg lie AM. He pa ti tis B In fect Dis Clin North Am 2000; 14:617-32. 2. Con je eva ram HS, Lok AS. Ma na ge ment of chro nic he pa ti tis B J He pa tol 2003; 38:S90-103. 3. Dus he iko G. Ade fo vir di pi vo xil for the tre at ment of HBe Ag-po si ti ve chro nic he pa ti tis B: a re vi ew of the ma jor clinical studies. J He pa tol 2003; 39: S116-23. 4. Farci P. Delta hepatitis: an update. J He pa tol 2003; 39:S212-9. 5. Ho of nag le JH. Chal len ges in the rapy of chro nic he pa ti tis B J Hepatol 2003; 39: S230-5. 6. Pro ce edings of the Eu ro pe an As so ci ati on for the Study of the Li ver (EASL) In ter na ti onal Con sen sus Con fe rence on Hepatitis B. September 14-16, 2002. Geneva, Switzerland. J He pa tol 2003; 39:S1-235. 7. Schalm SW. Com bi na ti on the rapy for chro nic he patitis B J He pa tol 2003; 39:S146-50. 8. Sher lock S, Do oley J. Di se ases of the Li ver and Bi li ary Sysyem. 11th ed. Ox ford, Black well Sci ence, 2002. 9. Sonsuz A. Kronik Hepatit B ve Delta.In: Hepato-Bilier Sistem ve Pankreas Hastalıkları. (Sempozyum Dizisi No: 28), Ed: Gök soy E, Şentürk H. İs tan bul, 2002, s:67-78. 10. Tho mas H, Fos ter G, Pla tis D. Mec hanisms of action of interferon and nucleoside analogues. Hepatol 2003; 39: S93-8. 149