Nitrik Oksit ve Akci erler

DERLEME Nitrik Oksit ve Akci erler Metin Özkan, smail Yüksekol Gülhane Askeri T p Akademisi, Gö üs Hastal klar ve Tüberküloz AD, Ankara ÖZET Nitrik oksit (NO) neredeyse bütün organ sistemlerinde mevcuttur ve sa l kl bireylerin ekspiryum havas nda 5 10 ppb (milyarda bir birim) oran nda saptan r. Akci er fizyolojisinde ve patolojisinde majör rol oynamaktad r. Ekshale edilen NO ölçümünün, baz akci er hastal klar n n tan s nda ve tedaviye yan t n izlenmesinde ya da baz hastal klar n tedavisinde kullan labilece ini gösteren birçok çal flma mevcuttur. Bu derlemenin amac NO nun akci erlerdeki kayna ve rolünü irdelemektir. Anahtar sözcükler: nitrik oksit, akci er Toraks Dergisi, 2003;4(1):8894 ABSTRACT Nitric Oxide and the Lungs Nitric oxide (NO) is virtually present in every organ system, and can be detected in exhaled breath of healthy subjects in a concentration of 5 to 10 ppb (parts per billion). It plays a major role in the lung physiology and pathology. There are many studies about the value of measuring exhaled NO in diagnosing and monitoring the response to therapy in some diseases or using NO in the treatment. The aim of this review is to evaluate the source and the role of NO in the lungs. Key words: nitric oxide, lung 1987 y l nda o güne kadar, egzoz gaz nda ve sigara duman nda bulundu u ve hava kirlili inin bir unsuru oldu u bilinen ve endotheliumderived relaxing factor olarak adland r lan maddenin nitrik oksit (NO) oldu u anlafl lm flt r [1 4]. Nitrik oksit, neredeyse bütün organ sistemlerinde mevcuttur ve ekspiryum havas nda 510 ppb (milyarda bir birim) oran nda saptan r. Akci er fizyolojisinde ve patolojisinde majör rol oynamaktad r. Nitrik oksit, membranlar kolayca geçebilme özelli i olan, oldukça lipofilik bir moleküldür. Nitrik oksit sentezleyen enzimlerin (NOS) katalize etti i bir dizi reaksiyon sonucunda Larginin, Lsitrullin ve NO ya dönüflür [3,5] (fiekil 1). Bu reaksiyon için ortamda oksijen ve baz di er kofaktörlerin [nikotinamid adenin dinükleotid fosfat (NADPH), flavin Yaz flma adresi: Yrd. Doç. Dr. Metin Özkan GATA Gö üs Hastal klar AD B Binas, 06018, Etlik, Ankara Tel: (0312) 304 4412 Faks: (0312) 304 2010 eposta: mozkan@gata.edu.tr adenin dinükleotid (FAD), flavin mononükleotid (FMN), tetrahidrobiopterin ve kalmodulin] bulunmas gerekir [36]. Nitrik oksit sentezleyen enzimin 3 farkl izoformu vard r (Tablo I). Bu izoenzimlere özgü genler kromozom 7 (endotelyal NOSeNOS), 12 (nöral NOSnNOS) ve 17 (indüklenebilen NOSiNOS) üzerinde bulunmufltur [7,8]. Nitrik oksit sentezleyen enzimi ya da nnos ve NOSIII ya da enos sürekli, ancak az miktarda ve kalsiyuma ba ml olarak (enzim aktivasyonu için hücre içi kalsiyumun artmas gerekir) sal n r. Nöral dokularda NOSI ve vasküler endotelde ise NOS III bulunur. Solunum yolu epitelinde ve çeflitli di er hücrelerde NOSII ya da inos bulunur (kalsiyuma ba ml de ildir). Özgül sitokinlerin indüklemesi sonras nda fazla miktarda salg lan r. nterferonγ, IL1 β, TNFα, endotoksin veya egzotoksinlerce indüklenmesi sonucunda NOSI ve NOS III ten (ikisi birlikte, constitutive NOScNOS olarak adland r lmaktad r) 1000 kat daha fazla NO sentezleyebilmektedir. Glukokortikosteroidler bu indüksiyonu ve NO sentezini inhibe eder (fiekil 1) [7,8]. 88

Nitrik Oksit ve Akci erler Tablo I. Nitrik oksit sentezleyen enzimler NOS zoform Di er Ad Sal n m Kaynak Regülasyon NO Miktar Kromozom Tip I nnos Devaml Sinir hücreleri Kalsiyuma ba ml Düflük 12 (picomol) Tip II inos ndüklendi inde Makrofaj, damar düz Sitokinler, endotoksin Yüksek 17 kas, damar endoteli, ve oksidanlar taraf ndan (nanomol) miyokard, endokard, indüklenme hepatosit, immün hücreler, hava yolu epiteli Tip III enos Devaml Vasküler endotel Kalsiyuma ba ml Düflük 7 hücreleri, plateletler, (picomol) miyokard ve endokard, mast hücreleri, nötrofiller NO: nitrik oksit, NOS: nitrik oksit sentezleyen enzim, nnos: nöral NOS, inos: indüklenebilen NOS, enos: endotel kökenli NOS. Depolarizasyon PER FER K S N R CaM Larginine analoglar FAD/FMN/BH4 NOS I Larginine Kalsiyum NADPH DÜZ KAS HÜCRES ENDOTEL HÜCRES FAD/FMN/BH4 CaM NOS NOS III Kalsiyum NADP+ Kalsiyum Asetil kolin Bradikinin Glukokortikosteroidler EP TEL HÜCRES ndüksiyon+ O 2 H20 Lcitrulline GTP Guanil Siklaz cgmp Relaksasyon FAD/FMN/BH4 CaM NOS II N TR K OKS T Sitokinler fiekil 1. Nitrik oksit (NO) kaynaklar ve oluflumu. Nitrik oksit sentezleyen enzim (NOS) NADPH, oksijen, flavoproteinler (FAD, FMN), kalmodulin (CaM) ve tetrahidrobiopterinin (BH 4 ) varl nda Larginini, sitrullin ve NO ya dönüfltürür. NOS I ve III nöronal ve endotelyal hücrelerde yer al r ve enzim aktivasyonu için intraselüler kalsiyum art fl na gereksinim duyar. NOS II kalsiyuma ba ml de ildir. Bütün NOS enzimleri arginin analoglar nca inhibe edilir. Nitrik oksit, guanil siklaz aktive eder ve hücre içinde cgmp düzeyini art r r ve bu, düz kaslarda gevflemeyle sonuçlan r. + + Nitrik oksidin akci erlerdeki hücresel kaynaklar epitel hücreleri, pulmoner arter ve venlerin endotel hücreleri, inhibitör nonadrenerjik nonkolinerjik nöronlar, düz kas hücreleri, mast hücreleri, mezotel hücreleri, fibroblastlar, nötrofiller, lenfositler ve makrofajlard r [9]. Nitrik oksit bir kez sentezlendikten sonra h zla hedef dokulara yay l r ve hücre içinde guanilat siklaz enzimini aktive ederek düz kas kas lmas n sa layan cyclic guanosine monophosphate (cgmp) miktar n art r r [5,9]. Oluflan bu biyokimyasal olaylar düz kas kas lmas, vasküler tonüs ve kan ak fl n n düzenlenmesinde önemli rol oynar. Nitrik oksit ayn zamanda trombositler içindeki çözülebilir guanilat siklaz aktivitesini de art rarak trombosit adhezyon ve agregasyonunu azalt r. Ayr ca mikroorganizmalar n mitokondrial proteine ba l demir bileflikleriyle reaksiyona girip DNA sentezini bozarak ölmelerine yol açar ve savunma sisteminde rol oynar. Tablo II de NO nun akci erlerde de iflik biyolojik sistemlerdeki fonksiyonlar gösterilmifltir. Nitrik oksitin yar lanma ömrü çok k sad r ve solüsyonlarda h zl okside olarak nitrit (NO 2 ) ve nitrata (NO 3 ) dönüflür. nsan vücudunda NO, hemoglobine ba land nda inaktive olur (fiekil 2). Bu ba lanma, oksijene göre 3000 kat daha h zl olmaktad r [9]. Bu kadar h zl inaktive olmas belki de nitrik oksidin etkilerini lokalize k lan en önemli faktördür. Nitrik oksit ayn zamanda serbest radikal süperoksit taraf ndan da inaktive edilmektedir. Böylece süperoksit dismutaz gibi süperoksidi ortadan kald ran enzimler NO nun ömrünü 89

Özkan M. ve Yüksekol. Tablo II. Nitrik oksidin akci erdeki fonksiyonlar YARARLI 1. Bronkodilatasyon 2. Arteriyel vazodilatasyon 3. Mukosiliyer klirensin düzenlenmesi 4. Savunma sistemleri: Bakteri, virüs ve parazitlere toksik etki ZARARLI 1. Semptomlarda ve hava yolu obstrüksiyonunda art fla neden olan inflamatuar yan t 2. Bronfliyal vazodilatasyon, ast ml hastalarda görülen hava yolu hiperemisi 3. Postkapiller venüllerdeki kan ak m n art rarak hava yollar nda ödem 4. Pulmoner damarlardaki vazodilatasyona ba l ventilasyonperfüzyon dengesizli i 5. Do rudan veya submukozal bezlerdeki kan ak fl n art rarak mukus sekresyonunda art fl 6. Thelper 2 (Th2) aktivasyonunda dolayl art fla ba l olarak astmatik inflamasyonda art fl 7. Hava yollar nda inflamatuar hücrelerce oluflturulan süperoksit anyonlar ile birleflerek peroksinitrit iyonlar oluflturmas uzatabilir. Nitrik oksidin süperoksitle reaksiyonu sonunda peroksinitrit (ONOO ) oluflur ki bu, oldukça güçlü doku hasar na yol açan bir maddedir (fiekil 2). Nitrik oksit sentezleyen enzimin inhibitörlerinin bulunmas, NO nun fizyolojik ve patofizyolojik özelliklerini saptamada önemli rol oynam flt r. Larginin analoglar [NgmonometilLarginin (LNMMA), N G nitrolarginin (LNO ARG), N G nitrolarginin metil ester (LNAME), N G iminoetillornitin (LNIO)] endojen NO sentezini inhibe ederler [10]. SOLUNUM S STEM NDE NO Solunum havas nda NO (sa l kl bireylerde 510 ppb) ve bronkoskopik lavaj ve indüklenmifl balgam örneklerinde NO metabolitlerinin saptanmas, NO nun hava yollar nda sentezlendi ini gösteren bulgulard r [1115]. Nitrik oksidin akci erdeki etkileri Tablo II ve III te gösterilmifltir. Nitrik oksidin akci erdeki hücresel kaynaklar, epitel hücreleri, pulmoner arter ve venlerin endotel hücreleri, inhibitör nonadrenerjik nonkolinerjik sinirler, düz kas hücreleri, mast hücresi, N TR K OKS T naktivasyonu Peroksinitrit cgmp Aktivasyonu Methemoglobine, NO 2, NO 3 NO + O2 ONOO Düz kas gevflemesi NO 2 + Tyr OH Nitrotyrosine Epitel kayb Hava yolu hiperreaktivitesi Sinir duyarl l Plazma eksüdasyonu fiekil 2. Nitrik oksit (NO) olufltuktan sonra: 1) Methemoglobin, nitrite (NO 2 ) ve nitrata (NO 3 ) dönüflerek inaktive olur; 2) süperoksit anyonlar (O 2 ) ile birleflerek peroksinitrite (ONOO) dönüflür. Peroksinitrit, hidroksil radikalleri (OH) ve tirozinle (Tyr) birleflerek nitrotirozini olufltururlar. OH ve ONOO ast m patogenezinde rol alan moleküllerdir; 3) guanil siklaz aktivasyonu ile cgmp yi art rarak düz kas gevflemesine neden olmaktad r. mezotel hücreleri, nötrofil, makrofaj ve lenfositlerdir. Üç NOS izoformu da akci erde mevcuttur (Tablo IV). Özgül olarak NOS I, inhibitör nonadrenerjik nonkolinerjik nöronlardan sal n r, NOS III ise endotel hücrelerinde yer al r. NOS II normal hava yolu epitelinde yer al r ve sitokinler, endotoksin ve reaktif oksijen radikalleri taraf ndan indüklenir [16]. Ekshale edilen nitrik oksidin potansiyel kaynaklar, pulmoner dolafl m, alt ve üst hava yollar ve paranazal sinüslerdir. Özellikle üst solunum yollar nda ve paranazal sinüslerde yüksek konsantrasyonlarda NO sentezlenmektedir. Nitrik oksidin yüksek oranda yay labilme kapasitesi, hemoglobine ba lanabilme kapasitesinin oksijene göre 3000 kat daha fazla olmas ve akci erdeki zengin damar yap s, pulmoner dolafl m NO için biyolojik bir at k deposu haline getirmekte ve ekshale edilen NO da pulmoner dolafl m n rolü bulunmamaktad r. N TR K OKS D N AKC ER F ZYOLOJ S NDEK ROLÜ Vasküler etkiler Nitrik oksit oldukça güçlü bir vazodilatördür. Nitrik oksidin vasküler düz kaslarda gevflemeye yol açan etkileri aç kça gösterilmifltir [20,21]. Sepsiste oldu u gibi, afl r NO varl sistemik hipotansiyona neden olabilirken tersi durumda NO sentezi azald nda pulmoner hipertansiyon saptanmaktad r. Pulmoner hipertansiyonlu hastalarda ekshale edilen NO (eno) oranlar anlaml derecede düflüktür [22]. Nitrik oksit ayr ca antitrombotik etkiye de sahiptir. Nitrik oksit inhalasyonunun, dolafl mdaki trombositlerin ve tromboembolik hipertansiyonda trombozlar n in vivo aktivasyonlar n azaltt gösterilmifltir [23]. Selektif pulmoner vazodilatör etkisiyle ventilasyonperfüzyon defektlerini düzeltme özelli i nedeniyle ARDS de kullan m, NO nun tedavideki yeri bölümünde ele al nacakt r. 90

Nitrik Oksit ve Akci erler Tablo III. Nitrik oksidin baz sistemlerdeki fonksiyonlar Hedef Sistemler Biyolojik Fonksiyon Mekanizma Akci erler [12, 14, 17]) Bronkodilatasyon Bronkodilatör yan tla sonuçlanan inanc sinir sisteminde nörotransmiter olarak rol al r Hava yolu obstrüksiyonu Hava yolu damarlar nda vazodilatasyon ve ödem Vazodilatasyon cgmp oluflumu nflamatuar sistem [14] Antiinflamatuar etki Th1 lenfosit aktivasyonunda azalma Proinflamatuar etki Lökosit göçünde art fl, eozinofillerde ve Th2 lenfositlerde dolayl art fl Savunma mekanizmalar [12,1416] Konak savunmas na kat l r NO ve/veya oksitleri NO 2 (nitrojen dioksit), N 2 O 3 (dinitrojen trioksit) ve ONOO (peroksinitrit) bakterisid ve sitotoksik etkiye sahiptir. Hava yolu etkileri Nitrik oksit, t pk vazodilatör etkisi gibi bronkodilatör etkiye de sahiptir. Bu etkisini, do rudan bronfl düz kas hücresi içindeki cgmp oran n art rarak ve dolayl olarak da inhibitör nonadrenerjik nonkolinerjik (inanc) nöronlar n bir nörotransmiteri olarak ifllev yaparak göstermektedir. Hava yollar nda, kolinerjik (asetil kolin), αadrenerjik (norepinefrin) ve eksitatör nonadrenerjik nonkolinerjik (enanc) (NK: nörokinin) olmak üzere bronkokonstriksiyona neden olan üç nöral mekanizma vard r (Tablo IV). β adrenerjik (epinefrin) ve inanc (vazoaktif intestinal peptid, VIP ve NO) bronkodilatasyona yol açan mekanizmalard r. Proksimal hava yollar nda a rl kl olarak inanc nöral sistem aktif olarak mevcuttur ve bu, insan hava yollar ndaki tek endojen bronkodilatör sistemdir. nflamasyondaki rolü Nitrik oksit, proinflamatuar veya antiinflamatuar etkileriyle akut ve kronik inflamasyonda önemli bir role sahiptir. Nitrik oksit oldukça reaktif bir moleküldür ve do rudan ya da peroksinitrit oluflumu yoluyla oksidan etki gösterir. Bu oksidan özelli i nedeniyle bakterisid ve tümör hücrelerine karfl sitotoksik etki gösterir ve savunma sisteminin bir parças olarak görev yapar [4,5]. Ancak ayn özellikler ast mda görülen inflamasyonun da bir nedeni olabilmektedir [24,25]. Nitrik oksidin birçok zararl etkisi süperoksit anyonu ile reaksiyonu sonucu oluflan peroksinitrite ba l olarak ortaya ç kar (fiekil 2). nflamatuar süreçte NO ve süperoksit radikallerinin oluflumu epitel hasar na, medyatör sal n m na ve hava yolu duyarl l n n artmas na neden olmaktad r. Çeflitli gözlemlerle eno art fl n n hava yolu inflamasyonuyla yak ndan iliflkili oldu u gösterilmifltir. nflamatuar sitokinler, özellikle IFNγ hava yolu epitelinde NOS II sentezini indüklemektedir. Kortikosteroid ve lökotrien antagonistleri gibi antiinflamatuar ilaçlar n uygulanmas eno seviyelerini ve NOS II sentezini azaltmaktad r [5,24,25]. Buna karfl n viral ÜSYE ve bronfl provokasyon testleri sonucunda artmaktad r [26]. Artan NO ayn zamanda vazodilatör özellikleri nedeniyle bronfliyal dolafl mdaki kan ak fl n art rarak hava yolu ödemine neden olur. Ast mdaki afl r NO art fl ayr ca ventilasyonperfüzyon uyumsuzlu una da neden olabilmektedir. Baz durumlarda NO, ortamdaki süperoksit ve di er reaktif oksijen radikallerini ba layarak antioksidan özellik de göstermektedir. Bu aç dan bak ld nda belki de ast mda NO art fl koruyucu bir antioksidan özellik olarak kabul edilebilir. HAVA YOLU HASTALIKLARINDAK ROLÜ VE ÖNEM Ekspiryum havas nda NO ölçümü Elektrokimyasal yöntemlerle ancak milyonda bir birim (ppm) NO ölçümü yap labilmektedir. Oysa chemiluminescence yöntemi ile milyarda bir (ppb) oran nda ölçüm yap labilmektedir. Bu yöntem NO nun ozon ile reaksiyonu sonu 91

Özkan M. ve Yüksekol. Tablo IV. Hava yollar ndaki nöral mekanizmalar Nöral mekanizma Kolinerjik αadrenerjik enanc βadrenerjik inanc Medyatör Ach NE NK E VIP, NO Etki Bronkokonstriksiyon Bronkokonstriksiyon Bronkokonstriksiyon Bronkodilatasyon Bronkodilatasyon cunda ortaya ç kan fl k enerjisinin bir tüpte toplanmas ve toplanan bu fl k enerjisinin NO seviyesiyle oranlanmas esas na dayan r. Ekshale edilen gazlar n toplanmas için çeflitli yöntemler mevcuttur. Bunlar genellikle online ve offline yöntemler olarak iki grupta toplanabilir [27]. Offline yöntemde ekspire edilen hava bir rezervuar içinde toplanarak farkl zaman ve yerde ölçüm yap labilir. Online yöntemde ise hasta nefesini cihaza üfler ve o anda ölçüm yap l r. eno seviyeleri uygulanan yönteme göre de ifliklik göstermekle birlikte, genellikle offline yöntemde bu 510 ppb (sa l kl bireylerde) seviyesindedir. Online yöntemde NO seviyeleri ak m h z na göre de ifliklik gösterebilir. Ast mda aktivite Artm fl Ast m Ast ml hastalarda hava yollar nda NOS II enzim sal n m ve buna ba l eno sal n m n n artt ve steroid tedavisiyle bunun normale döndü ü birçok çal flmada gösterilmifltir [24]. Ast mda NO, büyük oranda alt solunum yollar ndan ve NOS II aktivasyonundaki art flla oluflmaktad r. Nitrik oksit ölçümleri ast m için özgül de ilse de artm fl NO oranlar, ast m n di er kronik öksürük nedenlerinden ayr lmas nda yararl olabilmektedir. Dupont ve arkadafllar n n yapt klar çal flmada, eflik de er 15 ppb olarak al nd nda ast m tan s için özgüllük %90 ve pozitif tahmin de eri %95 olarak saptanm flt r [28]. Nitrik oksit ölçümünün ast mdaki di er kullan m alan subklinik formlar n (SFT normal, bronkodilatör yan t negatif, fakat balgam eozinofilik katyonik protein yüksek) saptan p steroidle tedavi edilmesi ve klinik olarak hastal k tablosunun ortaya ç kmas n n önlenmesidir [24]. Hava yolu duyarl l n saptamaya yönelik bronfl provokasyon testi, eno ölçümüyle birlikte yap ld nda daha özgül hale gelmektedir [26]. Ast mda NO ölçümünün bir di er kullan m alan ise tedaviye yan t n de erlendirilmesidir. Normal koflullarda balgamda eozinofil say s veya serumda medyatör ve di er inflamasyon ölçütlerinin araflt r lmas gibi invazif say labilecek yöntemler yerine bir tek NO ölçümü daha pratik görünmektedir. Kald ki, eno de erlerindeki art fl, inflamasyon göstergelerindeki art flla paralellik göstermektedir [26]. Bu yolla gereksiz yüksek dozda steroid kullan m n n önlenmesi önemli bir avantajd r. Artm fl Kronik Obstrüktif Akci er Hastal Artm fl (KOAH) Azalm fl Stabil KOAH l ve kronik bronflitli hastalarda muhtemelen sigara içimine ve siga Azalm fl ra duman ndaki yüksek NO nun enos un etkinli ini azaltan düzenleyici etkisine (down regulation) ba l olarak eno normal saptanmaktad r [29]. Artm fl nötrofilik inflamasyon ve oksidan/antioksidan dengesizli ine ba l olarak, kontrol alt nda olmayan semptomatik KOAH l larda eno yüksek saptan r [24]. Kistik Fibrozis (KF) Kistik fibrozisli hastalarda eno seviyeleri düflüktür. Asl nda KF de yo un nötrofilik inflamasyon ve artm fl oksidatif strese ra men NO nun düflük olmas, muhtemelen bu hastalarda saptanan NOS II yetersizli idir [30]. Bronflektazi Bronflektazili hastalarda hastal n yayg nl yla orant l olarak eno yüksek saptanmaktad r [31]. Bu durum aktif inflamasyonun göstergesidir ve t pk ast mda oldu u gibi steroid tedavisiyle normale dönmektedir. Baz çal flmalarda ise bronflektazide eno normal saptanmakta ve bunun nedeni olarak artm fl sekresyonlar n NO yu hapsetmesi gösterilmektedir [32]. Pulmoner Hipertansiyon Pulmoner hipertansiyon pulmoner arterlerde anormal kal nlaflma ve pulmoner vasküler dirençte artma ile karakterizedir. Nitrik oksit endotel kökenli güçlü bir vazodilatör ve düz kas proliferasyonu inhibitörüdür. Primer pulmoner hipertansiyonlu hastalarda düflük saptanmas, bunun hastal k patogenezinde önemli bir rolü olabilece ini düflündürmektedir [22]. N TR K OKS D N TEDAV DEK YER Pulmoner hipertansiyon Selektif pulmoner vazodilatör etkisi saptand ktan sonra NO nun pulmoner hipertansiyon tedavisinde kullan m gündeme gelmifltir. Endojen NO nun yar lanma ömrü sadece 0.15 saniyedir. Buna karfl n, inhale edilen NO nun gaz de iflim ünitelerine ulafl p alveoler duvardan pulmoner kapiller kana geçene kadarki yar lanma ömrü 1530 saniyedir. Pulmoner vazodilatasyonun yaklafl k 10 ppm dozunda ortaya ç kt saptanm flt r [33]. Nitrik oksidin büyük bir k sm, da 92

Nitrik Oksit ve Akci erler ha pulmoner dolafl mdayken hemoglobine ba lanarak inaktive olur ve böylece sodyum nitroprusid ve nitrogliserin gibi sistemik hemodinamik de iflikliklere yol açmaz. Primer pulmoner hipertansiyonlu hastalardan elde edilen verilere göre bu hastalarda endotel kaynakl vazodilatör faktörler (prostasiklin, NO) ile vazokonstriktör medyatörler [endotelin1 (ET1), tromboksan A2 (TXA2)] aras nda dengesizlik vard r [34]. Bunu destekleyen bir bulgu, NOS inhibitörleri uygulanmas n n pulmoner ve sistemik hipertansiyonla sonuçlanmas d r. Bir prostasiklin analo u olan epoprostenolün sistemik uygulanmas yla hipotansiyon, yüzde k zarma ve bafl a r s gibi sistemik semptomlar ortaya ç kmaktad r. Oysa inhale nitrik oksidin etkilerinin pulmoner dolafl mda s n rl kalmas önemli bir avantajd r. Nitrik oksidin pulmoner hipertansiyondaki bir di er kullan m alan da bu hastalara uygulanacak tedavilerin planlanmas d r. Yap lan çal flmalarda inhale NO ya iyi yan t al nan olgular n oral vazodilatör ilaçlardan yarar gördü ü, yan t al namayanlar n ise transplantasyona aday olduklar ve o güne kadar kronik epoprostenol tedavisine al nmalar n n uygun oldu u saptanm flt r [22]. ARDS ARDS nin en önemli bulgusu fizyolojik flant ve ventilasyon/perfüzyon (V/Q) dengesizli i sonucu ortaya ç kan ciddi hipoksemidir. Nitrik oksit ve prostasiklin gibi inhale vazodilatörler, özellikle iyi ventile olan bölgelerdeki damarlarda vazodilatasyon yaparak oksijenasyonu art rmakta ve V/Q dengesizli inde düzelmeye yol açmaktad r. Nitrik oksit, 1.2540 ppm dozlar nda hipoksik solunum yetmezli i tedavisinde sürekli kullan lmaktad r [35]. Ancak tedaviye ara verme veya ani kesme durumunda oksijenasyonda ciddi bozulmaya ve pulmoner arter bas nc nda ani art fla neden olmaktad r. D ER AKC ER HASTALIKLARI Nitrik oksit tedavisinin yararl oldu unun gösterildi i di er alanlar patent duktus arteriosus ve patent duktus ovaleye ba l sa dan sola flant n neden oldu u inatç pulmoner hipertansiyon, do ufltan kalp hastal na yönelik onar mdan sonra ortaya ç kan pulmoner hipertansiyon ve akci er transplantasyonundan sonra düflen pulmoner hipertansiyondur. Sonuç olarak, çeflitli yöntemlerle solunum havas nda veya solunum materyallerinde NO veya NO metabolitlerinin ölçümü, hava yollar n n durumunu oldukça kolay ve invazif olmayan bir yöntemle yans tmaktad r. nvazif olmamas ve kolay uygulanabilmesi nedeniyle özellikle çocuklarda ve yafll hastalarda tercih edilebilecek bir yöntemdir. Son y llarda tüm dünyada ve ülkemizde NO ile ilgili, eno kullan larak yap lan artan say da çal flma mevcuttur [3651]. KAYNAKLAR 1. Palmer RMJ, Ferrige AG, Moncada S. Nitric oxide release accounts for the biological activity of endotheliumderived relaxing factor. Nature 1987;327:52426. 2. Ignarro LJ, Buga GM, Wood KS, Byrns RE, Chaudhuri G. Endotheliumderived relaxing factor produced and released from artery and vein is nitric oxide. Proc Natl Acad Sci USA 1987;84:92659. 3. Moncada S, Higgs A. The LArginineNitric Oxide Pathway. N Engl J Med 1993;329:200211. 4. Nathan C. Nitric oxide as a secretory product of mammalian cells. FA SEB 1992;6:305164. 5. Ozkan M, Dweik R. Nitric Oxide and Airway Reactivity. Clin Pulm Med 2001;8:199206. 6. Kobzik L, Bredt DS, Lowenstein CJ, et al. Nitric oxide synthase in human and rat lung: immunohistochemical and histochemical localization. Am J Respir Cell Mol Biol. 1993;9:3717. 7. Marsden PA, Heng HHQ, Scherer SW et al. Structure and chromosomal localization of the human constitutive endothelial nitric oxide synthase gene. J Biol Chem 1993; 268: 17 47888. 8. Chartrain NA, Geller DA, Koty PP et al. Molecular cloning, structure, and chromosomal localization of the human inducible nitric oxide synthase gene. J Biol Chem 1994; 269: 676572. 9. Dweik R. The promise and reality of nitric oxide in the diagnosis and treatment of lung disease. Clev Clin J Med. 2001;68:486493. 10. Ellis JL, Undem BJ. Inhibition by LNGNitroLArginine of NonadrenergicNoncholinergicmediated relaxation of human Isolated Central and Peripheral Airways. Am Rev Respir Dis 1992; 146: 154347. 11. Jang AS, Choi IS, Lee S, et al. Nitric oxide metabolites in induced sputum; a marker of airway inflammation in asthmatic subjects. Clin Exp Allergy 1999;29:11361142. 12. Dweik RA, Laskowski D, AbuSoud HM, et al. Nitric oxide synthesis in the lung. Regulation by oxygen through a kinetic mechanism. J Clin Invest 1998;101:6606. 13. Barnes PJ. Nitric Oxide. In: Barnes PJ, Rodger IW, Thomson NC, editors. Asthma: Basic Mechanisms and Clinical Management. Third edition. London: Academic Press, 1998.p.36988. 14. AlAli MK, Howarth PH. Nitric oxide and the respiratory system in health and disease. Respir Med 1998;92:70115. 15. Radomski MW, Palmer RMJ, Moncada S. The antiaggregating properties of vascular endothelium: interactions between prostacyclin and nitric oxide. Br J Pharmacol. 1987,92:63946. 16. Barnes PJ. Nitric Oxide. In: Barnes PJ, Rodger IW, Thomson NC, editors. Asthma: Basic Mechanisms and Clinical Management. Third edition. London: Academic Press, 1998;36988. 17. Guo FH, Uetani K, Haque SJ, et all. Interferon and interleukin 4 stimulate prolonged expression of inducible nitric oxide synthase in human airway epithelium through synthesis of soluble mediators. J Clin Invest 1997;4:82938. 18. Nijkamp FP, Folkerts G. Nitric oxide and bronchial reactivity. Clin Exp Allergy 1994;24:90514. 19. Barnes PJ, Belvisi MG. Nitric oxide and lung disease. Thorax 1993;48:10341043. 20. Palmer RM, Ferrige AG, Moncada S. Nitric oxide release accounts for the biological activity of endotheliumderived relaxing factor. Nature 1987;327:5246. 21. PepkeZaba J, Higenbottam TW, DinhXuan AT, Stone D, Wallwork J. Inhaled nitric oxide as a cause of selective pulmonary vasodilatation in pulmonary hypertension. Lancet 1991;338:11734. 22. Ozkan M, Laskowski D, Dweik RA, Erzurum SC. High levels of nitric oxide in individuals with pulmonary hypertension receiving epoprostenol therapy. Lung 2002;179;23343. 23. Nong Z, Hoylaerts M, Van Pelt N, Collen D, Janssens S. Nitric oxide inhalation inhibits platelet aggregation and plateletmediated pulmonary thrombosis in rats. Circ Res 1997;81:8659. 24. Barnes PJ. Nitric Oxide and Airway Disease. Ann Med 1995;27:38993. 25. Kharitonov SA, Yates D, Robbins RA, LoganSinclair R, Shinebourne 93

Özkan M. ve Yüksekol. EA, Barnes PJ. Increased nitric oxide in exhaled air of asthmatic patients. Lancet 1994; 343:13335. 26. Khatri SB, Ozkan M, McCarthy K, Laskowski D, Hammel J, Dweik RA, Erzurum SC. Alterations in Exhaled Gas Profile during Allergeninduced Asthmatic Response. Am J Respir Crit Care Med 2001. 164:1844 8. 27. Recommendations for standardized procedures for the online and offline measurement of exhaled lower respiratory nitric oxide and nasal nitric oxide in adults and children. Am J Respir Crit Care Med 1999;160:210417. 28. Dupont LJ, Demedts MG, Verleden GM. Prospective evaluation of the accuracy of exhaled nitric oxide for the diagnosis of asthma. Am J Respir Crit Care Med 1999;159:861. 29. Kharitonov SA, Robbins RA, Yates DH, Keatings V, Barnes PJ. Acute and chronic effects of cigarette smoking on exhaled nitric oxide. Am J Respir Crit Care Med 1995;152:609 12. 30. Downey D, Elborn JS. Nitric oxide, inos, and inflammation in cystic fibrosis. J Pathol 2000;190:115 6. 31. Kharitonov SA, Wells AU, O Connor BJ, Cole PJ, Hansell DM, LoganSinclair RB, Barnes PJ. Elevated levels of exhaled nitric oxide in bronchiectasis. Am J Respir Crit Care Med 1995;151:1889 93. 32. Tsang KW, Leung R, Fung PC, Chan SL, Tipoe GL, Ooi GC, Lam WK. Exhaled and sputum nitric oxide in bronchiectasis. Correlation with clinical parameters. Chest 2002;121:8894. 33. Sitbon O, Brenot F, Denjean A, et al. Inhaled nitric oxide as a screening vasodilator agent in primary pulmonary hypertension. Am J Respir Crit Care Med 1995;151:3849. 34. Giaid A. Nitric oxide and endothelin1 in pulmonary hypertension. Chest 1998; 114:20812. 35. Dellinger RP, Zimmerman JL, Taylor RW, et al. Effects of inhaled nitric oxide in patients with acute respiratory distress syndrome: results of a randomized phase II trial. Inhaled Nitric Oxide in ARDS Study Group. Crit Care Med 1998;26:1523. 36. Nitrik oksit. Haluk Türktafl (ed). Astma Patogenezi. Ankara: Bozk r Matbaac l k, 1996;6175. 37. Çal ko lu M, Çal ko lu, Ulubafl B. Ast m ve Nitrik Oksit. Tüberküloz ve Toraks Dergisi 2002;50:395400. 38. Gülay Z, Abac o lu YH, Uçan ES, Yulu N. Tüberkülozda makrofajlar n spesifik ve nonspesifik uyaranlara nitrik oksit yan t. nfeksiyon Dergisi 1995;9:1116. 39. Erinçler T, Lüleci N. ARDS de nitrik oksit inhalasyonu. ç Anadolu T p Dergisi 1996;6:537. 40. Güray A, Samanc N, Oval F, Da o lu T. Nitrik oksidin fizyolojisi ve klinik etkisi. Yeni T p Dergisi 1996;13:25860. 41. Ertürk A, fiahan S, Gülhan M, Erbafl D, Çapan N. Ortamdaki nitirik oksit konsantrasyonunun ekshale nitrik oksite etkisi. Toraks Dergisi 2001;2:45. 42. Türktafl H, Levent E, O uzülgen K, Erbafl D. Effects of inhaled budesonid and nedocromil sodium on exhaled nitric oxide levels in mild asthmatic patients. Gazi Medical Journal 1998;9:16771. 43. O uzülgen K, Türktafl H, Levent E, Erbafl D. Akut astma ata ndaki hastalarda ekshale nitrik oksit ölçümü. Tüberküloz ve Toraks 1999;47:25964. 44. O uzülgen K. Hava yolu hastal klar nda ekspirasyon havas ndaki inflamasyon göstergeleri. Toraks Dergisi 2000;1:6570. 45. Gülhan M, Ertürk A, Gültekin B, Ünal P, Erbafl D, Çapan N. Plevra s v s nda nitrit/nitrat ölçümünün tan sal de eri. Toraks Derne i Ulusal Akci er Sa l Kongresi, Belek, Antalya, 913 Nisan 2000. 46. Türktafl H, O uzülgen K, Erbafl D. Hafif ast mda montelukast n klinik, solunum fonksiyonlar ve inflamasyon parametrelerine etkisi. Toraks Derne i Ulusal Akci er Sa l Kongresi, Belek, Antalya, 913 Nisan 2000. 47. Türktafl H, O uzülgen K, Köktürk N, Memifl L, Erbafl D. Ast ml hastalarda ekshale nitrik oksit de erleri ile inflamasyon parametrelerinin korelasyonu. Toraks Derne i Ulusal Akci er Sa l Kongresi, Belek, Antalya, 913 Nisan 2000. 48. Bostanc, Türktafl, Erbafl D. Allerjik rinit ve ast ml çocuklarda polen mevsiminin inflamatuar göstergelere etkisi. Toraks Dergisi 2001;2:92. 49. Türktafl H, O uzülgen K, Erbafl D. Adding montelukast to inhaled corticosteroids in stepwise approach for managing asthma. Turkish Respiratory J 2001;2:1621. 50. O uzülgen K, Türktafl H, Erbafl D. Airway inflammation in premenstrual asthma. J Asthma 2002;39:51722. 51. O uzülgen K, Türktafl H, Erbafl D. Stabil ast mda ekspirasyon havas ndaki nitrik oksit düzeyini etkileyen faktörler. Toraks Dergisi 2002;3(3):2325. 94