Obezite Tedavisi/Etiyolojisi ve Patofizyolojisi Yetişkinlerde L-karnitinin kilo kaybı üzerine etkisi: Randomize kontrollü çalışmaların sistematik derlemesi ve meta-analizi M. Pooyandjoo,M. Nouhi, S. Shab-Bidar, K. Djafarian4 and A. Olyaeemanesh Received 21 January 2016; revised 21 April 2016; accepted 9 May 2016 Bu derleme karnitinin yetişkinlerde kilo kaybı üzerine etkisinin incelendiği randomize kontrollü çalışmaların sistematik derlemesini ve meta-analizini içermektedir. Burada derlenen çalışmalar PubMed, Embase, Cochrane Central Register of Controlled Trials ve ilgili marker çalışmaların ve referans listelerinin sistematik bir biçimde araştırılması ile ortaya çıkmıştır. Bu derleme, bilimsel yöntem kalitesinde yeterliliği sağlamış dokuz çalışmayı ( toplam n=911) içermektedir. %95 güven aralığında yapılan testlerin ortalama farkları, rastgele etki modeli (random effect model) kullanılarak oluşturulmuştur. Nitelikli çalışmaların meta-analiz sonuçları, karnitin alan bireylerin kontrol grubuna göre anlamlı ölçüde daha fazla kilo kaybettiğini ortaya çıkarmıştır (MD: -1.33 kg; %95 CI; -0.57 ila -2.09) ve vücut kütle indeksinde düşüş olduğunu göstermiştir (MD: -0.47 kg m -2 ; %95 CI: -0.05 ila -0.88). Tüketim süresinin meta-regresyon analizleri, karnitin takviyesinin sonucu olan kilo kaybı büyüklüğünün zamanla önemli derecede azaldığını ortaya çıkarmıştır (p=0.002). Karnitin alımının kilo kaybına neden olduğu sonucuna ulaşılmıştır. Çoklu tedavi kullanımında ilaçların ve farmakoterapi dışı seçeneklerin meta analizi araştırmalar için önemli bir alan gibi görünmektedir. 2016 Worl Obesity.
Giriş Obezite dislipidemi (1), tip 2 Diyabetes mellitus (2), karaciğer yağlanması (3) ve kardiyovasküler hastalıklar (4) gibi kronik hastalıklara sebep olabilen, dünya çapında yaygın bir hastalıktır. Farmakoterapi bireylerin kilo kaybı için tercih ettikleri popüler bir yaklaşımdır. Karnitin kilo kaybını arttırdığı iddia edilen ilaçlardan biridir. Karnitin (L-b-hidroksi-c-N-trimetilaminobutirik asit) karaciğer ve böbreklerde sentezlenmektedir. (L)-karnitin asetil gruplarının tutulması ve piruvat dehidrogenaz kompleksinin aktivasyonu ile intramitokondriyal asetil-coa/ CoA oranını düşürmektedir. (5). Bu durum aynı zamanda glikolitik yolağın aktivasyonuna katkıda bulunarak, sitosoldeki asetil-coa seviyelerinde azalmaya yol açar (6). (L-) karnitin böylece glikoz metabolizmasında rol oynar ve enerji tüketimini arttırabilir (7,8). Karnitin lipit metabolizmasında da önemli bir role sahiptir. Karnitin uzun zincirli yağ asitlerinin mitokondiyal iç membranından asilkarnitin esterleri olarak geçişini kolaylaştırır ve yağ asitlerinin β-oksidasyonu için zorunlu bir kofaktör görevi görür (9). L-karnitinin glikoz ve lipit metabolizması üzerindeki bu etkilerinden dolayı enerji tüketimini arttırarak kilo vermeye yardımcı olabilir (10). Kilo- kaybı ajanı olarak görülen karnitin takviyesinin düzenli oral alımı ile karnitinin intrasellüler konsantrasyonun artışı sağlanır. Bu durum yağ oksidasyonunu aktive eder ve vücudun yağ rezervlerinin azaltılmasına yardımcı olur. Bir dizi çalışmada, obez olmayan sağlıklı insanlarda oral karnitin alımının (14 gün boyunca günlük 6 gr a kadar) kas karnitin konsantrasyonunu değiştirmediği ve kilo kaybına sebep olmadığı gösterilmiştir (11,12). Buna rağmen diğer klinik çalışmalarda, karnitin takviyesinin obezite tedavisinde etkin olduğu rapor edilmiştir. (13). Bir raporda hipotalamik karnitin palmitoiltransferaz inhibisyonunun, gıda alımını azalttığı ortaya konulmuştur (14). Diyetle alınan
karnitinin, iştahın azalmasının neden olan karnitin palmitoiltransferaz aktivasyonunu stimüle eder. Bu şekilde obez olmayan sağlıklı bireylerde karnitin desteğinin kilo vermeye öncülük ettiği kesin olarak açıklanması için, daha fazla çalışmanın yapılması beklenmektedir. Burada, kilo kaybı üzerine L-karnitin takviyesinin etkinliğini değerlendirmek için randomize klinik araştırmaların, sistematik bir incelemesi ve meta-analizi gerçekleştirilmiştir. METOD Veri kaynağı ve araştırma stratejisi Çalışmaların sistematik derlemesi ve meta-analizi Sistematik Derlemeler ve Meta-analiz İçin Tercih Edilen Raporlama Öğeleri Kılavuzuna baz alınarak yürütülmüştür (16). PubMed (2015 Mayısa kadar), Cochrane Kütüphanesi ve Google scholar da(2015 Mayısa kadar) indekslenen, randomize kontrollü çalışmaların raporlarını taramak için kapsamlı arama stratejileri kullanıldı. Bu çalışmada kullanılan anahtar kelimeler: (Karnitin ya da (L)-Karnitin ya da Levokarnitin) ve (kilo ya da kilo kaybı ya da kilo azalması ya da VKİ ya da kilo değişimi ya da yağ oksidasyonu ya da antropometri- insan vücudunu ölçme bilimi- ) ve (randomize kontrollü çalışma ya da kontrollü klinik çalışma ya da plasebo ya da randomize ya da klinik çalışma ya da randomize ya da grup). Çalışma Seçimi (L-)karnitin ve plasebonun kişilerin kilo kaybı üzerindeki etkilerini karşılaştıran randomize kontrollü çalışmalar seçilmiştir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar ve takibi 30 günden daha kısa olanlar çalışmaya dahil edilmemiştir. (L-) karnitin, mitokondride yağ asidi oksidasyonunun hızlandırıcısı olarak tanımlanır. Plasebo şekil ve renk olarak araştırılan destekleyiciye benzeyen, medikal olarak etkisiz ajan olarak tanımlanır. Kilo değişimi temel parametre olarak kabul edilmiştir.
Vücut kütle indeksi (VKİ) değişimi ve vücut yağı gibi diğer veriler ise ikincil parametreler olarak kabul edilmiştir. Çalışmalar biraraya getirildi, duplike olanlar kaldırıldı, iki araştırmacı (M. P. ve M. N.) potansiyel olarak uygun olanları seçmek için, bağımsız alınmış çalışmaların başlık ve özet kısımları üzerinde çalıştılar. Daha sonra, uygun olmayan çalışmalar çıkartılmak, önceden belirlenmiş kriterlere dayalı, nitelikli randomize kontrollü çalışma raporları dahil etmek üzere, seçilen çalışmalar dikkatle irdelendi. Makaleleri inceleyenler arasında bir tutarsızlık çıktığında, uzlaşma sağlamak için üçüncü bir araştırmacıyla (A. O.) görüşülmüştür. Verilerin elde edilmesi ve kalite değerlendirmesi Bir veri soyutlama formu geliştirildi ve araştırmacılar seçilen çalışmalardan çıkarılan sonuçları ayrıştırdılar. Genel bilgiler (yazar, başlık, yayın dergisi ve yayın tarihi), çalışılan popülasyon karakteristikleri (yaş, cinsiyet, ırk, sağlık koşulları ve VKİ) ve çalışma sonuçları (önceden tanımlanmış parametreler) elde edildi. Dahil edilen çalışmaları değerlendirebilmek için Jadad skalası kullanılmıştır (17). Randomizasyon dağılımı, dağılım gizlenmesi ve sonuç değerlendirmesinin körleştirilmesi kriterlerden bazılarıydı. Kalitatif ve kantitatif analiz Sonuçlar üzerinde kolların klinik etkisini özetlemek için ana ölçü olarak ortalama fark (MD) kullanıldı. Hazırlanan verilerin analizinde ters-varyans yöntemi kullanılmıştır. MD'nin birleştirilmiş tahminini % 95 güven aralığı (CI) ile hesaplamak için sabit etki ve rastgele etki modelleri kullanılmıştır. Heterojeniteyi belirlemek için I 2 testi kullanılmıştır. Çalışmalar arasında heterojenliği temsil etmek için I 2 >%50 olduğu varsayılmıştır. Çalışmalar arasında heterojenliği araştırmak için sonuçların duyarlılık analizi kullanılmıştır. Meta-analiz, REVMAN 5.2 yazılımı
kullanılarak, meta-regresyon analizi ise STATA 14 yazılımı kullanılarak yapılmıştır. Sonuçlar Şekil 1'de gösterildiği gibi, arama veritabanları vasıtasıyla toplam 2.145 çalışma alındı. Duplike olanlar hariç tutularak, kalan 1,236 araştırmanın özetleri araştırmacılar tarafından tarandı. Daha sonra kalan 83 çalışmanın içeriği incelendi. Sonunda dokuz çalışma incelemeye dahil edildi. Dört çalışma İtalya'da (18-21) ve ikisi İran'da yapılmıştır(22-23). Diğer çalışmalar Yeni Zelanda (24), Avustralya (25) ve Brezilya'da (26) yapılmıştır. Dahil edilen çalışmalara katılan toplam 911 bireyin, 449 u karnitin almıştır ve kalan 462 birey plasebo/ kontrol koluna alınmıştır. Dahil edilen çalışmaların yayın yılı 2000 ila 2013 yılları arasında değişmekte ve 13 yıla yayılmaktadır. Dört farklı çalışmada da (L-) karnitin ile plasebo karşılaştırılmıştır (18, 19, 24, 26). Ancak, bazı araştırmaların karşılaştırmalı kollarında, her iki koldaki bireyler hem egzersiz protokolünü (12,23) hem de bazı tamamlayıcı ilaçları protokollerini uygulamışlardır. (20,21). Dört çalışmaya diyabetik hastalarda dahil edilmiştir (18,20-22). Bir çalışma bipolar bozukluğu olan bir bireyde yapılmıştır (24) ve iki çalışmada obez bireyler araştırılmıştır (12, 23). Bir çalışma fiziksel olarak aktif bireylere odaklanmıştır (26) ve son çalışmada da, kas yorgunluğu olan bireyler dahil edilmiştir (19). Tablo 1 dahil edilen çalışmaların karakteristiğini özetlemektedir. Çalışmaların kalitesini değerlendirme Dahil edilen tüm çalışmalar randomizasyon kriterlerini benimsemiş ancak bazıları randomizasyon prosesini net bir şekilde tanımlamamıştır (12, 22, 26). Körleme, dahil edilen çalışmaların ikisi hariç tamamında uygulanmıştır (22, 26). Jadad skalasına göre, beş çalışma 5 puan almıştır (18, 20, 21, 23, 24). Tablo 1'in son
sütununda, çalışmaların kalite değerlendirmesinin ayrıntılı sonuçları verilmektedir. Şekil 1: Çalışmaların değerlendirme akış şeması
Tablo 1: Kullanılan çalışmaların karakteristiği Veri sentezi Bu derlemeye dokuz çalışma dahil edilmiştir. Bunlardan altısında kilo ortalaması (standart sapma) bildirilmiş ve beş çalışmada ise VKİ'nin ortalaması (standart sapma) rapor edilmiştir. Bir çalışma medyan ile raporlanan bulgular nedeniyle ve başka iki çalışma ise hem VKİ hem de ağırlık sonuçları doğru bir şekilde rapor edilmediğinden meta analizden çıkarılmıştır. Kantitatif analiz için uygun çalışmaların farklı zaman noktalarında bulguları ağırlık veya VKİ sonuçlarındaki değişiklikler hakkında bir tahmin yapılmadan raporlanmıştır. Bazı derlemeler, tedavinin etkisini belirlemek için farklı üstü kapalı yöntemler kullanmıştır (27,28). Bu çalışmada izlenen adımlar Tablo S1-
S4 te açıkça tanımlanmıştır. Burada kullanılan method farklı derleme çalışmalarında da kullanılmıştır (29,30). Alt grup analizi diyabet ve obezite gibi bazı kronik durumlar dikkate alınarak yapılmıştır. Yaş ve cinsiyet gibi heterojeniteyi etkileyen diğer potansiyel nedenler hakkındaki yetersiz veriler, alt grup farklılıklarının değerlendirilmesini engellemektedir. Ağırlık değişimi Altı çalışmanın kontrol ve inceleme gruplarında ağırlık değişimleri sunulmuştur. Ters-varyans metodu kullanıldığında, kontrol grubuna kıyasla karnitin alan katılımcıların ağırlığında önemli ölçüde bir kayıp gözlenmiştir (MD: -1.33 kg; %95 CI: -2.09 ila -0.57) I 2 = %96. Şekil 2, bu sonuçların orman diyagramını göstermektedir. MD: Mean deviation= Ortalama sapma CI : Confidence interval = Güven aralığı Vücut kitle indeksi değişikliği Beş çalışma ve bunlara ait bulgular raporlanmıştır. Analizlerimiz, kontrol grubuna kıyasla karnitin kullanımının VKİ'yi önemli ölçüde düşürdüğünü göstermektedir (MD: -0.47 kgm -2 ; %95 CI: -0.88 ila -0.05) I 2 =%93). Şekil 3, bu sonuçların orman diyagramını göstermektedir. MD: Mean deviation= Ortalama sapma CI : Confidence interval = Güven aralığı
Alt grup ve meta regresyon analizi Diyabetik hastalara karşı diyabetik olmayan hastalar Diyabetik hastalarda üç çalışma yürütülmüştür. Karnitin alan grupta, kontrol grubuna kıyasla, kilo verme oranının anlamlı derecede fazla olduğunu ortaya konulmuştur., (MD: -1.96 kg; %95 CI: -2.21 ila -1.7) I 2 = %0. Diyabetik olmayan kişilerde önemli bir kilo kaybı gözlenmiştir, (MD: -0.54 kg; %95 CI: -0.6 ila - 0.49) I 2 = %0. MD: Mean deviation= Ortalama sapma CI : Confidence interval = Güven aralığı Şekil 4, bu analizin orman diyagramını göstermektedir. Alt gruplar ve Meta-regresyon analizi Obez ve obez olmayan kişiler Toplamda beş çalışma obez bireyleri içermektedir. Bulgularımız, karnitin alanların kontrol grubuna kıyasla belirgin şekilde daha fazla kilo kaybı yaşadığını göstermektedir, (MD: -1.25 kg; %95 CI: -2.14 ila -0.36) I 2 = %97. Obez olmayan kişilerde de önemli bir kilo kaybı gözlenmiştir, (MD: -1.75 kg; %95 CI: -2.37 ila -1.12) I 2 = %0. MD: Mean deviation= Ortalama sapma CI : Confidence interval = Güven aralığı Şekil 5, bu analizin orman diyagramını göstermektedir
Dozaj ve tüketim süresi Çalışmaların süresi, 1 aydan 1 yıla kadar değişen takiplerden oluşmaktadır. Meta-regresyon analizi, tüketim süresi ile etki büyüklüğünün negatif ilişkili olduğunu göstermiştir (regresyon katsayısı = -0.24; %95 Cl: -0.38, -0.09 p=0.002). Dolayısıyla, karnitin daha uzun süre kullanıldığında kilo kaybı büyüklüğünün azalacağı düşünülmektedir. Çalışmalarda karnitin dozu 1.8g/gün ila 4 g/gün arasında değişmektedir. Yapılan meta-regresyon analizi, karnitin dozunun etki boyutunu önemli ölçüde değiştirmediğini vurgulamıştır (regresyon katsayısı= 0.06; %95 Cl: -3.16, 3.28 p=0.972). Şekil 2: Ağırlık değişim sonuçları orman diyagramı
Şekil 3: Vücut kütle indeksi (VKİ) değişimi orman diyagramı Şekil 4: Diyabetik hastaların orman diyagramı
Şekil 5: Obez bireylerin orman grafiği Duyarlılık analizi Dahil edilen denemeler arasındaki heterojenite ile ilgili olarak, sonuçların havuz tahmininde bir çok heterojenik çalışmanın, Villani et al. (12) and Barzegar et al. (22). gibi metodolojik kalite değerlendirmesinde düşük puan alan çalışmalarla ilişkili olduğu bulunmuştur. Bu çalışmaların duyarlılık analizi sonuçlarımızı etkilememiştir. Tartışma Obezite dünyada gittikçe artan bir şekilde daha yüksek oranda ölüm ve morbidite ile ilişkilendirilen ciddi bir sağlık problemidir. Sanayileşmenin arttığı günümüz koşullarında kilo kontrolünün daha zor bir hale gelmesi ile birlikte kilo kaybı
daha çok önem kazanmaktadır. Karnitin kardiyovasküler hastalıkların önlenmesinde(31), son evre böbrek hastalıklarında(32), diyalize bağlı hipertansiyonda(33), kalıcı depresif bozuklukta(34) ve alkolik olmayan karaciğer yağlanmasının tedavisinde (35) kullanılmaktadır. Ancak karnitinin anti-obezite etkisi ile ilgili kanıtlar halen yetersizdir. Burada, karnitinin yetişkinlerde kilo kaybı ve kontrolü üzerine etkilerini karşılaştıran çalışmalar derlenmiştir. Katılımcıların kilo kaybını değerlendirmek için dikkate alınan iki değişken; kilo ve vücut kitle indeksidir (VKİ). Değerlendirmeler sonrasında kriterlerimize uygun olmayan çalışmaları çıkartılmış, dokuz çalışma son analizler için kabul edilmiştir. Ancak, bu çalışmalardan yedi tanesi kantitatif analizler için uygun bulunmuştur. Derlemeye alınan çalışmaların çoğu bilimsel yöntem kalitesi bakımından nisbi olarak yeterlidir. Bu çalışmalarda karnitinin, vücut ağırlığı ve VKİ nde azalmaya neden olan bir etkiye sahip olduğu bulunmuştur. Diyabet ve obezite gibi kronik hastalıklarda karnitinin kilo kaybı üzerine pozitif etkileri bulunmuştur. Meta-regresyon analizi zamanla kilo kaybı miktarının azaldığını göstermiştir. Analizler bu dozajlardaki karnitinin kilo değişimi üzerine pozitif etkisini göstermesine rağmen, analiz gücünün yetersizliği karnitinin en iyi dozajı ile ilgili öneride bulunmamızı engellemektedir. Obezitenin farmakoterapisine ilişkin kanıtlar, orlistat, sibutramin ve rimonabantın insanlardaki kilo kaybı üzerine uzun süreli etkisine işaret etmiştir (37,38). Karnitinin kilo kaybı etkisinin bu ilaçlara kıyasla daha az olmasına rağmen, diğerlerinin aksine, gastrointestinal yan etkileri, kan basıncı, nabız sayısında yükselme ve psikolojik rahatsızlıklarda artış riski gibi yan etkileri yoktur. (39,40). Anti obezite ilaçlarının karşılaştırmalı etkinliklerini uzun vadede birbirini izleyerek araştıran ileri çalışmalar, değerlendirme konusunda bize yardımcı olacaktır. İlaç ve farmakoterapi dışı seçeneklerin çoklu tedavi meta analizleri bu anlamda yardımcı olabilir.