NSAI İlaçlar ve BÖBREK Prof. Dr. Ali Kemal KADİROĞLU Dicle Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları AD, Nefroloji BD
Prostaglandin ve thromboxan sentezi Glomerul Vasküler endotelyum Medüller bölge kollektör tübül hücreleri İnterstisiel hücreler Bonvalet JP, Pradelles P, Farman N. Segmental synthesis and actions of prostaglandins along the nephron. Am J Physiol 1987; 253:F377.
Prostaglandin reseptörleri ve böbrek (yedi transmembran reseptör ailesi ile birleşen ve G protein kaplı E-prostanoid reseptörleri) Breyer M D, and Breyer R M Am J Physiol Renal Physiol 2000;279:F12-F23
Prostaglandin reseptörleri ve böbrek
Prostaglandin reseptörleri ve böbrek (Nefron boyunca EP reseptörlerin lokalizasyonu ve aktivasyon) Breyer M D, and Breyer R M Am J Physiol Renal Physiol 2000;279:F12-F23
VAZOKONSTRÜKTÜRLER Katekolaminler Endotelin Anjiotensin II Vazopressin VAZODİLATÖRLER Prostaglandinler Nitrik Oksit VAZOKONSTRÜKTÜR Anjiotensin II Renal Kan Akımı Scharschmidt LA, Dunn MJ. Prostaglandin synthesis by rat glomerular mesangial cells in culture. Effects of angiotensin II and arginine vasopressin. J Clin Invest 1983; 71:1756.
Prostaglandinlerin renal etkileri ve NSAI rın olası komplikasyonları Prostaglandinlerin etkisi Ang II ve norepinefrinin yaptığı renal vazokonstrüksüyonu düzeltir, renal kan akımını ve GFR yi korur Sistemik vazokonstrüksüyonu antagonize eder Renin sekresyonunu arttırır ADH nın etkisini antagonize eder Etkili volüm azalması durumunda Na atılımını arttırabilir Olası komplikasyonları Renal vazokonstrüktürlerin arttığı durumlarda ABH Hipertansif hastada kan basıncını arttırabilir, kalp yetmezliğinde artmış afterload a bağlı CO u kötüleştirebilir Hiporeninemik hipoaldosteronizme bağlı hiperkalemi ADH nın su tutucu etkisini potansiyalize eder, olasılıkla hiponatremi gelişimine neden olur Ödemli durumlarda çok yoğun Na tutulmasına neden olabilir, diüretiklere yanıtı bozabilir
Non-steroid antienflamatuar ilaçlarla ilişkili renal sendromlar Metabolik bozukluklar (hiponatremi, hiperkalemi, metabolik asidoz) Akut böbrek hasarı Hipertansiyon Ödem Akut İnterstisiel Nefrit ANALJEZİK NEFROPATİSİ Kronik İnterstisiel Nefrit Papiller nekroz Mark A. Perazella MD. NSAId and Kidney(Acute Renal Injury In: Current Diagnosis&Treatment:Nephrology&Hypertension, Lerma EV, Berns JS, Nissenson AR (Eds), McGraw-Hill Companies, Philadelphia 2009. Chapter 59, p.703-716.
Metabolik bozukluklar(hiponatremi) NSAI lar, prostaglandinlerin ADH aktivitesi üzerindeki normal inhibitör etkisini azaltırlar. Serbest su exkresyonunu azaltırlar. Hiponatremi Kalp yetmezlikli ve UADHS hastalarda tabloyu kötüleştirebilir 23 şiddetli kalp yetmezlikli 9 hasta İndometazin kullanıyor 14 hasta kullanmıyor. PGE2 ve PGI2 metabolitleri Kullanmayanlara göre 3 10 kat daha fazla bulunmuş Pl renin aktivitesi ve anj II ile doğrusal, Serum Na düzeyi ile ters ilişkili Hiponatremi KI anlamlı azalma, PKB ta ve SVR ta anlamlı artma saptanmış Dzau VJ, Packer M, Lilly LS, et al. Prostaglandins in severe congestive heart failure. Relation to activation of the renin--angiotensin system and hyponatremia. N Engl J Med 1984; 310:347.
Metabolik bozukluklar(hiperkalemi) Incidence of hyperkalaemia induced by indomethacin in a hospital population Renin sekresyonunu azaltırlar Angiotensin II nin indüklediği aldosteron salınımını bozarlar. Üriner potasyum atılımı azalır, Plazma potasyumu artar. Zimran A, Kramer M, Plaskin M, Hershko C.. Br Med J (Clin Res Ed) 1985; 291:107.
Metabolik bozukluklar(metabolik asidoz) İbuprofen kullanımına bağlı Hiperkloremik metabolik asidoz İdrar ph >5.5, düşük idrar Anyon Gap (renal tubuler asidoz) İbuprofen kullanımı terk edildikten sonra tam biyokimyasal iyileşme elde edilmiş. Ancak ibuprofenin hangi mekanizma ile RTA yaptığı bilinmiyor. Page CB, Wilson PA, Foy A, et al. Life-threatening hypokalaemia associated with ibuprofen-induced renal tubular acidosis. Med J Aust 2011; 194:614. Ng JL, Morgan DJ, Loh NK, et al. Life-threatening hypokalaemia associated with ibuprofen-induced renal tubular acidosis. Med J Aust 2011; 194:313.
NSAI lar ve ödem Renal syndromes associated with nonsteroidal antiinflammatory drugs Nonselektif ve COX selektif NSAI ların Na reabsorbsiyonu üzerindeki prostaglandinlerin inhibitör etkisini kaldırmalarına bağlı Na retansiyonu meydana gelir. Uzamış tedavi durumunda sağlıklı bireyler 0.5-1 kg alabilir. Kalp yetmezliği veya sirozu olanlarda daha belirgin olabilir Clive DM, Stoff JS.. N Engl J Med 1984; 310:563.
NSAI ve HİPERTANSİYON Tüm NSAID lar hem normotansif hem de hipertansif bireylerde kan basıncını arttırabilirler Ortalama SKB/DKB : 3/2-5/6 mmhg şeklindedir, ancak değişkendir İlaveten KKB hariç diğer antihipertansiflerin etkisini azaltabilirler Prohipertansif etkileri doz bağımlıdır ve muhtemelen böbrekte COX-2 inhibisyonu üzerindedir, böylelikle Na ekskresyonu azalır ve intravasküler hacim artar. Pope JE, Anderson JJ, Felson DT. A meta-analysis of the effects of nonsteroidal anti-inflammatory drugs on blood pressure. Arch Intern Med 1993; 153:477. White WB. Cardiovascular effects of the cyclooxygenase inhibitors. Hypertension 2007; 49:408. Messerli FH, Sichrovsky T. Does the pro-hypertensive effect of cyclooxygenase-2 inhibitors account for the increased risk in cardiovascular disease? Am J Cardiol 2005; 96:872.
NSAI ilaçları Kan basıncı üzerine etkisi A meta-analysis of the effects of nonsteroidal anti-inflammatory drugs on blood pressure 3,59 İndometazin Naproxen piroxicam 3,74 54 Çalışma 1324 katılımcı 1213 (%92)hasta hipertansif Herhangi bir dozda 24 saat içinde NSAI kullanımı Kan basıncı kaydedilmiş Ortalama Arter Basıncındaki değişiklik 0,49 Ortalama Arter Basıncı Pope JE, Anderson JJ, Felson DT.. Arch Intern Med. 1993;153(4):477.
Celecoxib, rofecoxib ve naproxenin 6 haftalık tedaviden sonra 24 saatlik ortalama sistolik kan basıncı değişikliği ve hipertansif değerleri destabilize olan hasta oranları üzerine etkisi. Sowers JR, White WB, Pitt B, Whelton A, Simon LS, Winer N, Kivitz A, van Ingen H, Brabant T, Fort JG, for the Celecoxib Rofecoxib Efficacy and Safety in Comorbidities Evaluation Trial (CRESCENT) Investigators. The effects of cyclooxygenase-2 inhibitors and nonsteroidal anti-inflammatory therapy on 24-hour blood pressure in patients with hypertension, osteoarthritis and type 2 diabetes. Arch Intern Med. 2005; 165: 161 168
Akut Böbrek Hasarı(ABH) Hemodinamik aracılı ABH Non-selektif NSAI ve COX-2 selektif NSAI RİSK FAKTÖRLERİ İleri yaş, dehidratasyon, kusma ve diyare Kronik Böbrek Hasarı Kalp yetmezliği, nefrotik sendrom, siroz ACEi, ARB i ve diüretik kullanımı Şiddetli hiperkalsemi Mark A.Perazella MD. NSAId and Kidney(Acute Kidney Injury) Current Diagnosis & Treatment:Nephrology&Hypertension 2009 p138-145
NSAI ve ABH FİZYOPATOLOJİ NSAI ilaçlar afferent arteriyolda PG in yaptığı vazodilatasyonu inhibe ederler ve peritubuler kan akımını azaltırlar, İskemik ATN Eşzamanlı kullanıldığında nefrotoksinin indüklediği (ilaç,radyokontrast ) tubuler hasar riskini arttırırlar Takahashi K, Schreiner GF, Yamashita K, et al. Predominant functional roles for thromboxane A2 and prostaglandin E2 during late nephrotoxic serum glomerulonephritis in the rat. J Clin Invest 1990; 85:1974. Heyman SN, Brezis M, Epstein FH, et al. Early renal medullary hypoxic injury from radiocontrast and indomethacin. Kidney Int 1991; 40:632. Perazella MA. Renal vulnerability to drug toxicity. Clin J Am Soc Nephrol 2009; 4:1275.
NSAI VE ABH Estimated GFR reporting is associated with decreased nonsteroidal antiinflammatory drug prescribing and increased renal function 1522 hasta, Gözlemsel çalışma, yaş ort 72, E/K : 1/2 39459 reçete 35415 reçete düşürülmüş, 90 gün takip GFR 1: NSAI kullanırken, GFR 2: NSAI bırakıldıktan sonra Wei L, Macdonald TM, Jennings C, et al. Kidney Int 2013; Mar 13. doi: 10.1038/ki.2013.76.
NSAI ve AIN Böbrek interstisiumunda inflamatuar infiltrasyon ve kreatinin klirensinde azalma ile karakterize bir renal hasarlanmadır. ETYOLOJİ En sık ilaçlara bağlı % 0 75 Otoimmun hastalıklar % 10 15 İnfeksiyöz hastalıklar. % 5 10 Tubulointerstisiel nefrit ve TINU % 5 10 Michel DM, Kelly CJ. Acute interstitial nephritis. J Am Soc Nephrol 1998; 9:506. Rossert JA, Fischer EA. Acute interstitial nephritis. In: Comprehensive Clinical Nephrology, 2, Johnson RJ, Feehally J. (Eds), Elsevier Limited, Philadelphia 2003. Vol 1, p.769
NSAI ve AIN NSAI lar Penisillinler, Sefalosporinler, Rifampin, Siprofloxacin Antimikrobial sulfonamidler, Co-trimoxazole dahil Diüretikler, loop ve tiyazid Simetidine, Proton pompa inhibitörleri Allopurinol, Indinavir, 5-aminosalisilat Doz bağımlı değildir. Aynı ilaçla tekrar karşılaşıldığında rekürrens veya egzazerbasyon meydana gelebilir Rossert J. Drug-induced acute interstitial nephritis. Kidney Int 2001; 60:804. Esteve JB, Launay-Vacher V, Brocheriou I, et al. COX-2 inhibitors and acute interstitial nephritis: case report and review of the literature. Clin Nephrol 2005; 63:385.
AIN Patogenez Lerma ED. Tubulointerstisiel Disease In: Current Diagnosis&Treatment:Nephrology&Hypertension, Lerma EV, Berns JS, Nissenson AR (Eds), McGraw-Hill Companies, Philadelphia 2009. Chapter 59, p.703-716.
AIN-PATOLOJİ Resim 1. Akut interstisiyel nefritte, interstisiel lenfoplazmositik infiltrata eşlik eden ödem vardır. Glomerüller tutulmaz!!! ancak eşlik eden minimal değişiklik hastalığı benzeri bir hasarlanma varsa özellikle NSAI ilaç kullanıldığında glomerüller tutulur. (Jones' silver stain, original magnification X100).
NSAI ve AIN KLİNİK ÖZELLİKLERİ Asemptomatik, B/K, halsizlik, Oligüri/nonoligüri Membranöz nefropati MCD Döküntü % 22 Ateş..% 36 Eozinofili..% 35 Triad % 11 Artralji % 45 LABORATUAR Kreatinin artar Eozinofili, eozinofilüri İdrar sedimentinde: eritrosit lökosit ve lökosit silendirleri Hematüri, proteinüri (±) FENa > % 1 González E, Gutiérrez E, Galeano C, et al. Early steroid treatment improves the recovery of renal function in patients with drug-induced acute interstitial nephritis. Kidney Int 2008; 73:940.
ANALJEZİK NEFROPATİSİ(AN) Kronik interstisiel nefrit ve papiller nekroz ile karakterizedir. 1990 lara kadar KBH nın en sık nedenlerinden biri iken, fenasetinin yasaklanmasından sonra prevalansı azaldı. AN nin gelişebilmesi için asetaminofen, aspirin veya NSAI ların 1 gr/gün ve 3 yıl boyunca alınması gerekir. İleri yaş (60 70 ) kadın hastalardır. Kronik bel ağrıları Kronik eklem ağrıları Kronik ve rekürren başağrıları Kronik kas ağrısı veya artriti vardır. De Broe ME, Elseviers MM. Analgesic nephropathy. N Engl J Med 1998; 338:446. Murray TG, Goldberg M. Analgesic-associated nephropathy in the U.S.A.: epidemiologic, clinical and pathogenetic features. Kidney Int 1978; 13:64.
ANALJEZİK NEFROPATİSİ PATOGENEZ Temelde düşük oksijen basıncı içeren renal medulla etkilenir Henle kulpu Vaza rekta Toplayıcı kanallar RENAL MEDULLA Bu bölgede biriken analjezik metabolitlerine bağlı vazokonstrüktör etkiyle medüller kan akımının azalmasına bağlı iskemik hasar meydana gelir Kortikal atrofi, interstisiel fibrozis ve glomerüler skleroz.
ANALJEZİK NEFROPATİSİ PATOLOJİ Histopatolojide en erken bulgu vasa rekta kapillerlerinde kalınlaşmadır. Bu bulgular renal pelvis ve üreter damarlarında da görülür. Endotelyal hasarı çağrıştırır. Yer yer tübüler nekroz, daha sonra papiller nekroz gelişir. Fokal ve segmental sklerozla birlikte sekonder kortikal hasar ve interstisyel fibrosis gelişir.
ANALJEZİK NEFROPATİSİ KLİNİK ÖZELLİKLER Genelde semptom yok Laboratuar tetkiklerinde rastlantısal Tekrarlayan üriner yol enfeksiyonu (%60) Hipertansiyon (%70) Yan ağrısı veya hematüri? Somatik şikayetler Başağrısı, halsizlik, güçsüzlük LABORATUAR / GÖRÜNTÜLEME Kreatinin yüksekliği Hematüri Steril piüri Proteinüri < 1,5gr/gün Anemi RENAL USG VE CT Küçülmüş böbrekler Kalsifikasyonlar (renal papilla) İrregüler kontur Prescott LF. Analgesic abuse and renal disease in North-East Scotland. Lancet 1966; 2:1143. Nanra RS, Stuart-Taylor J, de Leon AH, White KH. Analgesic nephropathy: etiology, clinical syndrome, and clinicopathologic correlations in Australia. Kidney Int 1978; 13:79. Elseviers MM, De Schepper A, Corthouts R, et al. High diagnostic performance of CT scan for analgesic nephropathy in patients with incipient to severe renal failure. Kidney Int 1995; 48:1316.
SONUÇ Hiperkalemi, hiponatremi ve metabolik asidoz gibi metabolik bozukluklara, Akut böbrek hasarı, akut ve kronik interstisiel nefrit, ödem ve hipertansiyona sebep olmaktadır. İleri yaş, kalp yetmezliği, nefrotik sendrom, siroz ve ACE/ARB kullanımı gibi risk faktörleri varlığında ABH gelişebilir. AIN gelişimi doz bağımlı değildir AIN, MDH veya MGN ile seyredebilir KIN te NSAI ilaçların metabolitlerinin renal medullada birikimine bağlı önce papiller nekroz, sonrasında kronikleşme bulguları gelişir.