ANTİEPİLEPTİK DROGLAR Tanım Epilepsi (sıklık %0.25-1) tekrarlayıcı nöbetlerin (tutarık, iktus) olduğu kronik nörolojik hastalıktır. Nöbetler; serebral nöron gruplarının (korteks veya subkortikal yapılar) aşırı depolarizasyonu (uyarılabilirliğin artması) ile ortaya çıkar. Ani ve geçici motor (konvulsiyonlar, kasılmalar), duysal, otonom veya psişik kökenli fenomenlerden (olaylardan) oluşur, bilinç kaybı veya çevre ile ilişki kesilmesi eşlik eder. Beyindeki anormal ve aşırı deşarjlar her zaman EEG ile saptanabilir. İnhibitör mekanizmalar birkaç saniye-dakika içinde kontrolü ele alır, nöbet ortadan kalkar, kişi ve EEG normale döner. Nörolojik hastalıklardan, infeksiyona, neoplasmlardan, kafa travmasına kadar pek çok etken rol oynar. Çok az sayıda hastada kalıtımın rolü vardır (voltaj kapılı iyon kanallarında genetik kusurlar vb.). Antiepileptikler nöbetlerin şiddet ve sayısını azaltarak koruyucu etkinlik gösterir. Ayrıca febril konvulsiyonlar, menenjit, toksik (hipokalsemi) veya metabolik (hipoglisemi) konvulsiyonlarda da etkilidir. Anormal elektriksel deşarj yaratan odaklarda aşırı deşarj oluşumunu veya eksitasyonun yayılmasını önleyerek/azaltarak nöbetleri ortadan kaldırır veya hafifletirler. İdeal antiepileptik hiçbir istenmeyen etki oluşturmaksızın tüm nöbetleri baskılamalıdır. Günümüzdekiler, bazı hastalarda nöbetleri kontrol edemedikleri gibi, sıklıkla da şiddeti SSS nde minimal bozukluktan, aplastik anemiye kadar değişen istenmeyen etkilere neden olur. Nöbetleri en iyi biçimde kontrol eden ve istenmeyen etkileri kabul edilebilir ölçüde olan tek drog veya iki drog birlikteliğinin seçilmesi gerekir. Genellikle hastaların %50 sinde nöbetler tamamen kontrol edilebilirken, %25 inde anlamlı iyileşme, %25 kadarında tedaviye direnç (başlangıçta veya sonradan) vardır. Tedavi başlangıcında, dozaj ayarlamalarında, başarısızlıkta, toksik etkilerde veya birden çok drog ile tedavi başlatıldığında plazmada antiepileptik konsantrasyonu ölçülmelidir. Bazı drogların klinik etkinlikleri ile plazma düzeyleri arasında belirgin bir ilişki bulunmaz (önerilen konsantrasyonlar yol gösterici). Dozaj ayarlanırken, etkinlik ve toksisite klinik olarak değerlendirilmelidir. Antiepileptiklerin eylem mekanizmaları arasında nöron içine Na + ve Ca ++ akışının azalması, presinaptik Ca ++ girişinin inhibe edilmesi ile çeşitli nöromediyatörlerin salıverilmesinin azalması, K + dışarı çıkışının artması, GABA aracılı klorür girişinin artması, glutamaterjik NMDA reseptörlerinin kapatılması yer alır. Epilepsi Tipleri ve Antiepileptik Etkinlik Tutarık deşarjlarının yaygınlığı ve bilinci bozup bozmamalarına göre yapılan uluslararası sınıflandırma; I. Parsiyel tutarıklar (epilepsi) (fokal e.) A. Basit parsiyel tutarıklar B. Kompleks parsiyel tutarıklar/epilepsi (eski adı psikomotor veya temporal lop e.)
2 C. İkincil olarak jeneralize olan parsiyel tutarıklar II. Jeneralize tutarıklar (epilepsi) 1. Absans (kesinti) tutarıkları (eski adı petit mal e.): Alt tipleri var (atipik absans tutarıklar (Lennox- Gastaut dahil). 2. Tonik-klonik tutarıklar (eski adı grand mal e.) 3. Miyoklonik tutarıklar 4. Klonik tutarıklar 5. Tonik tutarıklar 6. Atonik tutarıklar Oldukça sık olarak bir hastada, epileptik nöbetlerin iki tipi görülebilir. Absans epilepsi ile jeneralize tonik-klonik konvulsiyonlar farklı droglara yanıt verir. Kompleks parsiyel epilepsiler tedaviye dirençli iseler de bazı droglara yanıt verebilir. İnfantil spazmlar, akinetik, atonik ve miyoklonik epilepsilerde tedavi genellikle başarısızdır. FENİTOİN (DİFENİLHİDANTOİN) Sakinleştirici etkisi olmayan antikonvulsan drog araştırmalarında sentez edilmiş (1938), fenobarbitalden sonra en eski antiepileptik droglardandır. Etkisi oldukça seçicidir, SSS nde genel depresyon yapmaz. Nöron içine Na + akışını, depolarizasyon Na + akımlarını, yerel anesteziklere benzer biçimde azaltır. Nöron membranında stabilizasyon yapar, uyarı eşiğini yükseltir, refrakter dönemi uzatır, sinaptik aşırımı engeller. Anormal biçimde artan uyarılabilirliği normale döndürür, deşarjların yayılmasını azaltır. Kalp kası hücre membranında da stabilizan etki gösterir. Ayrıca presinaptik uçta Ca ++ girişinin önleyerek glutamat gibi çeşitli nöromediyatörlerin salıverilmesini azaltır, Na +,K + -ATPaz ın uyarılmasına bağlı hiperpolarizasyon yapar, aksiyon potansiyeli sırasında gelişen dışarı K + akımlarını geciktirir, refrakter dönemi uzatır. Toksik dozlarda eksitatör belirtilere, öldürücü dozlarda bir tür deserebrasyon rijiditesine, neden olabilir. Suda kısıtlı çözünür. Kas içi uygulamada injeksiyon yerinde çöker, emilimi yavaşlar ve düzensiz olur. Ağız yolu ile verildiğinde emilimi yavaştır, bazen değişken, ara sıra yetersiz olur. Ortalama 8 saat sonra plazma konsantrasyonu doruğa ulaşır. Farmasötik preparatlarının biyoyararlanımında önemli değişiklikler saptanmıştır. Preparatın değiştirilmesi toksisiteye yol açabilir. Kana geçtiğinde hızla tüm dokulara dağılır. Süte geçer, ancak süt konsantrasyonu plazmadan daha düşüktür. Başta albümin olmak üzere plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanır (%90). Yenidoğanda, hipoalbüminemili ve üremik hastalarda bağlı bölüm azalır. Alınan dozun yarıdan fazlası karaciğerde mikrozomal enzimler tarafından para-hidroksilasyon ile yıkılır, %5 den daha az bir bölümü idrar ile değişmeden atılır. Başlıca metaboliti, para-hidroksifenil türevi, glukuronidleşmiş olarak idrar ve kısmen safra ile atılır. Karaciğerde yıkımı diğer
3 droglar tarafından değişikliğe uğramaya duyarlıdır. Metabolize edilme hızı ve kapasitesi kişiler arasında önemli farklar gösterir. Nadir görülen bir genetik bozukluğu olanlarda dönüşümü yapan enzim çok yetersizdir, bu kişiler fenitoine dayanıksızdır. Doza bağımlı eliminasyon gösterir. Plazma konsantrasyonu 10 µg/ml nin altında ise eliminasyonu 1. derece kinetiğine uyar, plazma yarılanma ömrü 6-24 saate karşılık gelir. Daha yüksek konsantrasyonlarda yarılanma ömrü konsantrasyon (doz) ile artar. Doygunluk olduğunda (hidroksilasyon reaksiyonunun doygunluğa ulaşması veya metabolitler ile inhibe edilmesi?) dozda ufak bir artış plazma konsantrasyonunda nispeten yüksek bir artışa yol açar. Terapötik konsantrasyonlarda yarılanma ömrü 20-60 (erişkinlerde ortalama 24, çocuklarda 20) saat arasında değişir. Düşük kan düzeylerinde kararlı durum kan düzeylerine erişmek 5-7 gün, daha yüksek düzeylerde 4-6 hafta alabilir. Etki süresi uzun ve belirgin sakinleşme yapmadığından günlük dozu genellikle bir kezde, istenirse iki kezde verilebilir. Sodyum tuzu şeklinde kullanıldığından kaleviliği ile mideyi fazla tahriş eder. Günlük doz yüksek olduğunda tek doz halinde verilmesi sakıncalı olabilir. Aç karnına alındığında bulantı, kusma, epigastriyumda ağrı yapabildiğinden yemekten sonra alınması gerekir. Diğer droglarla etkileşimi proteine bağlanma veya metabolizma aşamalarında olur. Sulfonamidler, benzodiazepinler, salisilatlar ve antikoagülanlar serbest düzeyini yükseltir. Dozaj plazmadaki toplam drog konsantrasyonu ile ayarlandığından zehirlenme ortaya çıkabilir. Ancak, artan serbest fenitoinin kandan temizlenmesi (klerensi) de artacağından sorun yaratmayabilir. Enzim inhibisyonu yapanlar (dikumarol, disulfiram, izoniazid, bazı sulfonamidler vb.) kan düzeyini yükseltebilir. Enzim indüksiyonu ile karbamazepin, okskarbazepin, lamotrijin, etosüksimid, valproat ve primidonun serum düzeylerini azaltır, karbamazepin de metabolizmasını artırır. Çoğu hasta için terapötik plazma düzeyi 10-20 µg/ml dir. Ağız yolu ile tedavi başlatıldığında erişkinlere vücut ağırlığına bakılmaksızın 300 mg/gün verilir. Bu doz sıklıkla 10 µg/ml nin altında kararlı durum plazma konsantrasyonu sağlar, çoğu hasta için minimum terapötik düzeydir. Eğer nöbetler sürüyorsa üst terapötik sınırı karşılayacak plazma düzeyleri için daha yüksek dozlara çıkılması gerekir. Dozdaki ufak artışlar bile bazı toksik belirtilerin ortaya çıkmasına yol açabildiğinden, erişkinlerde doz artırımı her seferinde sadece 25-30 mg olacak şekilde yapılmalı ve yeni kararlı durum konsantrasyonu oluşması için gerekli sürenin dolması beklenmelidir. Günlük dozu 300 mg dan birden 400 mg a çıkarmak klinik hatadır, bir süre sonra sıklıkla toksisite ortaya çıkar. Çocuklarda günde 5 mg/kg ile tedaviye başlanılmalı ve kararlı durum konsantrasyonu elde edilmeden yeni doz ayarlaması yapılmamalıdır. Status epileptikusta 150-250 mg dozunda en az 5 dakika içinde (dakikada 50 mg ı geçmeyecek biçimde) yavaş injeksiyon ile verilebilir (yükleme dozu 1000 mg/gün). Ampul içeriğinin 10 mg/dl ye seyreltilmesi önerilir. Çözeltinin damar dışına kaçması dokuyu zedeler. Yavaş injekte edilmez ise kalpte depresyon yapabilir. İnjeksiyonu, kan basıncı ve EKG kontrolü altında yapılmalıdır. Çocuklarda başlangıç dozu 6 mg/kg dır,
4 24 saat içinde aynı doz tekrarlanabilir. Kas içi uygulama ile verildiğinde emilimi çok yavaş ve değişkendir (önerilmez). Toksik etkileri uygulama yoluna, kullanma süresine ve dozaja bağlıdır. Kardiyak aritmi veya status epileptikusta ven içi yol ile verildiğinde en belirgin etkiler hipotansiyon ile birlikte veya tek başına kardiyak aritmiler (daha çok kalp hastalığı olan yaşlılarda) ve/veya SSS depresyonu ortaya çıkar. Seyreltilmiş drog çözeltisinin yavaş uygulanımı bu etkileri en aza indirebilir. Ağız yolu ile uygulandığında nörolojik yan etkilere neden olur. Aşırı dozajda akut toksisite daha çok serebellar ve vestibüler sisteme ait belirtiler (nistagmus, denge bozukluğu, konuşma bozukluğu, çift görme, baş dönmesi) ile kendini gösterir. Uykusuzluk, sinirlilik ve tremor yapabilir. Sakinleşme çoğu kez yüksek dozlarda ortaya çıkar. Nistagmus erken ortaya çıkar, göz dışarı bakarken belirir ve kayıcı ekstraoküler izleme hareketlerinin kaybına bağlıdır, doz azaltılmasını gerektirmez. Kronik uygulamada toksik etkiler doza bağımlı davranışsal değişiklikler, nöbet sıklığı artışı, mide-barsak yakınımları, dişetinde (jinjivada) hiperplazi, osteomalasi ve megaloblastik anemidir. Uzun süre ve yüksek dozda verilmesinin belleği, zihinsel konsantrasyonu, zihinsel ve motor işlemlerin hızını bozduğu, tartışmalı olmakla birlikte genellikle kabul edilir. Akne, dişetinde hiperplazi (%20-30) ve hirsutism (kıllanma) çoğu hastada görülür, özellikle kadınlarda sorun yaratır. Dişetinde büyüme genellikle ilk 6 ayda ortaya çıkar, kolajen metabolizmasının bozulması sonucu bağ dokuda aşırı büyümeye bağlıdır. Değişmemiş olarak az miktarda tükürük bezlerinden salgılanır, salyada devamlı olarak bulunuşuna bağlanmaktadır. Geriye dönüşümlü değildir, tedavinin sona erdirilmesini gerektirmez, iyi bir ağız hijyeni ile en aza indirilebilir. Uzun süreli tedavide hastaların bir bölümünde yüz hatlarında kabalaşma, orta şiddette periferik nöropatiye bağlı özellikle alt ekstremitelerde derin tendon reflekslerinde azalma olur. D vitamini metabolizması bozukluğuna bağlı olarak çocuklarda raşitizm ve erişkinlerde osteomalasi görülebilir, koruyucu olarak D vitamini verilmesi gerekir. Barsaktan Ca ++ emiliminin azalmasının da osteomalasiye katkısı vardır. Uzun süren tedavide folik asid tüketimi arttığından folik asid eksikliği belirtileri ortaya çıkar (hastaların %30-40 ında makrositozis). Bitkisel besinler içinde poliglutamatlar halinde bulunan folik asidin emiliminin azalmasının da hematolojik etkilere katkısı bulunur. Ek olarak folik asid verilmesi önerilmez, çünkü hematolojik bozukluklar fazla sorun oluşturmaz, fazla folik asid hidroksilasyonunu artırarak serum düzeyini düşürür ve nadir de olsa pernisiyöz anemi geliştiğinde nörolojik belirtiler gözden kaçar. Aşırı duyarlık reaksiyonları (idiyosinkrazi) arasında genellikle tedavinin ilk on günü içinde beliren morbiliform döküntüler bulunur (%10). Nadiren eksfolyatif dermatit ya da Stevens-Johnson sendromuna dönüşebilir. Lenfadenopati, sistemik lupus eritematosus, fatal hepatik nekroz, nötropeni, lökopeni, aplastik anemi ve K vitamini metabolizmasının artışına bağlı olarak fenitoin kullanan annenin yenidoğanında kanama görülebilir. Teratojenik etkisi vardır.
5 Okul çağındaki çocuklarda ve erişkinlerde jeneralize epilepsinin konvulsif tutarıklarının ve sekonder olarak jeneralize olsun olmasın bütün parsiyel epilepsilerin koruyucu tedavisinde kullanılır. Absans epilepsilere etkin değildir, diğer tüm epilepsi türlerinde ilk drogtur. Postoperatif epilepsiyi önleyebilir. FOSFENİTOİN Metabolizma sonucu fenitoine dönüşen, suda çözünür ön drogdur (fosfat esteri). Status epileptikus ve beyin cerrahisi girişimleri sonrası gibi fenitoinin parenteral verilmesi gereken durumlarda kullanılır (1.5 mg ı, 1 mg fenitoin sodyum ile eşdeğer). FENOBARBİTAL (Luminal) Bromürden sonra en eski antiepileptiktir. Nispeten düşük toksisitesi, ucuzluğu ve etkinliğinin yüksekliği ile en yaygın kullanılanların başında gelir. Kimyasal yapısı (5-fenil-5-etilbarbitürik asit) nedeni ile antikonvulsan etkinlik gösteren bir barbitürattır. Antiepileptik etkisinin çıkıcı retiküler aktive edici sistem üzerindeki depresif etkiye ve kısmen bunun sonucu olan sakinleştirici etkiye bağlı olduğu ileri sürülmüştür. Hem primer odaktan deşarjların yayılmasını kısıtlar, hem de tutarık eşiğini yükseltir. GABA reseptörlerine bağlanarak nöron içine klorür girişini artırarak hiperpolarizasyona yol açar, glutamaterjik etkinliği, yüksek konsantrasyonlarda Na + ve K + iletisini azaltır, kalsiyum kanallarını etkisizleştirir. Etkisi seçici olmadığından yüksek dozlarda sakinleşme yapar. Ağız yolu ile kullanıldığında emilimi tamdır, ancak yavaş emilir. Tek dozdan sonra doruk konsantrasyona ulaşması saatler alır. Plazma proteinlerine %40-60 oranında bağlanır. Beyinde ve diğer dokularda tutulur. Asidik bir drogdur. Uygulanan dozun % 10-25 kadarı ph ya bağımlı bir biçimde idrar ile atılır, kalanı karaciğerde mikrozomal enzimler tarafından hidroksilasyon ile yıkılır. Plazma yarılanma ömrü erişkinlerde 100 saat kadardır; bu süre yenidoğanda biraz daha fazla, çocuklarda daha kısa ve değişkendir (1.5-3 gün). En çok görülen istenmeyen etkisi sakinleşmedir. Tedavi başlangıcında tüm hastalarda bir dereceye kadar ortaya çıkar, kronik kullanımda tolerans geliştiğinden giderek azalır. Antiepileptik etkisine tolerans gelişmez. Uyuşukluk hali, baş dönmesi, aşırı dozlarda nistagmus ve denge bozukluğu yapabilir. Çocuklarda huzursuzluk, öfkelenme (irritabilite) ve aşırı hareketlilik (hiperaktivite) görülebilir. Bebeklerde ve küçük çocuklarda uzun süre verildiğinde zeka ve diğer bilişsel işlevlerin gelişmesini bozabilir. Hastaların %1-2 sinde cilt döküntüleri ve diğer alerjik reaksiyonlar, lenfadenopati, lökopeni, trombositopeni, sistemik lupus eritematosus ortaya çıkabilir. Hamilelikte kullanıldığında yenidoğanda hipoprotrombinemiye bağlı K vitamini ile profilaksi veya tedavi sağlanan hemoraji gözlemlenmiştir. Ayrıca kronik kullanımda, folat tedavisine ve yüksek doz D vitamini tedavisine yanıt veren megaloblastik anemi ve osteomalasi ortaya çıkabilir.
6 Diğer sakinleştirici droglar ve alkol ile aditif etkileşme gösterir. Mikrozomal enzim indüksiyonu yaptığından pek çok drog ve endojen maddenin yıkımını artırır. Örneğin K vitamininin metabolizmasını hızlandırır, endojen steroidlerin metabolizmasını artırmasına bağlı olarak endokrin bozukluklar yapabilir. Porfirin sentezini artırdığından akut intermittant porfirili hastalarda kullanılmaz. Solunum depresyonu yapabildiğinden pulmoner yetersizlikte kullanılmamalıdır. Uzun süre kullanan hastalarda yoksunluk belirtileri ortaya çıkabileceğinden tedaviye birden son verilmez. Bütün parsiyel epilepsilere, tonik-klonik, tonik veya miyoklonik tutarıklar şeklindeki jeneralize epilepsilere (özellikle ergenlikte veya daha ileri yaşlarda başlamış ise) karşı etkindir. Gerçekte bir epilepsi türü olmayan bebek ve çocukların febril (ateş yükselmesine bağlı) tutarıklarını önler. Hem ağız yolu (günlük doz erişkinler için 150-250 mg, çocuklar için 4-6 mg/kg, bir kezde veya bölünmüş olarak verilebilir) hem de parenteral yol ile kullanılır. Bebeklerde febril tutarıkları önlemek veya tedavi etmek için yüksek dozda (8 mg/kg) verilir (rektal yoldan da kullanılabilir). Yarılanma ömrü ortalama 100 saat olduğundan kararlı durum kan konsantrasyonuna ulaşmak haftalarca sürebilir. Tedavi başlangıcında 4 gün çift doz uygulama süreyi kısaltırsa da, sakinleşme belirgin olur. Status epileptikus tedavisinde ven içi yol ile 150-400 mg başlangıç dozunda verilir. İnjeksiyon dakikada 25-50 mg drog damar içine girecek biçimde yavaş yapılmalıdır. Gerekirse uygulama 20 dakikada bir 100 mg verilerek sürdürülür. Erişkinlerde günlük doz 1 g ı aşmamalıdır. Ven içi uygulamada solunum depresyonu olabilir. Terapötik yarar ile plazma konsantrasyonu arasında belirgin bir ilişki yoksa da epilepsi kontrolunda 10-35 µg/ml, febril konvulsiyon profilaksisinde en az 15 µg/ml plazma konsantrasyonları önerilir. Plazma konsantrasyonu ile istenmeyen etkilerin ilişkisi tolerans gelişimi nedeni ile değişkendir. Sakinleştirici etkileri ve çocuklarda davranış bozukluğu yapma olasılığı ile ilk drog olarak kullanımı kısıtlıdır. Sakinleştirici etkinin sorun oluşturmadığı özellikle bebeklerde ve okul öncesi çocuklarda fenitoine tercih edilir (fenitoinin yan tesirleri çocuklarda erişkinlere göre daha sık). Tek başına fenobarbital ile kontrol altına alınamayan hastada tedaviye tam dozda fenitoin eklenir. Absansa karşı kullanılmaz, nöbetleri önlemediği gibi sıklaştırabilir. PRİMİDON Fenobarbitale benzer yapıda deoksibarbitürattır. Aktif metabolitlerinin, başlıcası fenobarbital ve feniletilmalonamid, de antiepileptik etkisine katkıda bulunur. Ağız yolu ile kullanıldığında, bireysel değişkenlik büyük olabilmesine karşın, çabuk ve tama yakın emilir. Doruk plazma konsantrasyonuna yaklaşık 3 saat sonra erişir, plazma yarılanma ömrü 5-15 saattir. Aktif metabolitleri uzun süre kullanımda birikir. Metabolitleri ve %40 kadarı değişmemiş olarak idrar ile atılır. Antikonvulsan ve istenmeyen etkileri fenobarbitale benzer. Tedavi başlangıcında daha fazla uyuşukluk ve baş dönmesi yapar. Denge bozukluğu, bulantı, kusma, çift görme, nistagmus yapabilir
7 (zamanla tolerans gelişir). Ayrıca, cilt döküntüleri, trombositopeni, sistemik lupus eritematosus ve lenfadenopati yapabildiği bildirilmiştir. Özellikle kompleks parsiyel epilepsisi olanlarda akut psikotik reaksiyonlar yapabilir. Yenidoğanda hemorajik hastalık, megaloblastik anemi ve osteomalasiye neden olabilir. Fenobarbital gibi absans epilepsi dışında tüm epilepsi tiplerinin tedavisinde etkindir. Esansiyel tremora karşı da etkilidir. Küçük çocuklardaki miyoklonik konvulsiyonlarda bazen yarar sağlar. Diğer droglara yanıt vermeyen hastalarda tek başına etkili olabilirse de, genellikle fenitoin veya karbamazepin ile birlikte kullanılır. Fenobarbital ile birlikte kullanımı mantıksızdır. KARBAMAZEPİN Eski bir drogdur, 1974 den sonra antiepileptik olarak kullanılmaya başlanmıştır. Yapısı trisiklik antidepresanlara (imipramine) benzer. Fenitoin gibi Na + kanallarından iyon girişini engeller, ayrıca voltaja duyarlı K+ kanallarını güçlendirir. Adenozin reseptör antagonisti özelliğinin antiepileptik etkinliğine katkısı bilinememektedir. Fenitoine göre etkinliği biraz daha düşüktür. Ancak, metabolizması doygunluk göstermediğinden, eliminasyonu değişken olmadığından ve nörolojik ve davranışsal yan tesirleri daha az olduğundan fenitoine tercih edilir. Lityuma yanıt vermeyen bazı manik-depresif hastalarda terapötik etkinlik gösterir, mekanizması tam bilinmemekle birlikte antidiüretik etkisi vardır. Plazma vazopresin düzeyini yükselttiği için diabetes insipidus tedavisinde kullanılabilir. Çeşitli nöropatik ağrılara (diyabetik ve postherpetik nöralji, nöropatik beriberi vb.) karşı etkilidir, 1960 lı yıllarda trigeminal nevraljide kullanılmaya başlanmıştır. Sinirin duyusal gangliyonunda elektriksel deşarjları azaltır. Mide-barsak kanalından emilimi yavaş ve düzensizdir. Tok karnına alındığında daha fazla emilir. Doruk plazma konsantrasyonuna 4-8 saatte ulaşır (bazen 24 saate uzayabilir). Plazma proteinlerine %75 oranında bağlanır. Kana geçtiğinde hızla tüm dokulara yayılır. Başlıca metabolizma yolağı 10,11 epoksid türevine dönüşümdür. Bu metabolit aktiftir. Daha sonraki aşamada etkisiz metabolitlere dönüşür, bu bileşikler glukuronid konjugatları halinde idrar ile atılır. Ayrıca konjügasyon ve hidroksilasyon ile de etkisiz hale getirilir. Uzun süreli tedavi sırasında plazma yarılanma ömrü 10-20 saat arasında değişir. Enzim indüksiyonu yaptığından tek doz alan hastalarda yarılanma ömrü daha uzundur (35 saat), beraberinde fenobarbital veya fenitoin de alan hastalarda süre 9-10 saate, çocuklarda 3 saate düşer. Enzim indüksiyonu ile fenitoinin, fenobarbitalin ve primidonun yıkımını hızlandırır. Akut zehirlenme olduğunda stupor veya koma, aşırı tedirginlik-öfkelenme (hiperirritabilite), konvulsiyonlar ve solunum depresyonu görülür. Uzun süreli tedavi sırasında en sık görülen etkiler uyuşukluk, sersemlik, denge bozukluğu, baş dönmesi, çift ve bulanık görmedir. Baş dönmesi ve sersemlik küçük dozla başlanmamışsa şiddetli olabilir. Yaşlı hastalarda uzun süre kullanıldığında zihinsel ve fiziksel dürtüyü kaybettirerek yavaşlama yapabilir, çevredekiler, bu durumu yanlış olarak hastanın
8 kocamasına bağlayabilir. Antikolinerjik etkisi vardır, ağızda kuruluk, göz bebeğinde büyüme, yakın görmede bozulma ve idrar retansiyonu yapabilir. Aşırı dozajda nöbetler artabilir. Bulantı, kusma, mide sıkıntısı, karın ağrısı, iştahsızlık, ishal ve bazen kabızlık yapabilir. Seyrek olarak aşırı duyarlık reaksiyonları, kemik iliği depresyonu ile lökopeni (ısrarlı), trombositopeni, agranülositoz, aplastik anemi ve lenfadenopati yapabilir. Bazı hastalarda geçici karaciğer ve pankreas bozukluğuna yol açabilir. Başlangıçta hastaların yaklaşık %5 inde özellikle cilt ile ilgili reaksiyonlar yapabilir. Daha sonra sıklık azalır. Cilt reaksiyonları fenitoinde olduğu gibi ciddi nitelikte olabilir. Uzun süre uygulanması uygunsuz vasopresin salgılanmasına ve buna bağlı idrar retansiyonuna ve dilüsyonel hiponatremiye yol açar. Hiponatremiye bağlı nöbet sıklaşmasını önlemek için su alımını kısıtlamak gerekebilir. Seyrek olarak hipertansiyon, sol ventrikül yetmezliği ve kardiyovasküler kollaps gibi ciddi kalp-damar bozukluklarına neden olabilir. Teratojeniktir. Fenitoinde olduğu gibi intrauterin yaşam sırasında karbamazepine maruz kalan bebeklerin yarısından fazlasında kraniyofasyal defektler, tırnak hipoplazisi ve gelişme geriliği görülmüştür. Fenitoinden farklı olarak akne, dişeti hiperplazisi ve hirsutism yapmaz. Nörotoksik etkilerine zamanla biraz tolerans gelişebilirse de dozajın tedricen azaltılması veya idame dozajının ayarlanması ile etkiler enaza indirilebilir. Tedavide başlangıçta günde iki kez 200 mg verilir. Daha sonra tedricen günde 600-1200 mg a çıkılır. Çocuklar için sürdürme dozu 20-30 mg/kg dır. Plazma dalgalanmalarını azaltmak için günlük doz 3-4 kezde verilebilir. Terapötik plazma konsantrasyonu 6-12 µg/ml dir. Doz ile plazma konsantrasyonu arasında basit bir ilişki bulunmaz, 9 µg/ml nin üzerindeki konsantrasyonlarda SSS ne ait istenmeyen etkiler görülmeye başlar (hastaların yaklaşık %50 sinde). Günümüzde absans ve miyoklonik tutarıklar dışında jeneralize tonik-klonik ve basit ve kompleks parsiyel epilepsilerde fenitoin gibi ana drog olarak kabul edilir. Pahalıdır. Kullanımı sırasında böbrek ve karaciğer işlevi izlenmeli ve hematolojik parametreler tetkik edilmelidir. OKSKARBAZEPİN Karbamazepinin türevidir. Etkinliği daha düşüktür. Karaciğerde oksidatif metabolizmaya uğramadığından biri dışında P450 enzimlerini indüklemez. Bu nedenle drogların çoğu ile etkileşmez. Karaciğerde hızlı biçimde esas olarak böbreklerden atılan aktif metabolitine dönüşür. İkincil olarak jeneralize olan veya olmayan tonik-klonik tutarıklar ile ilişkili parsiyel tutarıkların tedavisinde tek başına veya diğerlarine eklenerek kullanılır. Trigeminal nevraljiye karşı da etkilidir. Yan tesirleri karbamazepininkine benzer. Daha fazla hiponatremi yapabilir. Karaciğer ve cilt bozuklukları yapabilir, kemik iliğini bozup lökopeni ve diğer kan bozukluklarına neden olabilir. Aktif metabolitlerinden eslikarbazin de tedaviye sunulmuştur.
9 SODYUM VALPROAT Dallanmış zincirli karboksilik asid olan valproik asid epilepsi tedavisinde sodyum tuzu şeklinde kullanılır. Voltaja duyarlı Na + kanallarına, fenitoin ve karbamazepin gibi inhibitör etki gösterir. Deneysel olarak beyin GABA düzeyini yükselttiği gösterilmiştir (antiepileptik etkinliğe katkısı şüpheli). GABA nın nöronal ve glial alımını inhibe ettiği, nöron membranlarında potasyum kanallarını doğrudan etkisi ile açarak hiperpolarizasyon yaptığı gösterilmiştir. Doğal yağ asidlerinin beta-oksidasyonunu baskılayarak kanda keton cisimlerinin düzeyini yükseltir ve asidoz yapar. Keton cisimleri nöronlar tarafından glikojen yapımında kullanılır, nöronda glikojen düzeyinin yükselmesi uyarılabilirliği azaltır. Ağız yolundan hızla ve tama yakın emilir. Plazma doruk konsantrasyonuna 1-4 saatte ulaşır, ancak bu süre barsak kaplı tabletlerde (3-4 saat) veya yemeklerde alındığında uzayabilir. Plazma proteinlerine %90-95 oranında bağlanır. Aspirin bağlanma oranını azaltır. Terapötik dozlarda büyük bölümü glukuronat konjügatına dönüşür, kalanı mitokondrilerde metabolizmaya uğrar. İdrar ile değişmeksizin atılan miktarı yok denecek kadar azdır. Metabolitlerinin bazıları ana drog kadar etkinlik gösterir. Yarılanma ömrü 7-10 saat kadardır. Tedavide diğer antiepileptiklerin bulunması süreyi kısaltır. Çok yüksek dozlarda kandan temizlenmesi doza bağımlı hale gelebildiğinden, drog etkileşimlerine açıktır. Düşük dozlarda kendi metabolizmasını inhibe eder. Fenitoini plazma proteinlerinden ayırarak serbest düzeyini yükseltir, fenobarbital, fenitoin ve karbamazepin metabolizmasını baskılayarak kararlı durum kan konsantrasyonlarını artırır. Günlük dozu başlangıçta 600 mg dır. Üç keze bölünerek verilebilir. Doz üç günlük aralıklar ile artırılarak 2.5 g a kadar çıkarılabilir. Bazı hastalarda daha yüksek günlük doza gereksinim olabilir. Ağırlığı 20 kg olan çocuklara günde 20 mg/kg, daha ağır çocuklara 400 mg verilir. Yarılanma ömrü kısa olduğundan günde 2 kez veya daha sık kullanılması gerekir. Belirgin sakinleşme, uyku hali, hatta koma yapabileceğinden başlangıç dozu düşük olmalıdır. En çok görülen istenmeyen etkileri iştahsızlık, bulantı, kusma ve karın krampı gibi geçici midebarsak yakınımlarıdır. Sakinleşme ve uyuşukluk yapabilir. Denge bozukluğu ve tremor gibi etkiler daha az görülür ve doz azaltıldığında hafifler. Bazen ciltte kızarıklık, seyrek ve geçici olarak orta şiddette saç dökülmesi ve iştah artması yapabilir. Karaciğerde idiyosinkratik nitelikte hasarlanmaya neden olabilir. İki yaşın altındaki çocuklarda diğer antiepileptikler ile birlikte kullanılması durumunda öldürücü hepatit olasılığı artar. Başlangıçta karaciğer enzimlerinde artma belirgin değildir. Ölüm genellikle tedavinin ilk 4 ayı içinde görülür. Tedavi süresince karaciğer işlevinin dikkatle izlenmesi gerekir. Bazı hastalarda hepatotoksisite geri dönüşümlüdür. Pankreatit bildirildiğinden, akut karın ağrısı olursa plazma amilaz düzeyi izlenmelidir. Diğer bir idyosinkratik etkisi trombositopeni yapmasıdır. Trombosit agregasyonunu inhibe ettiği için kanama zamanını uzatabilir. Seyrek de olsa lökopeni ve pansitopeni
10 yapabilir. Pek çok hastada etkin ve güvenilirdir. Ancak, teratojenik etki potansiyeli yüksektir. Spina bifida, kardiyovasküler, orofasial ve dijital anomaliler yapabildiğinden gebelere verilmemelidir. Bütün tutarık tiplerine etkili iki drogdan biridir (diğeri klonazepam). Hem absans, hem de tonik-klonik nöbetlere etkilidir. İki nöbet tipinin birlikte olduğu hastalarda yararı fazladır. Jeneralize epilepside, absanslarda ve myoklonik tutarıklarda en fazla tercih edilen drogdur. Absans tutarıklarda tek başına kullanıldığında etosüksimid kadar etkinlik gösterebilir. Atipik absansta, atonik ve tonik tutarıklarda denenebilir. Plazma düzeyi, etkililiğinin iyi bir göstergesi olmadığından, rutin olarak izlenmesi gerekmez. Son yıllarda injeksiyonluk çözeltisi status tedavisinde (absans nöbetlerde) kullanılmaya başlamıştır. Pahalıdır. Bipolar bozukluk ve migrende de kullanılmaktadır. ETOSÜKSİMİD Absans epilepsi tedavisinde en tercih edilen drogdur. Atipik absans, atonik, tonik ve miyoklonik tutarıklarda ve fenitoin veya fenobarbital ile yeterli derecede kontrol altına alınamayan jeneralize tonik-klonik epilepsisi olan hastalarda birlikte kullanıldığında etkilerini artırır. Tek başına, jeneralize tonik-klonik tutarıkları olan hastalarda seyrek de olsa nöbetleri sıklaştırabilir. Talamustaki nöronlarda kalsiyum kanallarında (düşük eşikli T tipi) kalsiyum akımlarını önler. Ağız yolundan emilimi tamdır. Plazmada doruk konsantrasyona ortalama 5 saatte ulaşır. Plazma proteinlerine fazla bağlanmaz. Vücut doku ve sıvılarına eşit dağılım gösterir, dokularda birikmez, %25 kadarı değişmeksizin, kalanı karaciğerde metabolize olduktan sonra idrarla atılır. Plazma yarılanma ömrü erişkinlerde 40-50 saat, çocuklarda 30 saattir. İstenmeyen etkileri arasında bulantı, kusma ve iştahsızlık bulunur. Psişik bozukluğu olan hastalarda davranış üzerine olan olumsuz etkileri (kaygı, konsantrasyon güçsüzlüğü v.s.) daha belirgindir. Yorgunluk, uyuşukluk, öfori, Parkinson sendromu belirtileri, baş ağrısı, ışığa duyarlık ve baş dönmesi yapabilir. Aşırı duyarlık reaksiyonları (ürtikerden Stevens-Johnson sendromuna), eozinofili (%10) oluşturabilir, kemik iliği depresyonuna (lökopeni, trombositopeni, aplastik anemi) bağlı ölümlere neden olabilir. Günlük dozu erişkinlerde 750-2000 mg, çocuklarda 15-35 mg/kg dır. Bu doz iki kezde verilir. Tedaviye ufak dozlarla başlanılması ve tutarıklar önlenene veya toksik etki oluşana kadar uygun miktarlarda haftalık artırımların yapılması önerilir. BENZODİAZEPİNLER Asıl klinik kullanımları sakinleştirici-kaygı giderici etkinliklerine dayanır, ancak önemli antiepileptik özellikleri de vardır. Klonazepam, klorazepat, nitrazepam, klobazam, diazepam ve lorazepam çeşitli tutarıklarda veya status epileptikusta kullanılır. Antikonvulsan etkilerine GABA ya bağımlı klorür iletisini artırmalarının katkısı büyüktür.
11 Ağız yolu ile kullanımlarında biyoyararlanımları yüksektir. Plazma doruk konsantrasyonuna 1-4 saatte ulaşırlar. Ven içine uygulanımlarında yağda çözünürlüklerinin yüksekliği nedeni ile yeniden dağılıma uğrarlar, SSS ndeki etkileri hızla başlar ve çabuk sonlanır. Plazma proteinlerine bağlanırlıkları çok yüksektir (diazepam %99, klonazepam %85). Diazepam ve klorazepatın başlıca metaboliti olan demetildiazepam da benzer farmakolojik etkiler gösterir. Diazepam ve demetildiazepam yavaş bir biçimde diğer metabolitlere dönüşür. Diazepamın yarılanma ömrü 1-2 gün, demetildiazepamın 60 saattir. Klonazepam ve nitrazepam karaciğerde metabolize olur, yarılanma ömürleri yaklaşık 1 gündür. Lorazepamın büyük bölümü glukuronik asidle konjuge olarak metabolize olur; yarılanma ömrü yaklaşık 14 saattir. Mutad (alışılmış) dozlarda akut toksisiteleri nispeten azdır. Kalp ve damar sistemi ve solunumda depresyon yapıcı etkileri ven içi uygulamada ve hastaya daha önce benzer etkide antikonvulsan veya diğer drogların kullanılması halinde ortaya çıkar. Klonazepam, etosüksimide yanıt vermeyen absans olguları ile miyoklonik tutarıklara, infantil spazmlara ve atonik tutarıklara karşı etkilidir. Absans olgularında nöbetleri önlediği gibi nöbetler arasında gözlenen anormal elektriksel deşarjları da ortadan kaldırarak EEG yi düzeltir. Ayrıca yeterli derecede kontrol edilemeyen jeneralize tonik-klonik epilepsi olgularının tedavilerine eklenebilir. Ven içine uygulanması ile status epileptikus tedavisinde de yarar sağlanabilir. Klonazepamın başlangıç dozu erişkinlerde günde 1.5 mg ı, çocuklarda günde 0.01-0.03 mg/kg ı geçmemelidir. Günlük dozun 2-3 e bölünmesi doza bağımlı istenmeyen etkileri azaltır. Doz artırımı her 3 günde bir çocuklarda 0.25-0.5 mg, erişkinlerde 0.5-1 mg olmalıdır. Maksimal doz erişkinlerde günde 20 mg, çocuklarda 0.1-0.2 mg/kg dır. Uzun süreli klonazepam kullanımında başlıca yan etkiler uyuşukluk ve yorgunluktur. Hastaların yaklaşık %50 sinde ortaya çıkar, zamanla azalır. Kas inkoordinasyonu ve denge bozukluğu daha seyrektir. Ancak, bazen bu etkiler drogun tamamen kesilmesini gerektirebilir. Davranış üzerine etkiler özellikle çocuklarda sorun yaratabilir; saldırganlık, aşırı hareketlilik, huzursuzluk, sakinleşme yerine aşırı uyarılma ve konsantrasyon güçlüğü (hastaların yaklaşık %50 sinde) yapabilir. Hem iştah azalması hem de artması yapabilir. Çocuklarda salya ve bronş salgılarının artışı sorun oluşturabilir. Bazen nöbetler şiddetlenebilir, drogun ani kesilmesi status epileptikusa yol açabilir. Nispeten pahalıdır. Status epileptikusa yol açmamak için tedaviya birden son vermeyip dozu giderek azaltmak gerekir. Uygulama başladıktan 1-6 ay sonra etkisine tolerans gelişebilir, bazı hastalar doz artırılsa bile yanıt vermezler. Klobazam epilepsi tedavisinde yardımcı drog olarak değer taşır. Kullanımında yan etkiler daha seyrek ve hafif olabilir. Zamanla tolerans gelişimi sorun oluşturabilir. Klorazepat dipotasyum tuzu halinde günde 45 mg a kadar verilebilir. Erişkinlerde kompleks parsiyel epilepsi tedavisinde kullanılır. Dokuz yaş altındaki çocuklarda kullanılması önerilmez. Absansta da etkilidir.
12 Diazepam deşarjların yayılmasını önler. Diğer antiepileptiklere göre etkililiği düşük olduğundan, etkisine tolerans geliştiğinden ve belirgin sakinleşme yaptığından koruyucu olarak kullanılmaz. Fenobarbital gibi febril tutarıklarda çok etkilidir. Rektal çözelti (enema) şeklinde uygulanabilir. Etkisi supozituvar şeklinde verilmeye göre daha çabuk başlar. Status epileptikusta i.v. olarak dakikada 5 mg ı aşmayacak şekilde verilir. Erişkinler için mutad dozu 5-10 mg dır. Gerekirse 10-15 dakikada, en fazla 30 mg olacak şekilde bu doz tekrarlanabilir. Bu uygulama biçimi 2-4 saatte bir tekrarlanabilir, ancak günlük doz 100 mg ı aşmamalıdır. Etki süresinin kısa olması sakınca yaratır. DİĞER/YENİ ANTİEPİLEPTİKLER VİGABATRİN Yapısı GABA ya benzer (gama-vinil-gaba). GABA-transaminazı geriye dönüşümsüz olarak inhibe ederek GABA erjik aşırımı güçlendirir. Mide barsak kanalından iyi emilir. Plazma proteinlerine bağlanmaz, değişmeden idrar ile atılır. Az da olsa enzim indüksiyonu yapar. Diğer droglara yeterli yanıt vermeyen, ikincil olarak jeneralize olan veya olmayan parsiyel epilepside yardımcı drog olarak kullanılır. West sendromundaki infantil spazmlara, yüksek dozlarda özellikle kompleks parsiyel tutarıklara karşı da etkilidir. En sık görülen istenmeyen etkisi hastaların yaklaşık 1/3 ünde ortaya çıkan görme alanı kusurlarıdır. Diğerleri arasında uyuşukluk, denge bozukluğu, baş dönmesi, huzursuzluk, tedirginlik ve kesiklik bulunur. Çocuklarda hiperkinezi ve uykusuzluk yapabilir. Erişkinlerin %2 kadarında psikoz yapabilir (çocuklarda seyrek). Kilo almaya neden olabilir. Uzun süre kullanımda etkilerine tolerans gelişir (hastaların % 25 kadarında). Bazen tutarıkları daha da kötüleştirebilir. Seyrek olarak granülositopeni yapabilir. GABAPENTİN Kan-beyin engelini kolay geçmesi için molekülde değişiklik yapılmış bir GABA türevidir. GABA salıverilmesini artırır. Diğer droglara yeterli yanıt vermeyen, ikincil olarak jeneralize olan veya olmayan parsiyel epilepside yardımcı drog olarak kullanılır. Postherpetik nevralji, ağrılı diabetik nöropati, trigeminal nevralji, omurilik zedelenmesine bağlı ağrılar dahil SSS veya periferik kaynaklı nöropatik ağrı sendromlarının tedavisinde de kullanılır. Mide-barsak kanalından %60 a yakın bir oranda emilir. Doz arttıkça emilimi azaldığından plazma konsantrasyonu doz ile orantılı artmaz. Antasidler emilimini azaltabilir. Plazma proteinlerine bağlanmaz, değişmeden idrar ile atılır. Eliminasyon yarılanma ömrü 5-7 saattir. Diğer droglar ile etkileşmediğinden ikili tedavide diğer antiepiletiklere üstünlük sağlar. Altı yaş ve altındaki çocuklarda azaltılmış dozda kullanılır. Güvenilir bir drogdur. Başlıca istenmeyen etkileri uyuklama, baş dönmesi, denge bozukluğu, kesiklik ve nistagmustur.
13 LAMOTRİJİN Fenitoin gibi nöronların voltaja bağımlı hızlı sodyum kanalllarını inhibe eder. Ayrıca eksitatör sinir uçlarından glutamat ve az derecede aspartat salıverilmesini inhibe eder. Parsiyel tutarıklara, primer veya sekonder jeneralize olan tonik-klonik tutarıklara ve miyoklonik tutarıklara karşı tek başına veya diğer antiepileptiklere ek olarak kullanılır. Atipik absansa ve Lennox-Gastaut sendromundaki (çoklu nöbet, zihinsel gerilik, direnç) atonik ve tonik tutarıklara karşı denenebilir. Ağız yolundan tamamen emilir. Besinler emilimini azaltır. Plazma proteinlerine yaklaşık %55 oranında bağlanır. Karaciğerde esas olarak glükuronat ile konjüge edilerek idrar ile atılır. Fenitoin, fenobarbital veya primidon ve karbamazepin yıkımını hızlandırır, plazma düzeyini azaltır. Valproat yıkımını kısmen baskılar. On iki yaşın altındaki çocuklarda tek başına kullanılmaz. Yan tesir sıklığı görece düşüktür. En sık cilt döküntüleri (%3) görülür. Bazen anjiyoödem veya Stevens-Johnson sendromu gibi ciddi döküntülü durumlara neden olabilir. Baş dönmesi, baş ağrısı, denge bozukluğu, bulantı, kusma, uyuklama, görme bulanıklığı ve çift görme yapar. Bazen tutarıkların sıklığının, devam süresinin ve şiddetinin artmasına neden olabilir. Kemik iliğini baskılayabilir, aplastik anemi, trombositopeni yapabilir. Folik asid antimetaboliti olduğundan gebelerde kullanılmaz. FELBAMAT Glutamatın NMDA reseptörlerinin glisin bağlanma yerini kapatarak glisine bağlı eksitatör etkinliği azaltır. Ayrıca kalsiyum ve hızlı sodyum kanallarını inhibe eder. Parsiyel tutarıklarda ve sekonder olarak jeneralize olan tonik-klonik tutarıklarda kullanılır. Çocuklarda infantil spazmlara, absans ve Lennox-Gastaut sendromuna karşı da etkilidir. Mide-barsak kanalından tama yakın emilir. En sık olarak iştah azalması, kilo kaybı, uykusuzluk, bulantı, kusma, ishal, baş dönmesi ve kesiklik yapar. Hafif lökopeni yapabilir. Fenitoin ve valproatın yıkımını hızlandırır, karbamazepinin aktif metabolitinin düzeyini artırır. Fenitoin ve karbamazepin plazma düzeyini düşürür, eritromisin artırır. Varfarinin antikoagülan etkinliğini artırır. Aplastik anemi ve hepatit nedeni ile Amerika Birleşik Devletlerinde piyasadan çekilmiştir. TOPİRAMAT Tek başına veya diğer antiepileptiklere ek olarak jeneralize tonik-klonik tutarıklara, ikincil olarak jeneralize olan veya olmayan parsiyel tutarıklara karşı ve diğer droglara ek olarak Lennox- Gastaut sendromuna eşlik eden tutarıklara karşı kullanılır. Migrende koruyucu olarak kullanılabilir. Çeşitli psişik ve nörolojik bozukluklara neden olabilir. Gözde akut miyopluk ve onunla birlikte dar-açılı glokom yapabilir. Göz içinde koroid tabakada ödem ve ona bağlı olarak iris ve lenste öne kaymaya neden olabilir. Böbreklerde taş oluşturabilir.
14 TİAGABİN Diğer antiepileptiklere yeterli yanıt vermeyen ikincil olarak jeneralize olan veya olmayan parsiyel tutarıkların tedavisinde bu droglara ek olarak kullanılır. Diğer antiepileptikler gibi başlangıçta düşük dozda verilir ve doz giderek artırılır. Yan tesirleri genellikle daha hafiftir; beceri isteyen işlerin yapılmasını bozabilir. LEVETİRASETAM Diğer droglara yeterli yanıt vermeyen ikincil olarak jeneralize olan veya olmayan parsiyel tutarıkların tedavisinde bu droglara ek olarak kullanılır. Yan tesirleri genellikle ciddi değildir. Yorgunluk duygusu, sinirlilik gibi hafif yan etkilere yol açabilir. ZONİSAMİD Sodyum kanallarına etki eder. Parsiyel, jeneralize tonik-klonik ve bazı tip miyoklonik epilepside tercih edilir. Uyuklama, denge bozukluğu, ciddi olabile cilt kızarıklıkları yapabilir. PREGABALİN Gabapentin gibi epilepside ve periferik ve santral nöropatik ağrılarda kullanılır. Jeneralize kaygı bozukluğunu da düzeltebilir. Görece sık yan tesir yapar. Bulantı-kusma ve uyuşukluk ile dikkat ve hareket kontrolunda, görmede, cinsel işlevde ve bellekte bozulma yapabilir. Daha seyrek olarak depresyon, uykusuzluk, aritmi, zayıflama, hipo- veya hiperglisemi, kalp yetmezliği ve bilinç kaybına neden olabilir. RETİGABİN RUFİNAMİD STİRİPENTOL Yararlanılan Kaynaklar: 1. Tıbbi Farmakoloji. SO Kayaalp (ed.), 13. baskı, Pelikan Yayıncılık, 2012, Ankara. 2. Basic and Clinical Pharmacology. BG Katzung ve AJ Trevor (ed.), 13. baskı, McGraw Hill, New York, 2015.