İnsulin Tedavisi Prof. Dr. Zeynep Oşar

İnsulin Tedavisi Prof. Dr. Zeynep Oşar İnsulin diyabet tedavisinin en önemli yapıtaşını oluşturur. 1921 yılında keşfedilmiş olan bu hormon ilk kez 1922 de diyabet tedavisinde kullanılmış ve çağdaş tıpta yeni bir dönemi başlatmıştır. İnsulin kullanımı ile tip 1 diabetes mellitus ölümcül bir hastalık olmaktan çıkmış ve kronik hastalıklar arasındaki yerini almıştır. Diyabetik olguda hiperglisemi tedavisinin amacı, normale yakın glisemik kontrolün sağlaması ve gerek akut, gerekse kronik komplikasyonların önlenmesidir. Diyabet tedavisinin hedefleri Tablo 1 de özetlenmiştir. 1995 yılında yayınlanan DCCT (Diabetes Control and Complications Trial) Çalışması tip 1 diyabette multipl insulin enjeksiyonları veya sürekli ciltaltı insulin infüzyonu şeklinde uygulanan yoğun insulin tedavisinin mikrovasküler komplikasyonların önlenmesinde en etkili yöntem olduğunu kanıtlamıştır. Progressif bir hastalık olan tip 2 diyabette ise hastalığın herhangi bir döneminde insulin kullanımı mutlaka gerekmektedir. Tip 2 diyabette insulin oral antidiyabetiklerle kombine edilerek, günde iki kez karışım insulin enjeksiyonları veya yoğun insulin tedavisi şeklinde uygulanabilir. Tedavinin amacı her ne kadar normale yakın glisemi düzeylerinin sağlanması ise de, hedef değerlerin hastaya göre belirlenmesi büyük önem taşımaktadır. Örneğin yalnız yaşayan, yaşlı bir bireyde hipoglisemi mortalitesinin önlenmesi amacıyla glisemik eşik değerler daha yüksekte tutulabilir. İnsulin tedavisinin ayrıntılarını ele almadan önce, modern diyabet tedavisinin ekip yaklaşımı içinde uygulanması gerektiği önemle vurgulanmalıdır. Hasta ve yakınları bu ekibin merkezindedir. Hekim, eğitim hemşiresi, diyetisyen ve eğer varsa bir ayak bakımı uzmanı ekibin diğer bireyleridir. Oftalmolog, nefrolog, kardiyolog ve nörolog ise konsültan hekim grubunda yer alır. Ekibin amacı hastanın kendi takibini sürdürebilir bilgi düzeyinde olmasını ve bunun devamlılığını sağlamaktır. Hasta eğitimi ve evde glukoz takibinin sürdürülmesi insulin tedavisinin ön koşuludur. 1. İnsulinin özellikleri: İnsan insulini 51 aminoasitten oluşan heterodimer yapısında bir moleküldür. A zinciri 21 ve B zinciri 30 aminoasit içerir. İnsulin pancreas adacıklarındaki beta hücrelerinde proinsulin olarak sentezlenir. Proinsulinin yapısında B zincirinin karboksil ucu, C-peptid adı verilen bir ara protein ile A zincirinin amino ucuna bağlanmış durumdadır. Proinsulin molekülü sekresyon

granüllerinde insulin ve C-peptide ayrışmış durumda depolanır. Granüllerden insulin salınırken eşit molar miktarlarda C-peptid salınımı da gerçekleşmektedir. İnsulin sekresyonu iki ayrı şekilde süregelmektedir: bazal ve postprandiyal insulin sekresyonu. Açlık halinde insulin yaklaşık 1 Ü/saat düzeyinde salınmakta ve pankreas insulin atılımının %40 ını oluşturan bu salınım 9-14 dakikada bir tekrar eden dalgalanmalar halinde gerçekleşmektedir. Bazal insulin sekresyonu açlıkta karaciğer glukoz atılımını sınırlamakta ve lipolizi önlemektedir. Buna karşılık öğündeki uyaranlar (örn. glukoz ve aminoasitler) ve gastrointestinal hormonlar (örn. GLP-1) gıda alımını takip eden dakikalarda hızla artış gösteren ve bazalin yaklaşık beş katına ulaşan bir postprandiyal insulin artışına yol açmaktadır. Bu sayede sağlıklı bireylerde plazma glukozu 70-140 mg/dl gibi dar bir aralıkta tutulabilmektedir. 2. İnsulin preparatları: İnsulinin keşfini izleyen yaklaşık yarım yüzyıllık bir dönemde sığır ve domuz insulini kullanılmıştır. Domuz insulini insan insulininden bir aminoasit, sığır insulini ise 3 aminoasit farklılık göstermektedir. Günümüzde hayvan insulinlerinin kullanımı yerini insan insulinine ve analog insulinlere bırakmış bulunmaktadır. a. İnsan insulinleri İnsan insulini rekombinan DNA tekniği ile üretilmektedir. Günümüzde kullanılan insan insulinleri kısa, orta ve uzun etkililer olarak sınıflanmaktadır. Kısa etkililer Regüler: İnsan insulini ile yapısal olarak identiktir. Regüler insulin preparatı berrak bir çözeltidir. İnsulin ciltaltı kapillerlerinden ancak monomer formunda iken emilebilmektedir. Ancak, monomerik regüler insulin çözelti halinde iken kolayca dimer ve hekzamer oluşturmaktadır. Bu özelliği nedeni ile enjeksiyon sonrası ciltaltı kapillerlerinden emilimi gecikmekte (30-60 dak), fizyolojik insulin sekresyonuna göre daha geç zirve yapmakta (2-4 saat) ve etki süresi uzamaktadır (6-8 saat). Bu nedenle regüler insulin postprandiyal glukoz regülasyonunu sağlamak amacıyla öğünden 30 dakika önce uygulanmaktadır. Ancak, tedavi sırasında erken postprandiyal hiperglisemi ve geç postprandiyal hipoglisemi riski yüksektir. Orta etkililer NPH (Neutral Protamin Hagedorn) ve Lente: Orta etkili insulinler bazal insulin gereksinimini karşılamak amacıyla kullanılmaktadır. 1946 da üretilmiş olan NPH protamin ve Zn suspansiyonudur. Etki başlangıcı 2.5-3 saate ulaşmakta, 5-7 saatte zirve yapmakta ve 13-16 saat

süreyle devam etmektedir. Ülkemizde bulunmayan lente insulin ise Zn ve asetat suspansiyonudur ve etki süresi NPH ya göre biraz daha uzundur. NPH insulin bazal insulin gereksinimini karşılamak için regüler insulinle birlikte günde 1-2 kez uygulanmaktadır. NPH nın fizyolojik insulin profilinin aksine zirve yapması ve 24 saatten kısa etki süresi kullanımında bazı güçlükler yaratmakta, gece hipoglisemisi riski artmaktadır. Ayrıca, NPH insulinin farmakokinetik özellikleri doza, uygulama zamanına ve kişiye göre yüksek değişkenlik göstermekte ve doz ayarlanmasını güçleştirmektedir. Bulanık yapıdaki NPH insulinin kullanılmadan önce karıştırılması gerekmektedir. NPH ve regüler insulinin çeşitli oranlardaki hazır karışım formları da yaygın olarak kullanılmaktadır. Uzun etkililer Ultralente: Bir diğer insulin-zn bileşiğidir. Etkisi 3-4 saatte başlamakta, 8-10 saatte zirve yapamakta ve 20 saat kadar devam etmektedir. Emilimi yüksek düzeyde değişkenlik gösteren bu insulin ülkemizde bulunmamaktadır. b. İnsulin Analogları Hızlı etkili analoglar: Lispro, Aspart ve Glulisin Ülkemizde bulunan hızlı etkili analoglar lispro ve aspart insulindir. Glulisin ise henüz klinik araştırmaları sürmekte olan en yeni hızlı etkili analog insulindir. Aminasit diziliminde yapılan bazı değişiklikler insulinin ciltaltında daha yüksek oranda monomerik yapıda kalmasını sağlamakta ve bu yolla emilim hızını arttırmaktadır. Lispro insulinde B28 deki prolin B29 daki lisin ile yer değiştirmiştir. Aspart insulinde ise B28 deki prolinin yerinde aspartik asit bulunmaktadır. Regüler insuline göre daha hızlı, ancak daha kısa süreli etki gösteren analogların etki profili fizyolojik postprandiyal insulin sekresyonuna büyük ölçüde benzemektedir. Analogların etkileri 10-15 dakikada başlamakta, 1-1.5 saatte zirve yapmakta ve 3.5-4 saat sürmektedir. Klinik araştırmalar, öğünden hemen önce uygulanan hızlı etkili analoglar ile daha iyi bir postprandiyal glukoz kontrolünün sağlandığını ve gün içindeki glukoz dalgalanmalarının baskılandığını göstermektedir. Bunun yanısıra, analog kullanımı ile öğün sonrası hipoglisemi riski azalmaktadır. Öğünden hemen önce uygulanabilir olması hasta yaşam kalitesini yükseltmektedir. Lispro ve aspart insulin berrak yapıdadır. Ayrıca her iki insulinin protaminlenmiş formları ile hazır karışımları (%25 lik lispro+nötral protamin-lispro karışımı ile %30 luk aspart+nötral protamin-aspart karışımı) bulunmaktadır. Lispro ve aspart insulinin etki süreleri regüler

insulinden çok daha kısadır. Bu nedenle, yoğun insulin tedavisi sırasında regüler insulinden hızlı etkili analog kullanımına geçiliyorsa NPH insulinin enjeksiyon sıklığı mutlaka arttırılmalıdır. Aksi halde öğün aralarında glukoz düzeyleri yükselmektedir. Bu koşullara uyulduğu durumlarda A1c düzeyinde regüler insulin kullanımına göre %0.5 e yakın bir düşüş gözlenmektedir. Ancak, hipoglisemi sıklığını kontrol altında tutarak iyi glisemik kontrol sağlamanın ön koşulunun iyi hasta eğitimi olduğu unutulmamalıdır. Sık hipoglisemi gözlenen olgularda insulin tipini değiştirmek yeterli olmayabilir. Hastanın özellikleri iyi değerlendirilmeli ve öncelikle sistemli bir hasta eğitimi uygulanmalıdır. Uzun etkili analoglar: Glargin ve Detemir İdeal bazal insulin zirve yapmamalı ve 24 saat süreyle etki göstermelidir. 2000 li yılların başında üretilen uzun etkili insulin analogları zirve göstermeyen 24 saatlik etkileri ile giderek daha yaygın olarak kullanılmaktadır. Ülkemizde iki ayrı bazal etkili insulin analoğu bulunmaktadır: glargin ve detemir. Glarginin yapısında B zincirinin karboksi ucuna iki arginin eklenmiş ve A21 pozisyonundaki asparagin glisin ile yer değiştirmiştir. Bu yolla molekülün izoelektrik noktası nötral düzeye doğru kaymakta, ciltaltı dokunun fizyolojik ph sında glargin kolayca hekzamerler oluşturmakta ve emilimi büyük ölçüde yavaşlamaktadır. Buna karşılık asidik yapıdaki glargin preparatları berrak görünümdedir. Glarginin etkisi 2-3 saatte başlamakta ve zirve olmaksızın 24 saat sürmektedir. Tek enjeksiyon uygulanması bazal insulin gereksiniminin karşılanması için yeterlidir. Gece hipoglisemisi riski düşüktür ve NPH insuline göre daha iyi bir açlık glukoz kontrolü sağlamaktadır. Glargin berrak yapıdadır ve bir başka insulinle karıştırılması mümkün değildir. Detemir insulinde ise B20 bulunmamaktadır ve B29 a 14 karbonlu bir yağ asidi açillenmiştir. Bu yapısal değişiklik sonucunda detemir insulin albumine geri dönüşümlü olarak ve %98 oranında bağlanmaktadır. Ancak serbest formada bulunan %2 lik kısım etki göstermektedir. Detemirin etkisi de 2-3 saat sonra başlamakta 24 saat sürmektedir. 6-8 saat sonra pik gözlenmektedir ancak etkisi NPH ya göre çok daha stabildir ve değişkenlik göstermemektedir. Hipoglisemi riski anlamlı olarak düşüktür. Detemir insulinin bir başka insulinle karışımı mümkün değildir. 3. Tip 1 diabetes mellitusta insulin tedavisi

Tablo 1 de diyabet tedavisinin hedefleri özetlenmiştir. Tip 1 diyabette bu hedeflere ulaşılması ancak yoğun insulin tedavisi ile mümkündür. Yoğun insulin tedavisi iki farklı şekilde uygulanabilir: multipl insulin enjeksiyonları ve sürekli ciltaltı insulin infüzyonu. Multipl insulin enjeksiyon tedavisi: Multipl insulin enjeksiyonu uygulamasında amaç bazal ve preprandiyal gereksinimlerin ayrı ayrı yapılan ciltaltı uygulamalarla karşılanmasıdır. Günlük total insulin dozu başlangıç olarak 0.5 Ü/kg şeklinde hesaplanabilir. Bu miktar örnek olarak 60 kg lık bir erişkinde 30 Ü/gün kadardır. Günlük total dozun %40 ı bazal, %60 ı preprandiyal insulin olarak verilmelidir. Öğün öncesi dozlar alınan karbonhidrat miktarına göre hesaplanmakla birlikte, kahvaltıdan önce yaklaşık %35, öğle %30 ve akşam %35 kadardır. Öğünde alınan her 12 gr karbonhidrat için yaklaşık 1 Ü kısa etkili insulin gerekmektedir. Bazal insulin olarak NPH veya uzun etkili analoglar, yani glargin ve detemir insulin kullanılabilir. Preprandiyal insulin seçenekleri ise, regüler insulin veya hızlı etkili analoglar olan lisopro ve aspart insulindir. Glulisin ülkemizde henüz bulunmamaktadır. Sürekli ciltaltı insulin infüzyon tedavisi: Sürekli ciltaltı insulin infüzyonu insulin pompaları ile uygulanmaktadır. Pompa ile kullanılabilen insulinler regüler insulin ile hızlı etkili insulin analoglarıdır. Günümüzde pompa tedavisinde analog insulinler tercih edilmektedir. Bazal insulin gereksinimi yaklaşık 1Ü/saat hızda yapılan infüzyon ile karşılanır. Pompa tedavisine geçilirken hastanın kullanmakta olduğu total insulin dozunun %50 si bazal insulin olarak verilir. Bazal insulin infüzyonu günün değişik saatlerinde değişik hızlarda yapılabilir. Bunun yanısıra, postprandiyal glukoz regülasyonunu sağlamaya yönelik olarak öğünlerden önce bolus insulin uygulaması yapılır. Bolus dozları alınan karbonhidrat miktarına göre ayarlanır. Pompa tedavisi özellikle gebelik döneminde, sık hipoglisemi ataklarının yaşandığı ve kontrol altına alınamayan diyabetlilerde endikedir. 4. Tip 2 diabetes mellitusta insulin tedavisi: Tip 2 diabetes mellitus ilerleyici bir seyir gösteren ve uygulanan tedavi şeklinden bağımsız olarak glisemik kontrolun yıllar içinde bozulduğu bir hastalıktır. Tip 2 diyabette insulin endikasyonları tablo 2 de özetlenmiştir. Oral antidiyabetiklere cevapsızlık en sık rastlanan insulin endikasyonudur. Bu durumda NPH veya uzun etkili insulin analoglarının oral antidiyabetiklerle

kombinasyonu bir tedavi alternatifi olabileceği gibi, 2 doz karışım insulin tedavisi de uygulanabilir. 5. İnhaler insulinler: Aeresol şeklindeki insulinin inhaler yardımıyla akciğer kapiller yatağına ulaştırılması ciltaltı hızlı etkili analog insulinlere benzer şekilde hızlı bir plazma düzeyi artışı göstermekte, etkisi 5-10 saate yakın sürmektedir. Yapılan araştırmalar preprandiyal inhaler insulinin ciltaltı bazal insulinle kombinasyonunun stardart ciltaltı tedaviye benzer düzeyde glisemik kontrol sağladığını göstermektedir.uzun dönem sonuçları henüz bulunmamakla birlikte, inhaler insulin umut vaad eden bir tedavi şeklidir. Tablo 1. Diyabetli olgularda metabolik hedefler A1c: <%7 Öğün öncesi plazma glukozu 90-130 mg/dl Öğün sonrası plazma glukozu < 180 mg/dl Kan basıncı < 130/80 mmhg LDL-kolesterol < 100 mg/dl HDL-kolesterol Erkekte > 40 mg/dl Kadında > 50 mg/dl Trigliserid < 150 mg/dl Tablo 2. Tip 2 diyabette insulin endikasyonları 1. Oral antidiabetiklere cevapsızlık 2. Nonobez diyabetlide sürekli hiperglisemi 3. Stres dışı koşullarda ketonüri varlığı 4. Ağır hipertrigliseridemi 5. Gebelik 6. Ciddi operasyon, travma, enfeksiyon 7. Kronik karaciğer hastalığı, kronik renal yetersizlik

8. Glukokortikoid tedavisi 9. Tanıyı takiben Tedavi hedefleri A1c: <%7 Ögün öncesi plazma glukozu 90-130 mg/dl Ögün n sonrasi plazma glukozu < 180 mg/dl Kan basinc nci < 130/80 mmhg LDL-kolesterol HDL-kolesterol Trigliserid iserid < 100 mg/dl Erkekte > 40 mg/dl Kadinda > 500 mg/dl < 150 mg/dl