BĐPOLAR I BOZUKLUĞU OLAN HASTALARDA KARMA DÖNEMLERĐN VE HIZLI DÖNGÜLÜ SEYRĐN ORTAYA ÇIKIŞINDA AFEKTĐF MĐZAÇ ÖZELLĐKLERĐNĐN ROLÜ

T.C. Sağlık Bakanlığı Bakırköy Prof. Dr. Mazhar Osman Ruh Sağlığı ve Sinir Hastalıkları Eğitim ve Araştırma Hastanesi 5.Psikiyatri Kliniği Başhekim: Doç. Dr. Medaim Yanık Klinik Şefi: Doç. Dr. Duran Çakmak BĐPOLAR I BOZUKLUĞU OLAN HASTALARDA KARMA DÖNEMLERĐN VE HIZLI DÖNGÜLÜ SEYRĐN ORTAYA ÇIKIŞINDA AFEKTĐF MĐZAÇ ÖZELLĐKLERĐNĐN ROLÜ Uzmanlık Tezi Dr. Kerem Şenol Coşkun Đstanbul 2008

Hastanemizin başhekimi Doç. Dr. Medaim Yanık a, AMATEM rotasyonum sırasında ve asistanlığımın son döneminde çalışma fırsatı bulduğum değerli klinik şefim Doç. Dr. Duran Çakmak a, Asistanlığım süresince her zaman yol gösterici olan, sadece psikiyatri adına değil aynı zamanda insan olmak adına da çok şey öğrendiğim, tezimde büyük emeği olan, bir süre klinik şefliğimi de yapan daimi şefim Doç.Dr. Esat Timuçin Oral a, Asistanlığımın ilk yıllarında klinik şefim olan Prof. Dr. Arif Verimli ve eski klinik şef vekilim Dr. Şeref Özer e, Tezimin olgunlaşmasında katkıda bulunan klinik şefleri Doç. Dr. Cem Đlnem ve Dr. Nihat Alpay a, Klinik bilgi ve deneyimlerinden yararlanma fırsatı bulduğum için kendimi şanslı hissettiğim Dr. Aytül Hariri ve Dr. Füsun Aran a, Servisimde çalıştığım süre boyunca benden yardımlarını esirgemeyen Dr. Nesrin Koçal, Dr. Erhan Kurt, Dr. Evrim Erten ve Dr. Bilbaşar Akman a, Rotasyon eğitimlerimi yanlarında tamamladığım Dr. Niyazi Uygur, Doç. Dr. Kemal Sayar, Doç. Dr. Sevim Baybaş, Doç. Dr. Yüksel Altıntaş ve Prof. Dr. Levent Kayaalp e, Birlikte çalışmaktan büyük keyif aldığım Dr. Hikmet Dadalı, Dr. Özge Canbek Atay, Dr. Zerrin Kılıçarslan, Dr. Melih Özeren, Dr. Ejder Yıldırım, Dr. Ayten Ceyhan Dirican a ve çalıştığım tüm klinik uzmanlarına, Asistanlığımın ilk yıllarında birlikte çalıştığım ve tanımaktan mutluluk duyduğum Hemş. Yeter Đlhan a, rotasyonlarım sırasında kısa süre de olsa çalışma fırsatı bulduğum Hemş. Döndü Kaya ya, servisimin ve çalıştığım tüm servislerin hemşirelerine, sağlık memurlarına ve personeline, Tezimi hazırlama sürecinde çalıştığım Raşit Tahsin Duygudurum Merkezi nde bana yardımcı olan Hemş. Cavide Çakmak, Hemş. Aysel Özer, arkadaşım S.M. Ahmet Özçelik ve Gülbahar Telli ye, Sadece hastane içinde değil, hayat yolunda da her daim yanımda olan dostlarım Dr. Turan Çetin ve Dr. Ercan Dalbudak a, tez çalışmalarım sırasındaki yardımlarından dolayı arkadaşım Dr. Sinan Gülöksüz e, birlikte çalıştığımız, sevindiğimiz, üzüldüğümüz hayatıma anlam katan tüm asistan arkadaşlarıma, Đnsan olmanın ne kadar zor ve güzel olduğunu hissettiren, çok şey öğrendiğim hastalarıma, Tıp fakültesine başladıktan kısa süre sonra kaybettiğim, bana doktor olmayı sevdiren, içi gülen gözlerini hiçbir zaman unutmadığım rahmetli babam Dr. Erol Coşkun a, Yaşamım boyunca her türlü sıkıntımı, derdimi çeken ama sevgisini asla esirgemeyen annem Seher Coşkun a, 1

Hayatta her daim yanımda olan biricik ablam Ecz. Özlem Coşkun Bahadırlar a ve her sorunumda yardımını esirgemeyen eşi Op. Dr. Bahadır Bahadırlar a, Acı tatlı çok şey paylaştığımız ağabeyim Müh. Süleyman Kamil Coşkun a ve eşi Havva Coşkun a, Yaşamım boyunca dualarını benden esirgemeyen rahmetli babaannem Nakiye Coşkun a ve rahmetli anneannem Türkan Karapınar a, En sıkıntılı anlarımda bile tüm dertlerimi unutturan sevgili yeğenlerim Seda, Zeynep ve Erol Emre ye, Sonsuz teşekkürlerimle. 2

ĐÇĐNDEKĐLER GĐRĐŞ ve AMAÇ.....4 GENEL BĐLGĐLER.7 YÖNTEM ve GEREÇLER....27 BULGULAR...31 TARTIŞMA.42 SONUÇ ve ÖNERĐLER 49 ÖZET...50 SUMMARY.52 KAYNAKLAR 54 EK: TEMPS-A (Türkçe Versiyonu)..66 3

GĐRĐŞ VE AMAÇ Birbirlerine yakın anlamlar içermesine rağmen farklı kavramları ifade eden temperament (mizaç, huy), karakter ve kişilik yaygın olarak aynı anlamlarda kullanılır. Mizacın karşılığı olan temperament, karışım anlamına gelen temperare sözcüğünden türetilmiştir (Goodwin ve Jamison, 1990). Mizaç bir kişinin yaşam boyunca değişmeyen genetik ve doğuştan gelen sabit özelliklerini simgeler (Akiskal ve ark., 1983; Ceylan ve Oral, 2001). Mizaç konseptinin kökeni Hipokratik zamanlara kadar uzanıyor olsa da ilk olarak Kraepelin tarafından formüle edilerek klinik psikiyatriye sunulmuştur (Vahip ve ark., 2005). Kraepelin mizaçların afektif psikozların subklinik formları olduğunu, çoğu manik-depresif hastada bu afektif mizaçların bulunduğunu, hastaların akut nöbet yatıştıktan sonra bu huylara geri döndüğünü, hasta olmayan aile bireylerinde de bu huylara rastlanabileceğini ifade etmiştir (Sayın ve Aslan, 2005). Günümüzde bipolar bozukluk yelpazesinin bir ucunda afektif mizacın yer aldığı düşünülmektedir (Kelsoe, 2003). Son şekliyle Akiskal ın tanımladığı afektif temperament ilk dördünü Kraepelin in manik depresif hastalığın temel durumları olarak tanımladığı 5 afektif mizaçtan oluşur: depresif, hipertimik, siklotimik, irritabl (sinirli) ve anksiyöz (endişeli) (Röttig ve ark., 2007). Akiskal afektif mizaçların, duygudurum bozukluklarının premorbid seyrinde davranışsal fenotip özellikleri olduğunu ileri sürmüştür (Vahip ve ark., 2005). Afektif mizaç bipolar bozukluğun etiyolojisi, fenomenolojisi ve tedavisi ile ilişkilidir. Afektif mizaç ve bipolar bozukluk ilişkisi üzerinde öne sürülen özellikler arasında ailesel yüklülük, erken başlangıç, yüksek oranda yineleme ve antidepresan etkisi altında manik kaymaya yatkınlık sayılabilir (Kesebir ve ark., 2005). Bipolar bozukluğun klinik seyri ile afektif mizaç arasındaki ilişkinin araştırılması günümüzde ilgi çeken bir konu haline gelmiştir. Birçok çalışmada siklotimik mizacın bipolar II bozukluğu olan hastalarda daha sık gözlemlendiği (Akiskal ve ark., 1995; Hantouche ve ark., 1998); bipolar depresyonlu hastaların major depresif bozukluğu olan hastalara göre daha yüksek oranda siklotimik skorlara sahip olduğu (Mauro ve ark., 2005); bipolar I bozukluğu olan hastaların ve birinci derecede akrabalarının, kişisel ve aile öyküsünde mizaç bozukluğu olmayan kontrol grubuna göre daha yüksek oranda hipertimik mizaca sahip oldukları 4

(Kesebir ve ark., 2005); hipertimik mizacın erkeklerde daha sık görüldüğü (Akiskal, 1984; Perugi ve ark., 1990); depresif mizacın kadınlarda daha yaygın olarak görüldüğü ( Erfurth ve ark., 2005; Placidi ve ark., 1998); hipertimik mizacı olanlarda manik dönemlerin, depresif mizacı olanlarda depresif dönemlerin daha sık görüldüğü ve hipertimik özellikler ile iyi gidiş arasında bir ilişki olduğu ifade edilmektedir (Henry ve ark., 1999). Bipolar bozuklukta görülen karma dönemler (mikst epizodlar) sadece tanı açısından değil aynı zamanda spesifik tedavi gerektirdiği için de önemlidir (Krüger ve ark., 2005). Bütün bipolar bozukluğu olan hastaların % 40 a varan oranlarda hastalığın seyri sırasında en az bir kez karma epizod yaşadığı ifade edilmektedir (Secunda ve ark., 1987; Marneros, 2007). Karma dönemlerin ortaya çıkışı için Akiskal, bir manik döneme ters (inverse) düşen mizaç faktörlerinin manik döneme eşlik etmesini sorumlu tutmaktadır (Akiskal, 1992). Bu varsayım doğrultusunda yapılan bir çalışmada, geçmişinde karma dönem öyküsü bulunan bipolar I hastalarının, karma dönem bulunmayanlara göre ortalama depresif, siklotimik, irritabl ve anksiyöz mizaç skorlarının daha yüksek olduğu gösterilmiştir (Röttig ve ark., 2007). DSM-IV te bipolar I ve bipolar II bozukluğu için bir gidiş özelliği olarak yer alan hızlı döngünün (DMS-IV-TR, 2000) yapılan çalışmaların meta-analizinde bipolar bozukluk için yaygınlığı % 16.3 (%12-24) olarak bulunmuştur (Kupka ve ark., 2003). Hızlı döngü, bipolar bozukluğun akışının bir biçimidir ve nispeten kötü gidiş ve tedaviye zayıf yanıtla ilişkilidir (Bauer ve ark., 2008). Sürekli hızlı döngünün kısa duygudurum epizodlarıyla, özellikle depresyondan hipomaniye dönüşen polarite değişimiyle ve sürekli döngülenmeyle ilişkili olduğuna dair kanıtların olmasıyla birlikte (Wolpert ve ark., 1990; Koukopoulos ve ark., 1980); sürekli hızlı döngü hipertimik ve siklotimik mizaçların hastalık öncesi varlığı ile de ilişkili bulunmuştur (Koukopoulos ve ark., 1980). Bununla birlikte özellikle hızlı döngülü bipolar I bozukluğunda mizaç özelliklerini tespit etmeyi hedefleyen bir çalışma yapılmamıştır. Sonuç olarak yapılan geçmiş çalışmaların ışığında bipolar I bozukluğu olan hastalar içerisinde hastalık süresince karma epizod veya hastalık seyri sırasında hızlı döngülü seyir özelliği tespit edilen hastaların tespit edilmeyenlere göre farklı afektif mizaç özellikleri gösterebileceklerini ve afektif mizaç özelliklerinin bu klinik görünümlere yol açabileceğini 5

ileri sürmekteyiz. Çalışmamızda DSM-IV-TR tanı ölçütlerine göre bipolar I bozukluğu tanısı almış ve hastalık öyküsünde karma dönemler veya hızlı döngülü seyir gözlemlenen hastaların ötimik durumdayken afektif mizaç özelliklerinin saptanması, saptanan mizaç özelliklerinin öyküsünde karma epizod ve hızlı döngülü seyir gözlemlenmeyen bipolar I bozukluğu hastalarının mizaç özellikleri ile karşılaştırılması ve saptanan mizaç özelliklerinin hastalık sürecine etkisinin belirlenmesi amaçlanmıştır. 6

GENEL BĐLGĐLER 1.Bipolar Bozukluk Tanımı: Bipolar bozukluk (iki uçlu bozukluk), belli bir düzene bağlı olmaksızın tekrarlayan depresif, manik ya da her ikisini de kapsayan karma (mikst) dönemlerle ve dönem aralarında kişinin bazen eşik altı belirtiler sergilediği bazen de hiçbir belirtinin bulunmadığı sağlıklı dönemlerle giden kronik seyirli bir hastalıktır. Çeşitli araştırmalarda bipolar bozukluğun yaşam boyu yaygınlığının toplumda % 0,5 1,5 oranları arasında olduğu gösterilmiştir. Düzenli tedavi gerektiren bipolar bozukluk, olguların büyük bir kısmında kişiye ve ailesine sosyal ve mesleki yükler getirmektedir (Abood ve ark., 2002; Bebbington ve Ramana, 1995; Bijl ve Ravelli, 2000a; Bijl ve Ravelli, 2000b). Bipolar Bozukluk DSM-IV-TR Sınıflandırması nda: 1. Bipolar I Bozukluğu 2. Bipolar II Bozukluğu 3. Siklotimik Bozukluk 4. Başka Türlü Adlandırılamayan Bipolar Bozukluk olarak yer almaktadır (DSM-IV TR, 2000). Bipolar I bozukluğunun başlıca özelliği, bir ya da birden çok manik epizodun ya da karma epizodun tanımlandığı bir klinik gidişin olmasıdır. DMS-IV e göre manik epizod tanısı konması için en az bir hafta boyunca kabarmış, taşkın ya da irritabl duygudurumun bulunması gerekir. Manik epizodlar benlik saygısında abartılı artma ya da grandiosite, uyku gereksiniminde azalma, basınçlı konuşma, fikir uçuşmaları, distraktibilite (dikkat dağınıklığı) amaca yönelik etkinliklerde artma ya da psikomotor ajitasyon ve kötü sonuçlar doğurma olasılığı yüksek, zevk veren etkinliklere katılma ile karakterizedir. Manik epizoda psikotik belirtiler eşlik edebilir ve şiddetli olgularda çoğunlukla yatarak tedavi gerekir (DSM-IV-TR, 2000). Depresif dönemlerin süresi çoğunlukla daha uzun sürer ve şiddeti değişkendir. Kesitsel olarak bakıldığında bipolar depresyon bipolar olmayan depresyona göre pek çok yönden farklılık gösterir. Bipolar depresyonlu hastalar, bipolar bozukluğu olmayan depresyonlu 7

hastalarla karşılaştırıldığında daha fazla psikomotor retardasyon ve total uyku süresi, özkıyım girişimi, sanrı ve varsanılar, birden kapanma türü depresyonlar, postpartum başlangıç, bölünmüş REM uykusu, epizodlar arası değişkenlik ve epizod içi duygudurum oynaklığı gösterirler. Öte yandan anksiyete, aşırı öfke dışavurumları, bedensel yakınmalar, psikomotor ajitasyon, ağrıya duyarlılık ve kilo yitiminin de bipolar olmayan depresyonlarda daha sık görüldüğü çeşitli çalışmalarda bildirilmiştir (Vahip, 1999). Bipolar bozukluğu olan hastalarda yüksek oranda intihar girişimi ve intihar sonucu ölüm gözükmektedir. Hasta olarak geçirilen zaman, hastalığın şiddeti, yüksek komorbidite oranı ve psikososyal işlevsellikte azalma hastaların yaşam kalitesini ciddi bir biçimde etkilemektedir (Leboyer ve ark., 2005). 1.1 Duygudurum Bozukluklarının Tarihsel Gelişimi: Duygudurum bozuklukları yaklaşık olarak 2500 yıldan beri en sık görülen hastalıklar arasında tanımlanmıştır. Günümüzde duygudurum bozuklukları hakkında bilinenlerin çoğu ve mani ile melankoli tanımlarının ilk kez kullanımı eski Yunan ve Roma dönemine aittir. Mani ve melankoli kavramlarını ilk kez sistematik olarak tanımlayan Hipokrat (M.Ö. 460-357) melankoliyi ( kara safra ) iştahsızlık, ümitsizlik, uykusuzluk, çabuk sinirlenme ve huzursuzluk hali olarak tanımlamıştır. Mani ve melankoli arasındaki bağlantıyı ise ilk olarak Kapadokyalı Aretaeus (M.S. 150 lerde) dile getirmiş ve Bana öyle geliyor ki melankoli, maninin başlangıcı ve bir parçasıdır demiştir. Jean-Philippe Esquirol (1840) depresyonun çoğu türünün ve bağlantılı paranoid psikozların temelinde, birincil olarak bir duygudurum bozukluğu olduğu fikrini öne süren ilk modern psikiyatristtir. Esquirol ün iki öğrencisi Jules Baillarger ve Jean-Pierre Falret bu klinik antiteye sırasıyla folie a double forme-çift biçimli delilik ve folie circulare-sirküler delilik adını vermişlerdir. Folie circulare-sirküler delilik kavramı dünyada geniş oranda kabul görmüş ve bilimsel dergilerde yer almaya başlamıştır. Kötüye gitmeyen duygudurum bozukluklarını diğer akıl hastalıklarından ayıran Fransız ekolü Kraepelin sisteminin de yolunu açmıştır. Kraepelin (1856-1926) sadece maninin ve 8

melankolinin bütün türlerini gruplandırmakla kalmamış, manik depresif rahatsızlığı nozolojik olarak ve bir hastalık olarak ortaya koymuştur (Kaplan&Sadock, 2005). 1.2 Bipolar Spektrum Kavramı: Spektrum terimi ilk olarak psikiyatride 1968 yılında şizofreni için kullanılmıştır (Angst, 2007). Bipolar/Unipolar ayrımının arada kalan pek çok afektif durumu tanımsız bıraktığının fark edilmesiyle birlikte bipolar bozukluğun, kaynağı Kraepelin e dek uzanan, spektrum olarak değerlendirilmesi günümüzde yeniden gündeme gelmiştir (Akiskal, 1983; MacKinnon ve Pies, 2006). 1977 yılında Akiskal siklotimik-bipolar spektrumdan bahsetmiş ve 1981 yılında Klerman mani spektrumu kavramını önermiştir (Angst, 2007). Günümüzde bipolar spektrum kavramı iki bütünleyici anlayış için kullanılır: 1) Şiddet Spektrumu: Bipolar distimi, tekrarlayan kısa ve minör depresyonları kapsayacak şekilde psikotik veya psikotik olmayan major ve minör bipolar bozukluklar, siklotimik bozukluklar, hipomani ve en geniş kapsamda borderline bozukluklar ve siklotimik mizacı içerir. 2) Orantısal Duygudurum Spektrumu: Bozukluğun iki bileşeni mani ve depresyonu dikkate alır. Birinci seviye olan major mood bozukluları seviyesinde major depresyon, Bipolar II bozukluk, Bipolar I bozukluk, mani ve hafif depresyon birlikteliği ve unipolar maniyi içerir. Đkinci seviye olan minör mood bozuklukları seviyesinde ise hafif depresyon, minör bipolar bozukluk ve hipomaniyi içerir (Angst, 2007). Bipolar spektrumun sınırlarının tam olarak belirlenmemiş olması nedeniyle farklı tahmini yaygınlık oranları mevcuttur. DSM-IV Bipolar I bozukluğu için yaşam boyu yaygınlığı %0,4 - %1,6 arasında verirken, Bipolar II bozukluğu için yaşam boyu yaygınlığı %0,5 olarak bildirmiştir (DSM-IV-TR, 2000). Goodwin ve Ghaemi bipolar bozukluk spektrumunun yaygınlığını %2-5 arasında olduğunu belirtmişlerdir (Goodwin ve Ghaemi, 2001). Daha geniş bir bakış açısıyla Akiskal bipolar spektrum için yaygınlık oranının %5-7 arasında olduğunu ifade etmiştir (Akiskal, 1996). 9

Bipolar spektrum bozuklukları üzerine yapılan çalışmaların ışığında, biraz da DSM sistemine eleştirel bir bakış getirerek, Akiskal ve Pinto 1999 yılında bipolar spektrum bozukluklarını aşağıdaki gibi sınıflandırmışlardır: Bipolar ½ : Şizobipolar Bozukluk Bipolar I: Manik-depresif hastalık Bipolar I ½ : Uzamış hipomanilerle birlikte depresyon Bipolar II: Spontan hipomanik epizodlar ve depresyon Bipolar II ½ : Siklotimik mizaç zemininde depresyon Bipolar III: Yineleyici depresyon ve antidepresan veya diğer tedavilerle ilişkili hipomani Bipolar III ½: Psikostimulan ve/veya alkol kullanımı ile ilişkili duygudurum dalgalanmaları Bipolar IV: Hipertimik mizaç zemininde depresyon Bipolar bozukluğun sınırlarının genişletilmesi ve bütün afektif instabilite içeren durumların bipolar bozukluk tanısı altına alınması bipolar bozukluk tanısının ardındaki kavramın zayıflamasına yol açabilir (Slavney, 1991; Baldessarini, 2000). Ancak, günümüzde psikiyatristlerin sık bir şekilde bipolar bozukluk tanısına ve tedavi için ilaç kullanımına başvurması nedeniyle bipolar spektruma dahil olma ölçütlerinin tamamen sınırlandırılması zor gözükmektedir (MacKinnon ve Pies, 2006). 1.3 Hızlı Döngülü Bipolar Bozukluk: Hızlı döngülü terimi ilk olarak 1974 yılında Dunner ve Fieve tarafından lityum profilaksisi çalışmasında bir yılda dört veya daha fazla epizod olması şeklinde tanımlanmıştır ve dört rakamı yeterli bir topluluk oluşturması amacıyla seçilmiştir (Dunner ve Fieve, 1974). Günümüzde de hızlı döngülü olan ve olmayan bipolar bozukluğu ayırmada kullanılan yılda dört epizod ölçütü keyfi olmakla beraber daha geçerli bir kesme rakamı için kanıt yoktur (Kupka ve ark., 2005). Bir yıl içinde dört veya daha fazla hastalık dönemi olmasıyla karakterize orijinal tanım, yapılan birçok çalışmada kabul görmüş (Bauer ve ark., 1994) ve DSM-IV sınıflandırma sisteminde Bipolar I ve Bipolar II bozukluğu için bir gidiş özelliği olarak yer almıştır (DSM-IV-TR, 2000). 10

DSM-IV e göre Hızlı Döngü Belirleyicisi Đçin Ölçütler: Hızlı Döngülü (Bipolar I veya Bipolar II bozukluğuna uygulanabilir) Bir duygudurum bozukluğunun önceki 12 ayında Major Depresif, Manik, Mikst ya da Hipomanik Epizodun tanı ölçütlerini karşılayan en az dört epizod olmuştur. Not: Epizodlar, ya en az iki ay süren kısmi ya da tam bir remisyonla ya da öbür uçtaki (polarite) bir epizoda (örn. Major Depresif Epizodun Manik Epizoda dönmesi) yoluyla birbirinden ayrılırlar (DSM-IV-TR, 2000). Bazı hastaların günler içerisinde görülen kısa döngüleri ultra hızlı döngü veya bir gün içerisinde görülen çok kısa döngüleri ultradian döngü olarak adlandırılmıştır (Kramlinger ve Post, 1996). Bu tanımlar DSM-IV te yer almamaktadır ve DSM-IV te önerilen süre ölçütlerine uymamaktadır. Ancak bu durumlar için Başka Türlü Adlandırılamayan Bipolar Bozukluk veya Bipolar I mikst epizod tanıları kullanılabilir (DSM-IV-TR, 2000; Bauer ve ark., 2008). Đlk olarak Kraepelin in (1921) dile getirdiğine benzer bir şekilde ultra hızlı döngü ve ultradian döngü, bipolar bozukluğunun kalıtımsal mood instabilitesiyle ilişkili olarak değerlendirilmektedir (Mehta ve Calabrese, 2005; Bauer ve ark., 2008). Bununla birlikte ultra hızlı ve ultradian döngünün DSM-IV tarafından Bipolar I ve Bipolar II bozukluk için kullanılan hızlı döngüden farklı özelliklere sahip olup olmadığı ise henüz açıklığa kavuşmamıştır (Şekil 1.) (Bauer ve ark., 2008). Hızlı döngü üzerine yapılan eski çalışmalarda devamlı duygudurum dalgalanmasına ve karşı kutba geçişe önem verilmesine karşın günümüzdeki klinik araştırmalarda hastaların DSM-IV tanı ölçütlerine göre çalışmalara dahil ediliyor olması ( Bauer ve ark., 2008), eski ve yeni çalışmaların sonuçlarının birlikte değerlendirilmesinde göz önünde bulundurulması gereken önemli bir konudur (Kupka ve ark., 2003). Günümüzde hızlı döngülü bipolar bozukluğun tedavisi ve biyolojik sonuçları ile ilgili en kullanılabilir bilgiler DSM-IV tanı ölçütlerine dayanılarak yapılan çalışmalardan elde edilmiştir ve DSM-IV tanı ölçütlerini değiştirmek için yeterli kanıt bulunmamaktadır. Bu nedenle güncel DSM-IV tanı ölçütlerinin güncel ve geçmiş çalışmaların karşılaştırılmasında kullanılmaya devam etmesi uygun gözükmektedir (Bauer ve ark., 2008). 11

Bipolar döngü Ultra hızlı döngü MANĐ Hızlı döngü Ultradian döngü Aylar-yıllar Haftalar-aylar Günler-haftalar Günler-saatler DEPRESYON Şekil 1. Bipolar döngünün, hızlı döngünün, ultra hızlı döngünün ve ultradian döngünün zaman ve döngü ekseninde görünümü (MacKinnon ve Pies, 2006). Yapılan çalışmaların meta-analizinde bipolar bozukluk için hızlı döngünün yaygınlığı % 16.3 (%12-24) olarak bulunmuştur (Kupka ve ark., 2003). Son yıllarda özellikle yatarak tedavi gören hastalar arasında hızlı döngülü tanısının konulmasında artış vardır (Maj ve ark., 2003; Wolpert ve ark., 1990). Yaygınlıktaki bu artış özelleşmiş merkezlerde tedavi gören hastaların daha karmaşık olmasıyla, antidepresan kullanımının yaygınlaşması sonucunda bipolar bozuklukta hızlı döngü insidansının artmasıyla ve DSM-IV e hızlı döngülü tanımının kabul edilmesi sonrasında farkındalığın artmasıyla ilişkili olabilir (Bauer ve ark., 2008). Hızlı döngünün yaygınlığı üzerine duygudurum bozukluklarının aile öyküsünü inceleyen çalışmalara bakıldığında, sadece bir çalışma hızlı döngülü bozukluğa sahip hastaların birinci derece akrabalarında, olmayanlara göre daha yüksek duygudurum bozukluğu 12

yaygınlığı tespit etmiştir (Avashti ve ark., 1999). Bununla birlikte Fisfalen ve arkadaşları dönem sıklığının yüksek oranda ailesel bir durum olduğunu ancak DSM-IV ile tanımlanan hızlı döngülü olmanın ailesel bir durum olmadığını belirtmişlerdir (Fisfalen ve ark., 2005). Yapılan çalışmalar göz önünde bulundurulduğunda aile öyküsünde duygudurum bozukluğu olmasının hızlı döngü için risk faktörü olmadığı düşünülmektedir (Bauer ve ark., 2008). Hızlı döngülü olmayla uyumlu endofenotip adayı olabilecek bir özellik ise henüz bulunamamıştır. Bu duruma yakın denebilecek bağlantılar erken başlangıçlı bipolar bozukluğun madde kullanımıyla, obsesif kompulsif bozuklukla, yeme bozukluğuyla, intihar girişimiyle ve hızlı döngüyle ilişkili bulunmuş olmasıdır (Lin ve ark., 2006). Yapılan önceki çalışmalarda geç başlangıç yaşının daha kısa süreli döngülenme süresi ve hızlı döngü ile ilişkili olduğu ileri sürülse de, güncel çalışmalar hızlı döngülü hasta grubunun hastalık başlangıç yaşının daha erken olduğunu belirtmektedir (Fisfalen ve ark., 2005; Carter ve ark., 2003). Ayrıca çocukluk çağında karşılaşılan fiziksel ve cinsel istismar bipolar bozukluğun erken başlamasıyla, hızlı döngüyle ve yetişkinlik çağında hastalığın daha kötü seyretmesiyle ilişkili bulunmuştur (Leverich ve ark., 2002). Bipolar bozukluğun ilk başlangıç döneminin depresyon olması ve depresif bir gidişin izlenmesi yüksek oranda hızlı döngülü bipolar bozukluk ile ilişkili görülmektedir (Perugi ve ark., 2000). Perugi ve arkadaşları (2000) hızlı döngünün antidepresan tedavi tarafından indüklenmesinin bu ilişkiye neden olabileceğini belirtmişlerdir. Ancak güncel bir metaanalizinde hızlı döngü ile depresyon başlangıçlı olma arasında önemli bir ilişki bulunamamıştır (Kupka ve ark., 2003). Hızlı döngü mani-depresyon-ötimi seyrinden çok depresyon-mani-ötimi seyriyle ilişkilidir (Koukopoulos ve ark., 1980; Koukopoulos ve ark., 2003). Bunney ve arkadaşları depresyondan hipomaniye geçişin tersine oranla daha yüksek oranda hızlı döngüye yol açabileceğini belirtmişlerdir (Bunney ve ark., 1972). Hızlı döngünün hastalık sürecinde ortaya çıkışı ile ilgili özellikle cinsiyet farklılığını, antidepresanları, tiroid fonksiyonlarını, nörogörüntüleme yöntemlerini ve moleküler genetik araştırmaları kapsayan birçok çalışma mevcuttur. 13

498 tanesi hızlı döngülü olan 2057 bipolar hastayı içeren bir meta-analizinde hızlı döngü gelişimi için kadın hastaların erkek hastalara oranla daha fazla risk altında olduğu ifade edilmiştir (Tondo ve Baldessarini, 1998). Hızlı döngü gelişimi için risk kadınlar için % 29.6, erkekler için % 16.5 olarak bulunmuştur. Unutulmaması gereken kadın hastaların daha sık depresyon geçirmeye meyilli oldukları ve depresyon için tedavi ve yardım aramaya daha yatkın olduklarıdır. Bu nedenle kadınlarda daha sık hızlı döngülü bozukluk görülüyor olabilir (Calabrese ve ark., 2001). Antidepresanların, özellikle de trisiklik antidepresanların ve monoaminerjik nörotransmiter sistemini etkileyen diğer ilaçların hızlı döngünün başlangıcı için tetikleyici olup olmadıkları hakkında uzun süredir devam eden tartışmalar mevcuttur (Altshuler ve ark., 1995). Uzunlamasına yapılan bazı çalışmalarda kısa veya uzun süreli antidepresan kullanımının hızlı döngüye yol açabileceği (Wehr ve Goodwin, 1979; Tondo ve ark., 1981), kadınların antidepresan tedavi ile indüklenen hızlı döngü açısından daha büyük risk taşıdığı belirtilmektedir (Tondo ve ark., 1981; Yıldız ve Sachs, 2003). Bütün hızlı döngülü durumların yaklaşık % 20 sinden antidepresanlar ve özellikle de trisiklik antidepresanlar sorumlu tutulmaktadır (Bauer ve ark., 2008). Bununla birlikte serotonin geri alım inhibitörleri ve bupropion gibi daha selektif antidepresanların döngülenmeyi hızlandırma açısından daha az risk taşıdıklarıyla ilgili kanıtlar vardır (Peet, 1994; Bauer ve ark., 2005). Ayrıca ikinci ve üçüncü nesil antidepresan alan ve beraberinde mizaç stabilizatörü kullanan hastalar üzerinde Bauer ve arkadaşları tarafından yapılan bir çalışmada hızlı döngüde artış görülmemiştir (Bauer ve ark., 2006). Bipolar bozukluğu olan hastalarda hızlı döngünün gelişiminde tiroid ekseni bozukluklarının rolü üzerinde tartışmalı çalışmalar vardır. Birçok çalışma düşük tiroid fonksiyonu veya klinik hipotiroidizm ile hızlı döngülü bipolar bozukluk arasında ilişki olduğunu belirtirken (Bauer ve ark., 1990; Kusalic, 1992), bazı çalışmalarda benzer bir bağlantı gösterilememiştir (Kupka ve ark., 2002; Gyulai ve ark., 2003). Ayrıca önemli olan nokta birçok çalışmada yer alan hastaların profilaktik olarak lityum tedavisi altında olmasıdır. Tedavi görmeyen hızlı döngülü bipolar bozukluğu olan hastalarda bazal TSH (tiroid stimülan hormon) ve tiroksin seviyelerinde patoloji saptanmamıştır (Joffe ve ark., 1988). Bauer ve arkadaşları hızlı döngülü bipolar bozukluğu olan hastaların antitiroid stresörlerle karşılaşıncaya kadar tiroid bozukluğu göstermediğini belirtmişlerdir (Bauer ve ark., 1990). Bu stresörler spontan 14

olarak ortaya çıkan tiroid bozukluğu veya lityum gibi tiroid fonksiyonlarını etkileyen ilaçları kapsayabilir. Sonuç olarak bazı bipolar bozukluğu olan hastaların hipotalamo-pitüiter-tiroid ekseninde lityumun etkisiyle karşılaşıncaya kadar latent kalan bir bozukluğun olduğu ve oluşan tiroid ekseni bozukluğunun hızlı döngünün gelişiminde modulatuar bir rol oynadığı düşünülebilir (Bauer ve ark., 2008). Hızlı döngülü hastalarda nörogörüntüleme ile ilgili literatürde sadece vaka bildirimleri vardır. Ultra hızlı döngülü bir hastanın SPECT ( tek foton emisyon bilgisayarlı tomografi) ile incelemesinde mani dönemlerinde düşük sol talamik perfüzyon bulunmuş, bu durumun depresyon döneminde normale döndüğü saptanmıştır (Juckel ve ark., 2000). Yine vaka sunumlarında temporal lob bölgesinde veya onu çevreleyen yapıda hasarın görüldüğü hastalarda duygudurum dalgalanması veya hızlı döngü görüldüğü bildirilmiştir (Murai ve Fujimoto, 2003; Zwil ve ark., 1993). Moleküler genetik tekniklerin kullanılarak hızlı döngü gelişimiyle ilgili aday genlerin araştırılması sürecinde Kirov ve arkadaşları kromozom 22q11.2 üzerinde yerleşik COMT (katekol-o-metil-transferaz) aktivite aleli düşüklüğü ile hızlı döngü arasında ilişki bulmuşlardır (Kirov ve ark., 1998). Benzer bir ilişki ultra hızlı döngülü hastalar içinde bulunmuş ancak ergen ve puberte öncesi dönemdeki ultradian döngülü hastalarda bu ilişki gösterilememiştir (Papolos ve ark., 1998; Geller ve Cook, 2000). Yapılan iki güncel çalışmada BDNF (beyin kaynaklı nörotrofik faktör) geninin Val66Met polimorfizminin bipolar bozukluğa yatkınlık sağlamadan hızlı döngüye yatkınlık sağlayabileceği ileri sürülmüştür (Green ve ark.,2006; Muller ve ark., 2006). Bipolar bozukluğun seyrinde gözlemlenen hızlı döngü, birçok klinik tablo ile karışabilir. Bipolar bozukluk çocukluk veya adolesan çağda başladığında genellikle sürekli hızlı döngü, karma belirtiler ve yıkıcı davranışlarla karakterizedir. Bu semptomlar Dikkat Eksikliği ve Hiperaktivite bozukluğunda da görülebilir (Geller ve ark., 2002). Erişkinlerde hızlı döngü, borderline kişilik bozukluğunda görülen duygudurum dengesizliği ile karışabilir (MacKinnon ve Pies, 2006). Borderline kişilik bozukluğuna ait yıkıcı kişiler arası davranış, çevresel uyaranla mood dalgalanması arasında ilişki bulunması gibi belirtiler bu iki durumu ayırmada yardımcı olabilir (Bauer ve ark., 2008). 15

Hızlı döngü özellikle kokain ve stimülanlar gibi maddelerin kötüye kullanımıyla ortaya çıkabilir (Feinman ve Dunner, 1996). Psikiyatrik hastalığı bulunmayan kişilerde travmatik beyin hasarı (Murai ve Fujimoto, 2003; Zwil ve ark., 1993; Monji ve ark., 1999) veya beyin kanaması (Blackwell, 1991) sonrasında hızlı döngü oluşabilir. Nadir olmakla birlikte unipolar bozuklukta da hızlı döngü görülebilir ve genellikle bipolar bozukluk için aile öyküsü bulunmasıyla ilişkilidir (Tay ve Dunner, 1992; Angst, 1990). Hızlı döngünün yaşam kalitesi üzerine negatif etkileri olduğu öngörülebilirse de bu durum henüz sistematik olarak çalışılmamıştır. Ayrıca henüz kültürel faktörlerin hızlı döngülü hastaların görünümüne etkisi üzerine yapılmış bir çalışma da bulunmamaktadır (Bauer ve ark., 2008). Bununla birlikte Coryell ve arkadaşları hızlı döngülü hastalarda hızlı döngülü olmayan hastalara göre daha yüksek oranda genel fonksiyonel bozulma tespit etmişlerdir (Coryell ve ark., 2003). Hastaların çoğunluğunda hızlı döngü geçici bir durum olmasına rağmen (Coryell ve ark., 2003), bazı hastalarda hızlı döngünün yıllarca devam edebildiği de gösterilmiştir (Koukopoulos ve ark., 2003). Sürekli hızlı döngünün kısa duygudurum epizodlarıyla, özellikle depresyondan hipomaniye dönüşen polarite değişimiyle ve sürekli döngülenmeyle ilişkili olduğuna dair kanıtlar vardır (Wolpert ve ark., 1990; Koukopoulos ve ark., 1980). Sürekli hızlı döngü ile ilgili bulunan diğer durumlar ajite depresyon veya hipertimik ve siklotimik mizaçların hastalık öncesi varlığıdır (Koukopoulos ve ark., 1980). Hızlı döngünün sonlanmasından sonra hastaların hızlı döngülü durumla karşılaşmamış hastalara göre daha fazla eşik altı yakınmaları olduğu tespit edilmiştir (Coryell ve ark., 2003). Hızlı döngülü bipolar bozukluğun tedavisi ile ilgili yapılan ilk çalışmada hastaların çoğunda lityum tedavisinin hastalığın seyrini hafifletmekle birlikte nüksetmesini önlemede başarısız olduğu tespit edilmiştir (Dunner, 1979). Günümüzde bu direncin sadece lityum tedavisine özgü olmadığı ve bütün standart tedavilerde görüldüğü bilinmektedir (Tondo ve ark., 2003). Bipolar bozukluğu olan hastalarda zayıf yanıtın oluşmasının önemli bir bölümü hızlı döngülü dönemlerin görülmesiyle ilişkilidir. Bununla birlikte hızlı döngülü bipolar bozukluğu olan hastalarda tam remisyon ve eşik altı epizodların önlenmesi nadir olsa da mood 16

stabilizatörlerinin tek başlarına ya da birlikte kullanımı birçok hastada hastalık döneminin süresini ve şiddetini azaltır (Bauer ve ark., 2008). Sonuç olarak hızlı döngü bipolar bozukluğun akışının bir biçimidir ve nispeten kötü gidiş ve tedaviye zayıf yanıtla ilişkilidir. DSM-IV e hızlı döngünün belirleyici bir özellik olarak girmesine rağmen birçok konu halen tartışmalı veya bilinmemektedir. Mood epizodu için geçmesi gereken minimum süre, epizodlar arasındaki iyileşme süresi, hızlı, ultra hızlı ve ultradian döngü arasındaki sınırlar, hızlı döngü ve karma durumlar arasındaki ilişki, tanı konması için gereken minimum süre, antidepresanların etkisi ve tiroid hormonlarının oynadığı rol bunlardan bir kaçıdır. Birçok muhtemel risk faktörü arasında, patofizyolojisi bilinmemesine rağmen yapılan çalışmalarda kadınlarda az da olsa erkeklere göre hızlı döngünün daha yaygın olduğu tutarlı bir şekilde tespit edilmiştir (Bauer ve ark., 2008). 1.4 Karma (Mikst) Epizod: Bipolar bozuklukta görülen karma epizodlar sadece tanı açısından değil aynı zamanda spesifik tedavi gerektirdiği için de önemlidir (Krüger ve ark., 2005). Bütün bipolar bozukluğu olan hastaların % 40 a varan oranlarda hastalığın seyri sırasında en az bir kez karma epizod yaşadığı ifade edilmektedir (Secunda ve ark., 1987; Marneros, 2007). Karma dönemler saf manik dönemlere kıyasla daha yüksek oranda genel psikopatalojiyle, katatonik belirtiyle, komorbiditeyle, intihar riskiyle ve kötü seyirle ilişkili bulunmuştur (Goldberg ve ark., 1998; Cohen ve ark., 1988; Boland ve Keller, 1999; Braunig ve ark., 1998). Kraepelin karma epizodların manik-depresif hastalığın seyri sırasında ilerleyen dönemde daha sık görüldüğünü ifade etmiştir (Kessing, 2008). Yapılan birçok çalışma karma epizod yaygınlığının kadınlarda daha fazla olduğunu belirtmektedir (Arnold ve ark., 2000; Arnold, 2003; Kessing, 2004; Suppes ve ark., 2005). Bununla birlikte Kraepelin den günümüze kadar geçen sürede karma epizodun yaygınlığı ve epizodların sayısı arasındaki ilişkiyi inceleyen sadece bir çalışma bulunmaktadır. Bu çalışmada Kessing karma epizod yaygınlığının sadece kadınlar için hastalığın gidişi sırasında artma gösterdiğini ve geçirilen 17

bir karma epizodun gelecekte karma epizod yaşama ihtimalini arttırdığını ifade etmiştir (Kessing, 2008). Birçok araştırmacı karma durumların, zıt kutup afektif belirtilerin aynı anda veya sırayla gözüktüğü basit durumlar olmadığı, daha karmaşık ve değişkenlik gösteren klinik tablolar olduğu konusunda birleşmektedir (Cohen ve ark., 1988; Freeman ve McElroy, 1999; Perugi ve ark., 1997). Geçerli tanı ölçütleri ile karma epizodları belirlemek oldukça güçtür. DSM-IV ve ICD-10 tanı ölçütleri karma epizodun karmaşık yapısını tam olarak kapsamamaktadır (Krüger ve ark., 2005). DSM-IV e göre Karma Epizod Tanı Ölçütleri: A. En az bir haftalık dönem boyunca hemen her gün, hem bir Manik Epizod, hem de Depresif Epizod için tanı ölçütleri (süre dışında) karşılanmıştır. B. Bu duygudurum bozukluğu, mesleki işlevsellikte, olağan toplumsal etkinliklerde ya da başkalarıyla olan ilişkilerde belirgin bir bozulmaya yol açacak ya da kendisine ya da başkalarına zarar vermesini önlemek için hastaneye yatırılmayı gerektirecek denli ağırdır ya da psikotik özellikler gösterir. C. Bu semptomlar bir madde kullanımının (örn. Kötüye kullanılabilen bir ilaç, tedavi için kullanılan bir ilaç ya da diğer bir tedavi yöntemi) ya da genel tıbbi bir durumun (örn. Hipertiroidizm) doğrudan fizyolojik etkilerine bağlı değildir. D. Not: Somatik antidepresan tedavinin (örn. Đlaç, elektrokonvülsif tedavi, ışık tedavisi) açıkça neden olduğu karma benzeri epizodlar Bipolar I bozukluğu olarak sayılmamalıdır (DSM-IV-TR, 2000). DSM-IV e göre karma epizod tanısı konması için tam bir manik epizodla depresif epizod belirtilerinin aynı anda olması gerekirken (DSM-IV-TR, 2000); ICD-10 a göre karma epizod hipomanik, manik ve depresif belirtilerin bir karışımı veya birbirlerine hızlı geçişinin en az iki haftalık bir süre içerisinde olması şeklinde tanımlanır (ICD-10, 1992). Hem ICD-10 hem de DSM-IV-TR tanı ölçütleri klinik tablonun aşırı değişkenliğini ve karma epizodlarda görülen hızlı duygudurum geçişlerini hedef almamaktadır. ICD-10 tanı ölçütleri her hastalık döneminde hangi epizod tipinin hangi belirtilerinin olması gerektiğine ve 18

bunların ne kadar sürmesi gerektiğine açıklık getirmemektedir. DSM-IV tanı ölçütleri ise daha sınırlıdır. Çünkü aynı anda hem manik hem de depresif dönem ölçütlerinin tam olarak karşılanması ile karma epizod tanısı konmasına imkan verir (Krüger ve ark., 2005). Karma epizodlar karmaşık yapıları ve ciddi psikopatolojik sonuçları nedeniyle tedavi açısından dikkat gerektiren durumlardır. Tedavinin hızlı bir şekilde fayda göstermesi istenir ve aynı epizod içerisinde birlikte veya peşi sıra gözüken depresif ve manik belirtileri, sıkça karşılaşılan psikotik belirtileri, ciddi anksiyete ve huzursuzluğu, şiddetli mikst epizodlarda görülen katatonik belirtileri ve yükselmiş intihar riskini hedef alması gerekir (Krüger ve ark., 2005). Tedavide ilk basamak manik ve depresif belirtiler arasında dalgalanmanın önlenmesi ve davranış kontrolünün sağlanmasıdır. Duygudurumu yükseltebilen veya hastalık dönemi içinde kaymaya yol açma ihtimali olan maddeler mümkün olan en kısa sürede azaltılmalıdır. Bu maddeler antidepresanları, stimülanları, steroidleri, bronkodilatatörleri, dekonjestanları ve kötüye kullanılan maddeleri içerir (Krüger ve ark., 2005). Valproik asit, bütün yazarlar tarafından olmasa da (Bowden ve ark., 2005), karma epizod tedavisinde öncelikli olarak önerilmektedir (Yatham ve ark., 2005 ; Freeman ve ark., 1992). Krüger ve arkadaşları ise 2005 yılında yayınladıkları derlemede karma epizod tedavisi için olanzapinin ilk seçenek olabileceğini belirtmişler, valproik asitin ise ciddi anlamda karma belirtileri geriletmesine rağmen ekleme tedavisinde veya olanzapin tedavisinin etkili veya yeterli olmadığı durumlarda kullanılmasını önermişlerdir (Krüger ve ark., 2005). Yine aynı derlemede baskın olarak motor belirtilerin olduğu karma epizodlarda motor inhibisyon, stupor ve mutizmin tedavisinde etkili olan benzodiazepinlerin kullanılmasını önermişler; depresif belirtilerin veya depresif ve manik belirtiler arasında hızlı geçişin olduğu karma epizodlarda lamotrijin tedavisinin iyi bir seçenek olabileceğini belirtmişlerdir. Karma epizodların tedavisi açısından yapılan çalışmalar hızla artmakla birlikte karma epizodların profilaktik tedavisi konusunda yeterli bilgi edinilmesi için gelecekte yapılacak çalışmalara ihtiyaç duyulmaktadır (Krüger ve ark., 2005). 19

1.5 Karma Epizod ve Hızlı Döngülü Bipolar Bozukluk için Kraepelin Modeli: Hızlı döngülü bipolar bozukluk nadir olarak tanı ölçütlerindeki kadar nettir. Eğer karma durumlar manik ve depresif semptomların birbirini hızlı bir şekilde izlemesi olarak değerlendirilirse, ortaya çıkan bu hızlı geçişlerin hızlı döngünün de facto bir formu olup olmadığı sorusu akla gelebilir (Perugi ve ark., 1997). Bu karmaşaya bir çözüm karma durumlara hızlı döngünün özel bir formu olarak bakmak olabilir (MacKinnon ve Pies, 2006). Kraepelin afektin 3 ayrı bileşenden oluştuğunu; bunların mood, zihinsel işlevler ve enerji olduğunu ifade ediyordu (MacKinnon ve Pies, 2006). Kraepelin bütün bileşenler maksimum olduğunda klasik maninin, bütün bileşenler minimum olduğunda melankolik depresyonun; düşük duygudurum, yüksek enerji ve artmış zihinsel aktivite birlikteliğinde disforik maninin; düşük duygudurum, yavaşlamış zihinsel aktivite ve yüksek enerji birlikteliğinde ajite depresyonun görüldüğü söylüyordu. Kraepelin modelinde karma epizodlar, afektin bileşenlerinin farklı frekanslarda ayrı ayrı döngülenmeye başlaması ile ortaya çıkıyordu (Şekil 2A. ve Şekil 2B., MacKinnon ve Pies, 2006). 20

Şekil 2A. ve Şekil 2B. Mood: Duygudurum, Energy: Enerji, Đntellect: Zihinsel Đşlevler Şekil 2A. : Kraepelin Modeline göre maninin (A), disforik maninin (B), manik stuporun (C), ajite depresyonun (D) ve melankolik depresyonun (E) ortaya çıkışı. Şekil 2B. : Kraepelin Modeline göre karma (mixed) epizodun ortaya çıkışı (MacKinnon ve Pies, 2006). 21

2. Afektif Temperament (Mizaç) : Birbirlerine yakın anlamlar içermesine rağmen farklı kavramları ifade eden temperament (mizaç, huy), karakter ve kişilik yaygın olarak aynı anlamlarda kullanılır. Mizacın karşılığı olan temperament, karışım anlamına gelen temperare sözcüğünden türetilmiştir (Goodwin ve Jamison, 1990). Mizaç bir kişinin yaşam boyunca değişmeyen genetik ve doğuştan gelen sabit özelliklerini simgeler. Karakter ise eski Yunanca da nakşedilmiş anlamına gelen characteria sözcüğünden türemiş olup genellikle çevrenin etkileri ve eğitim ile kazanılan özellikleri işaret eder ve böylece zaman içinde değişebilen özellikler taşır. Kişilik ise üçü arasında en geniş anlama sahiptir. Kişilik de Latince maske demek olan persona dan türemiş personality sözcüğünün Türkçe karşılığıdır. Doğuştan gelen mizaç özellikleri ve kazanılmış karakter özellikleriyle davranış biçimlerini kapsar (Akiskal ve ark., 1983; Ceylan ve Oral, 2001). Eski çağlardan beri doğuştan gelen bazı mizaç özelliklerinin belirli psikiyatrik bozukluklara yol açtığı düşünülmektedir. Eski Yunan da Hipokrat ın dört sıvı (kara safra, kan, sarı safra, lenf) kuramıyla kişilik ve mizaç tipleri açıklanmaya çalışılmıştır (Sayın ve Aslan, 2005). Mizaç konseptinin kökeni Hipokratik zamanlara kadar uzanıyor olsa da ilk olarak Kraepelin tarafından formüle edilerek klinik psikiyatriye sunulmuştur. Özellikle kişilik bozukluklarının psikodinamik olarak açıklanmaya başlaması ile birlikte mizaç konsepti 20. yüzyılın ikinci yarısına kadar gölgede kalmıştır (Vahip ve ark., 2005). Kraepelin 1921 de depresif, manik, irritabl ve siklotimik kişiliklerin duygudurum bozukluklarına kişisel yatkınlık (personal disposition) yaratan temel mizaçlar olduğunu belirtmiştir. Kraepelin bu mizaçların afektif psikozların subklinik formları olduğunu, çoğu manik-depresif hastada bu afektif mizaçların bulunduğunu, hastaların akut nöbet yatıştıktan sonra bu huylara geri döndüğünü, hasta olmayan aile bireylerinde de bu huylara rastlanabileceğini ifade etmiştir (Sayın ve Aslan, 2005). Schneider 1958 yılında Kraepelin in gözlemlerini genişletmiş, depresif ve hipomanik huylar tanımlamıştır. Schneider, Kraepelin in aksine bu iki duygulanım huyunun duygudurum bozukluklarıyla genetik olarak bağlantısı olmadığını savunmuştur (Sayın ve Aslan, 2005). 22

Çağdaş psikiyatride mizaca olan ilginin yeniden canlanması ise yenidir (Akiskal ve ark., 1979). Akiskal afektif mizaçların duygudurum bozukluklarının premorbid seyrinde davranışsal fenotip özellikleri olduğunu ileri sürmüştür (Vahip ve ark., 2005). Günümüzde bipolar bozukluk yelpazesinin bir ucunda afektif mizacın yer aldığı düşünülmektedir (Kelsoe, 2003). Son şekliyle Akiskal ın tanımladığı afektif temperament ilk dördünü Kraepelin in manik depresif hastalığın temel durumları olarak tanımladığı 5 afektif mizaçtan oluşur: depresif, hipertimik, siklotimik, irritabl (sinirli) ve anksiyöz (endişeli) (Röttig ve ark., 2007). Afektif mizaç bipolar bozukluğun etiyolojisi, fenomenolojisi ve tedavisi ile ilişkilidir. Afektif mizaç ve bipolar bozukluk ilişkisi üzerinde öne sürülen özellikler arasında ailesel yüklülük, erken başlangıç, yüksek oranda yineleme ve antidepresan etkisi altında manik kaymaya yatkınlık sayılabilir (Kesebir ve ark., 2005). Aşağıda Akiskal ve Malya ya göre (1987) afektif mizaçların özellikleri özet olarak verilmiştir (Sayın ve Aslan, 2005) : Hipertimik Mizaç: Erken başlangıç (<21 yaş) Nadiren araya giren ötimiyle birlikte aralıklı eşik altı hipomanik özellikler Az uyuma alışkanlığı (<6 saat/gün, hafta sonları da dahil) Yadsımanın çok fazla kullanılması Schneiderian hipomanik kişilik özellikleri: * Đrritabl, neşeli, aşırı iyimser veya coşkulu * Saf, kendine fazla güvenen, övüngen, abartılı, gösterişli * Gayretli, çok plan yapan, tedbirsiz ve bitmez tükenmez bir dürtüyle koşuşturan * Aşırı konuşkan * Sıcakkanlı, insan arayan veya dışa dönük * Aşırı karışan ve başkalarının işine burnunu sokan * Baskılanmayan, uyaran arayan veya rastgele cinsel ilişkide bulunan 23

Eşikaltı Distimik Mizaç: Erken başlangıç (<21 yaş) Başka bir duruma ikincil olmayan aralıklı, düşük şiddette depresyon Çok uyuma alışkanlığı (Günde 9 saatten fazla uyuma ) Derin derin düşünme, anhedoni ve psikomotor enerji azlığına meyil (hepsi sabah saatlerinde daha belirgin) Schneiderian depresif kişilik özellikleri: * Ümitsiz, kötümser, neşesiz veya eğlenmeyen * Sessiz, pasif ve kararsız * Şüpheci, aşırı eleştiren veya şikayet eden * Derin derin düşünen ve endişelenen * Vicdanlı, kendi kendini disipline eden * Kendini eleştiren, kendini cezalandıran, kendini küçülten * Başarısızlıkları, yetersizlikleri ve olumsuz olaylar hakkında aşırı kafa yoran Đrritabl Mizaç: Erken başlangıç (<21 yaş) Nadiren ötimik, çoğunlukla karamsar (irritabl ve çabuk kızan olma) Derin düşüncelere dalmaya meyil Aşırı eleştiren ve şikayet eden Mizahtan yoksun şakalar yapan Đstenmediği halde sokulup sıkıntı veren Disforik, yerinde duramama Dürtüsellik Antisosyal kişilik bozukluğu, dikkat eksikliği ve hiperaktivite bozukluğu veya nöbet bozukluğu ölçütlerini karşılamaz Siklotimik Mizaç: Erken başlangıç (<21 yaş) Nadiren ötiminin olduğu, sık, kısa döngüler 24

Bir fazdan diğerine öznel ve davranışsal görünümler arasında ani geçişlerin olduğu iki dönemli durum Öznel görünümler: * Bitkin, halsiz / Canlı, öforik * Kötümserlik / Đyimserlik * Zihinsel konfüzyon / Keskinleşmiş ve yaratıcı düşünce * Düşük kendine güven / Aşırı kendine güven arasında değişen benlik saygısı Davranışsal görünümler: * Azalmış sözel dışavurum / çok konuşma * Aşırı uykulu / Aşırı uyanık * Nedensiz sulu gözlülük / Aşırı şakacılık * Đçedönük kendini soyutlama / Sınırsız insan arama * Üretkenlikte belirgin değişkenlik Siklotimik mizaca sahip bireylerin ailelerinde afektif hastalıklar sık olarak bulunur. Aynı zamanda siklotimik mizaç bipolar bozukluğa sahip hastaların çocuklarında da sıklıkla gözlenmektedir. Hipotez olarak bu mizaç bipolar bozukluk için kalıtımsal bir yakınlık oluşturuyor olabilir (Akiskal ve Akiskal, 2005). Siklotimik mizacın Bipolar II bozukluğu olan hastalarda daha sık gözlemlendiği ile ilgili yayınlar mevcuttur (Akiskal ve ark., 1995; Hantouche ve ark., 1998). 2005 yılında Mauro ve arkadaşlarının yaptığı bir çalışmada, bipolar depresyonlu hastaların major depresif bozukluğu olan hastalara göre daha yüksek siklotimik skorlara sahip olduğu gösterilmiştir (Mauro ve ark., 2005). Yine ülkemizde Kesebir ve arkadaşlarının yaptığı bir çalışmada bipolar I bozukluğu olan hastaların ve birinci derecede akrabalarının, kişisel ve aile öyküsünde mizaç bozukluğu olmayan kontrol grubuna göre daha yüksek oranda hipertimik mizaca sahip oldukları; daha önce yapılan çalışmalarla (Akiskal, 1984; Perugi ve ark., 1990) uyumlu olarak hipertimik mizacın erkeklerde daha sık görüldüğü; siklotimik ve irritabl mizacın, bipolar bozukluğu olan hastalarda birinci derece akrabalarına göre daha yüksek oranda bulunduğu tespit edilmiştir (Kesebir ve ark., 2005). Yapılan birçok çalışma ise depresif mizacın kadınlarda daha yaygın olarak görüldüğünü belirtmektedir (Erfurth ve ark., 2005; Placidi ve ark., 1998). 25

Teorik olarak afektif mizaçlara insan doğasının evrimsel gelişimi penceresinden bakıldığında; anksiyöz mizacın özverili davranışa, bağlılık geliştirmeye ve evlilik bağının devam etmesine; depresif mizacın erkekte işe bağlanmaya, kadında ise evliliğe bağlanmaya; siklotimik mizacın romantizme ve yaratıcılığa; hipertimik mizacın keşfetmeye, kendi bölgesini korumaya ve liderlik vasfına hizmet ettiği düşünülebilir (Akiskal ve Akiskal, 2005). 26

YÖNTEM VE GEREÇLER Çalışma Evreni: Çalışmamıza, Mart - Temmuz 2008 tarihleri arasında Bakırköy Prof. Dr. Mazhar Osman Ruh Sağlığı ve Sinir Hastalıkları Eğitim ve Araştırma Hastanesi Raşit Tahsin Duygudurum Merkezi nde (RTDDM) 2003 yılından itibaren izlenmekte olan, DSM-IV-TR tanı ölçütlerine göre Bipolar I bozukluğu tanısıyla ve yapılandırılmış izlem formu ile izlenen, çalışma hakkında bilgilendirilerek yazılı onayı alınan 144 kayıtlı hasta ardışık olarak dahil edildi. Đçerme Ölçütleri: 1-18 - 65 yaş arasında olmak 2-Bir araştırmaya katıldığına dair bilgilendirilmiş olmak ve yazılı onay vermek 3-DSM-IV-TR tanı ölçütlerine göre Bipolar I bozukluğu tanısı almış olmak. Dışlama Ölçütleri: 1- Okuma yazma bilmemek 2- Anlamlı iletişim kuramayacak şekilde zeka geriliği olması 3- Demans ve diğer organik mental bozuklukların olması 4-18 yaş altı ve 65 yaş üstünde olma 5- Young Mani Derecelendirme Ölçeği nde 5 ten yüksek puan almak 6- Hamilton Depresyon Derecelendirme Ölçeği nde 7 den yüksek puan almak 27

GEREÇLER: 1) Hasta izlem dosyası: RTDDM de takip edilen hastalar, Türkiye Psikiyatri Derneği Duygudurum Bozuklukları Bilimsel Çalışma biriminden Özerdem ve Yazıcı (2004) tarafından ülkemizdeki duygudurum merkezlerinde kullanılmak üzere geliştirilmiş bulunan Sistematize Kayıt Đzleme Programı Türkiye (SKIP-Türk) formu temelinde oluşturulmuş ve geniş bir değerlendirme içeren hasta takip dosyası ile izlenmektedir. Bu dosyaların içinden hastaların; -Sosyodemografik verileri -Birinci ve ikinci derece akrabalarındaki psikiyatrik hastalık öyküleri -Güncel tedavileri -Kesitsel tiroid fonksiyonları ve tiroid preparatı kullanımı -Başvuru anında tespit edilen bulgu ve belirtileri -Yaşam çizelgesi -SCID-1 e göre eksen tanıları -Hastalık seyrine ait özellikleri -Mani, hipomani, depresyon ve karma dönemlerine ait bilgileri çalışmamızda kullanılmak üzere alınmıştır. 2) Hamilton Depresyon Derecelendirme Ölçeği (HDDÖ): Depresyonun değerlendirmesinde en yaygın olarak kullanılan ölçek Hamilton Depresyon Derecelendirme Ölçeği (HDDÖ) dir (Aydemir ve ark., 2006). Depresyon şiddetini ölçmek amacıyla kullanılır. Tanı koydurucu değildir, depresyonun seyrini izlemek amacıyla kullanılır. Hamilton (1960) tarafından hazırlanan orijinal ölçek 17 maddelidir. HDDÖ nin en sık olarak kullanılan 17 maddeli formu dışında bulunan diğer formları da zaman zaman kullanımda kendine yer bulmaktadır. Somatik yakınmaları daha ön planda değerlendirmeye eğilimlidir. Her item için 0 4 arası puanlar verilir. En yüksek puan 53 tür. Ülkemiz için güvenilirlik ve geçerliliği Akdemir ve arkadaşları tarafından yapılmıştır (Akdemir ve ark., 1996; Aydemir ve ark., 2006). 28

3) Young Mani Derecelendirme Ölçeği: Manik durumun şiddetini ölçmeye yönelik ölçekler 1970 li yıllarda geliştirilmeye başlanmış ve Young ve arkadaşları 1978 yılında mani derecelendirme ölçeğini (Young Mani Ölçeği, YMÖ) geliştirmişlerdir. Oluşturulan birçok ölçeğe rağmen, günümüzdeki klinik araştırmalarda en yaygın olarak kullanılan manik durumun şiddetini ölçmeye yönelik ölçek Young Mani Derecelendirme Ölçeği dir. Young Mani Ölçeği 11 maddeden oluşan ve her biri beş şiddet derecesi ölçen bir derecelendirme ölçeğidir. Young Mani Derecelendirme Ölçeği nin ülkemiz için güvenilirlik ve geçerliliği Karadağ ve arkadaşları tarafından yapılmıştır ( Karadağ ve ark., 2001). 4) TEMPS-A (Temperament Evaluation of Memphis, Pisa, Paris, San Diego Autoquestionaire) Mizaç Ölçeği: Baskın afektif mizacı değerlendirmek için Akiskal ve arkadaşları tarafından 1997 de düzenlenmiştir. Orijinal ölçek erkekler için 109, kadınlar için 110 maddedir. Türkçe ye uyarlanmış şekli depresif, hipertimik, irritabl ve anksiyöz mizaçları belirlemek için 100 maddeden oluşur. Türkçe çevirinin test tekrar test güvenilirliği 0,73 ile 0,93 ve Cronbach-alpha katsayısı 0,75 ile 0,84 arasındadır (Vahip ve ark., 2005). Kişi tüm yaşamını düşünerek maddelere evet veya hayır şeklinde yanıt verir. Evet yanıtları 1 puan, hayır yanıtları 0 puan ile değerlendirilir. Ankette depresif mizaç 19 madde; siklotimik mizaç 19 madde; hipertimik mizaç 20 madde; irritabl(sinirli) mizaç 18 madde ve anksiyöz(endişeli) mizaç 24 madde ile sorgulanmaktadır. Baskın mizacı değerlendirmek için kesim noktaları sırası ile 13; 18; 20; 13 ve 18 puandır. Çalışmamızda TEMPS-A Türkçe versiyonu öncelikli olarak mizaç özelliklerini tespit etmek ve belirlenen hasta gruplarının mizaç özelliklerini karşılaştırmak amacıyla kullanılmıştır. Đşlem Yolu: Çalışmaya katılan DSM-IV-TR tanı ölçütlerine göre bipolar I bozukluğu olan hastalara öncelikli olarak Hamilton Depresyon Derecelendirme Ölçeği ve Young Mani Derecelendirme Ölçeği uygulandı ve ötimik oldukları tespit edildi. Daha sonra hastalara TEMPS-A (Memphis, Pisa, Paris, San Diego Mizaç Değerlendirme Anketi) verilerek afektif mizaç skorları tespit edildi. Hastalardan, hastaların ailelerinden, hastaların eski tıbbi kayıtlarının, yatış dosyalarının ve izlem dosyalarının incelenmesinden elde edilen bilgiler ışığında DSM-IV-TR tanı ölçütlerine göre geçmişinde karma epizod bulunan 57 hasta ve hızlı döngülü seyir gösteren 36 hasta tespit edildi. 16 hastanın hastalık sürecinde, hem hızlı 29