Şizofreni Tedavisinde Yeni Farmakolojik Yaklaşımlar

Türk Psikiyatri Dergisi 2009; 20(2):175-182 Şizofreni Tedavisinde Yeni Farmakolojik Yaklaşımlar Dr. İ. Tayfun UZBAY 1 Özet / Abstract Şizofreni rasyonel farmakoterapisi oldukça güç, ciddi bir mental hastalıktır. Dopaminerjik sistemde, özellikle dopamin D 2 reseptörleri üzerinden yürütülen nörokimyasal aşırım ve ilişkili postsinaptik sinyal transdüksiyon değişiklikleri gerek şizofreni oluşumu gerekse hastalığın antipsikotik ilaçlarla güncel tedavisi bakımından oldukça önemlidir. Serotonerjik 5-HT 2A ve 5-HT 2C reseptör blokajı da yeni nesil atipik antipsikotiklerin etki düzeneğinde ön plana çıkmıştır. Son zamanlarda giderek artan preklinik ve klinik veriler sinir büyüme faktörü (NGF), beyinden köken alan nörotrofik faktör (BDNF) ve nörotrofin-3 (NT-3) gibi santral nörotrofinlerindeki işlev bozukluklarının beyin gelişimi ve nöroplastisinde bozulmaya katkı sağlayabileceğini ve bunun da şizofreniye neden olabileceğini göstermektedir. Ayrıca bazı yakın tarihli çalışmalar alkol ve madde bağımlılığı ile şizofreni arasındaki ilişkinin önemine işaret etmektedir. Santral nitrerjik sistem ve argininin dekarboksilasyonu sonucu oluşan biyolojik aktif bir madde olan agmatinin de şizofreni etiyopatogenezi ve yeni ilaçların geliştirilmesi için ilginç ve önemli hedefler olabileceğine dikkat çeken preklinik veriler de yayınlanmıştır. Preklinik araştırmalarda etkinliği ortaya konan ve sınırlı sayıda klinik çalışmalarla şizofrenide etkili olabileceğine işaret edilmiş olan seçici dopamin D 3 reseptör antagonistleri, glutamatın metabotropik ve NMDA reseptörlerinin özgül agonistleri ile nikotinik alfa 7 reseptör agonistlerinin yakın tarihlerde yeni antipsikotik ilaçlar olarak tedaviye girmesi beklenmektedir. Bu derleme makalede güncel literatür ışığında şizofreni farmakoterapisindeki yenilikler ve olası yeni hedefler güncel literatür ışığında tartışılmıştır. Anahtar Sözcükler: Agmatin, antipsikotik ilaçlar, dopaminerjik sistem, nitrik oksid, şizofreni SUMMARY: New Pharmacological Approaches to the Treatment of Schizophrenia Schizophrenia is a serious mental disorder with a challenging rational pharmacotherapy. Neurochemical transmission in the dopaminergic system, especially via D2 receptors, and related changes in postsynaptic signal transduction are very important in both the formation of schizophrenia and current pharmacotherapeutic treatment with antipsychotic drugs. Blocking the serotonergic 5-HT2A and 5-HT2C receptors is growing growing importance with regard to the action mechanisms of new generation antipsychotic medications. Recent preclinical and clinical data show that dysfunction of central neurotrophins, such as nerve growth factor (NGF), brainderived neurotrophic factor (BDNF), and neurophin-3 (NT-3) might contribute to impaired brain development and neuroplasticity, leading to schizophrenia. In addition, some recent studies suggest that there is an important relationship between alcohol and substance addiction, and schizophrenia. There is also some preclinical data indicating that the central nitrergic system and agmatine a biologically active agent produced after decarboxylation of arginine might be interesting and important targets for understanding the etiopathogenesis of schizophrenia and for development of new drugs. Selective dopamine D3 receptor antagonists, specific agonists for metabotropic and NMDA receptors of the glutamatergic system, and nicotinic α-7 receptor agonists were reported in preclinical and a limited number of clinical studies as potential new targets for schizophrenia treatment. In this review, new advances in the pharmacotherapy of schizophrenia and possible new targets are discussed in the light of the current literature. Key Words: Agmatine, antipsychotic drugs, dopaminergic system, nitric oxide, schizophrenia Geliş Tarihi: 13.05.2008 - Kabul Tarihi: 17.07.2008 1 Prof., Gülhane Askeri Tıp Fak., Tıbbi Farmakoloji AD., Ankara. Dr. İ. Tayfun Uzbay, e-posta: tuzbay@gata.edu.tr 175

GİRİŞ Şizofreni halen psikiyatrik bozuklukların en ağırı kabul edilmektedir. Toplumda yaklaşık olarak %1 sıklıkla görülen, nörogelişimsel bozuklukla ilişkili önemli bir beyin hastalığıdır. Nörogelişimsel bozukluk beynin algı, bilişsel işlevler, düşünce ve duygulanım gibi neredeyse tüm fonksiyonlarında sorun yaratarak karmaşık bir tablo ortaya çıkarır. Şizofrenide nörogelişimsel probleme genetik, çevresel ve sosyal faktörler de katkıda bulunur. Bu durum hastalığın kesin tedavisini güçleştiren en önemli etkenlerden biridir (Stefan ve ark. 2002; Uzbay 2007). Şizofreni görülme sıklığının demografik faktörlerle pek fazla değişik sergilemediği göz önüne alınırsa halen dünyada 60 milyondan fazla şizofreni hastası bulunduğu öngörülebilir. Bu rakam ülkemiz için yaklaşık olarak 350 bin hastadır. Mevcut farmakoterapinin kesin bir çözüm getirmemesi, ilaç yan etkilerinin sıklıkla tedaviyi bırakmayı veya değiştirmeyi gerektirecek ölçüde şiddetli olabilmesi ve şizofreni hastalarının ilaç uyumunun çok iyi olmaması tedavide yeni arayışları gündeme getirmektedir. Daha etkili, yan tesirleri daha hafif ve hasta tarafından daha kolay tolere edilebilen ilaçlar üzerinde çalışmalar sürdürülmektedir. Şizofreni etiyopatogenezinin daha da netleştirilmesi ve tedavisine yönelik yeni ilaçların geliştirilmesi halen nöropsikofarmakolojinin en çok yatırım yapılan alanlarından birini oluşturmaktadır. Yoğun araştırmalar sonucu yakın gelecekte tedaviye girmesi muhtemel yeni moleküller geliştirilmiştir. Bunların bir kısmı preklinik süreci başarı ile geçmiş ve kısıtlı sayıda klinik araştırmalarda umut verici sonuçlar elde edilmiştir. Öte yandan şizofreninin etyopatogenezinin anlaşılmasına yönelik çalışmalarda ilgi çekici bazı sonuçlara ulaşılmaktadır. Bu derleme makalenin amacı, yakın gelecekte şizofreni tedavisine katılması olası yeni ilaçları ve etiyopatogeneze katkı sağlayabilecek yenilikleri güncel literatür ışığında sunmaktır. Şizofreninin güncel farmakoterapisinde temel yaklaşımlar Dopaminerjik sistemde, özellikle dopamin D 2 reseptörleri üzerinden yürütülen nörokimyasal aşırım ve ilişkili postsinaptik sinyal transdüksiyon değişiklikleri gerek şizofreni oluşumu gerekse antipsikotik ilaçlarla tedavi açısından oldukça önemlidir. Dopamin D 2 reseptörlerin yanısıra D 3 ve D 4 reseptörler ile bunların sinaptik bölgedeki lokalizasyonları da halen şizofreni farmakoterapisindeki önemini korumaktadır. Dopaminerjik blokajın neden olduğu ekstrapiramidal yan etkilerin azaltılması çabaları sonunda başka nörotransmitter sistemlerinin de farmakoterapide yeri olabileceği görülmüştür. Özellikle serotonerjik 5-HT 2A ve 5-HT 2C reseptör blokajı yeni nesil atipik antipsikotiklerin etki düzeneğinde ön plana çıkmıştır (Tablo 1). Şizofreninin serotonerjik sistem ile ilişkisine işaret eden hipotez dopaminerjik hipotezden daha eskidir. Bir halüsinojen olan liserjik asid dietil esterinin (LSD) serotonin aracılığı ile etki göstermesine dayanır ve 1950 li yıllarda ortaya atılmıştır (Wolley ve Shaw 1954). Serotonerjik ve dopaminerjik sistemler arasında işlevsel bir etkileşim de söz konusudur. Örneğin, 5- HT 2A reseptörlerinin bloke edilmesi dopaminerjik etkinliği artırabilmektedir. Klasik antipsikotik ilaçların aksine yeni tedaviye giren atipik antipsikotiklerin çoğu 5-HT 2A reseptörlerine dopamin D 2 reseptörlerinden ve klasik antipsikotiklere göre daha yüksek bir afinite ile bağlanırlar (Stefan ve ark. 2002; Schatzberg ve ark. 2003). GABA-erjik ve glutamaterjik sistemlerle ilişkili nörogelişimsel sorunlar da şizofreni oluşumunda önemlidir (Konradi ve Heckers 2001; Stefan ve ark. 2002). Son zamanlarda şizofreni oluşumunda nöroplastisite kavramı önem kazanmaya başlamıştır. Bu bağlamda, başta dopaminerjik sistem olmak üzere serotonerjik, GABA-erjik ve glutamaterjik sistemlerde nörogenezis ve nörotrofik faktörlerin şizofreni oluşumu ve tedavisindeki rolleri üzerinde durulmaktadır (Frost ve ark. 2004; Showal ve Weizman 2005). Şizofreni nörobiyolojinde son gelişmeler ve şizofreni tedavisi açısından önemi Şizofreni ve nöroplastisite Antipsikotik ilaçların etkilerinin başlaması için gizil bir süreye gereksinim bulunmaktadır. Bilim insanları antipsikotik etkinin ortaya çıkması için gerekli gizil sürenin sinaptik plastisite ve nörogenezisin sağlanması için gerekli olan süre olabileceği hipotezinden hareketle antipsikotik ilaçların nöroplastisite üzerine etkilerine dikkat çekmişlerdir. Üzerinde en çok çalışılan ilaç klasik bir antidopaminerjik olan haloperidoldür ve haloperidol ile çalışmaların çoğu striatuma odaklanmıştır. Kronik haloperidol verilmesi sıçanlarda striatal hacmi artırmaktadır (Chakos ve ark. 1998). Haloperidolün şizofreni hastalarının striatal hacminde artış yaptığına işaret eden birçok makale yayınlanmıştır (Swayze ve ark. 1992; Bilder ve ark. 1994; Doraiswamy ve ark. 1995; Gur ve ark. 1998; Shiabuddin ve ark. 1998). Kronik olarak haloperidol verilen sıçanlarda striatal akson uçlarının büyüklüğünde artış gözlenmiştir. Haloperidol tedavisi- 176

TABLO 1. Bazı Atipik Antipsikotik İlaçların Reseptör Afinitelerinin Haloperidol İle Karşılaştırılması.* İlaç Ach D 2 H 1 5-HT 2A 5-HT 2C α 1 α 2 Haloperidol 0 +++ + ++ 0 ++ 0 Amisülpirid** 0 +++ 0 0 0 0 0 Klozapin ++ + +++ ++ ++ ++ + Olanzapin + ++ +++ +++ +++ ++ + Ketiyapin 0 + +++ ++ ++ ++ 0 Risperidon 0 +++ ++ ++++ ++ +++ ++ Ziprasidon 0 +++ ++ ++++ ++ ++? *Uzbay, 2007 den modifiye edilmiştir. 0= reseptöre afinitesi yok; += reseptöre afinitesi düşük; ++= reseptöre afinitesi orta; +++= reseptöre afinitesi yüksek; ++++= reseptöre afinitesi çok yüksek. ** D 3 reseptörlere de yüksek afinitesi vardır (Xiberas ve ark., 2001). nin kesilmesi ile bu etki ortadan kalkmaktadır (Benes ve ark. 1985; Uranova ve ark. 1991; Kerns ve ark. 1992). Haloperidolün striatal hacmi artırıcı etkilerini şu şekilde oluşturduğu sanılmaktadır (Konradi ve Heckers 2001): Kronik haloperidol verilmesi ile dopaminerjik D 2 reseptörler inhibe olur. Bunu izleyerek adenilat siklaz aktive olur ve camp düzeyleri artar. Artan camp düzeyleri protein kinaz A (PKA) aktivasyonuna neden olur. PKA bir yandan sinapsta iyon kanallarını ve reseptörleri fosforilleyerek sinaptik işlevi modüle ederken diğer taraftan camp yanıt elementi bağlayan protein (CREB) gibi gen ekspresyonunu regüle eden faktörleri de aktive eder. PKA aracılığıyla CREB aktivasyonu nöroplastisite ve bellek oluşumunda önemli bir role sahiptir. Bu şekilde kronik haloperidol tedavisi ile bozulan sinaps oluşumu ve stabilizasyonu düzeltilebilir. Bu durum özellikle şizofreninin negatif semptomlarının düzeltilmesine yardımcı olabilir. Atipik antipsikotikler ile çalışmalar daha çok klozapin ve olanzapin üzerine yoğunlaşmıştır. Bu ilaçların striatum üzerine etkileri daha zayıftır. Klozapin ve olanzapinin striatum dışında prefrontal korteks başta olmak üzere birçok beyin bölgesinin nöroplastisitesi üzerine etkileri daha çok gen ekspresyonu düzeyinde incelenmiştir. Çalışmalar bu ilaçların özellikle cfos ekspresyonunu indüklediklerine ve bu etkilerinin striatumda haloperidol gibi konvansiyonel antipsikotiklere göre daha zayıf iken striatum dışında daha güçlü olduğuna işaret etmektedir (Nguyen ve ark. 1992; Wan ve ark. 1995; Robertson ve Fibiger 1996; Deutsch ve Duman 1996; Leveque ve ark. 2000). Bu durum, atipik ilaçların ekstrapiramidal yan etkilerinin çok düşük olması ile ilişkili olabilir. Sinir büyüme faktörü (Nerve growth factor= NGF) kolinerjik nöron gelişiminde önemli bir role sahiptir ve şizofreni hastalarının beyinleri üzerinde gerçekleştirilen post-mortem incelemeler düşük kolinerjik aktiviteye dikkat çekmektedir. Şizofreni hastalarında gerek tedavi öncesi gerekse haloperidol başta olmak üzere tedavi sonrası normallere göre plazma NGF düzeylerinde de anlamlı düşüklük olduğu gösterilmiştir (Bersani ve ark. 1999; Parikh ve ark. 2004a; Parikh ve ark. 2004b). Bu verilerden hareketle şizofreninin bilişsel yıkım belirtilerine NGF yetersizliğinin olası bir katkısının söz konusu olabileceği ve klasik antipsikotiklerle tedavinin NGF eksikliği üzerine önemli bir etki oluşturmadığı ileri sürülebilir. Şizofreni hastalarında serumda, dorsolateral frontal kortekste ve hipokampusta beyinden köken alan nörotrofik faktör (BDNF) düzeylerinde de düşüşler saptanmıştır (Durany ve ark. 2001; Toyoka ve ark. 2002; Weickert ve ark. 2003). Yeni nesil atipik antipsikotiklerden ketiyapinin strese maruz kalan sıçanlarda (Park ve ark. 2006) ve klozapinin şizofreni hastalarında (Grillo ve ark. 2007) azalmış BDNF üzerine bazı olumlu etkileri rapor edilmiştir. Şizofreni hastalarının beyinleri üzerinde gerçekleştirilen post-mortem çalışmalar frontal ve parietal kortikal alanlarda nörotrofin 3 (NT-3) konsantrasyonlarında anlamlı azalmaya işaret etmektedir (Durany ve ark. 2001). Dopaminerjik nöron gelişimindeki rolü de göz önüne alındığında NT-3 ün en az NGF ve BDNF kadar şizofreni açısından önemli bir nörotrofin olduğu anlaşılmaktadır. 177

Sitrullin HOOC Üre siklusu Ornitin Ornitin dekarboksilaz Üre Arjinaz CO2 Arjinin dekarboksilaz Agmatinaz Putressin HOOC H2N L-Arjinin NH H N NH Agmatin Diamin oksidaz Üre H N H2N HOOC HOOC H N NH NO Nitrik oksit sentaz H N Sitrullin O ŞEKİL 1. Agmatin Sentez ve Metabolizması. Spermidin Guanido butanoik asit Spermin Klozapin tedavisinin transgenik farelerde motor nöronlarda doza bağımlı bir şekilde proaptotik reseptörlerden p75 NTR ekspresyonunu inhibe ettiği gösterilmiştir (Turner ve ark. 2003). Ancak bunun önemi henüz anlaşılamamıştır. Haloperidol verilmesi de sıçan hipokampusunda antiaptotik reseptörlerden TrkB reseptör yoğunluğunu azaltırken, olanzapin verilmesi ile TrkB reseptör yoğunluğunda anlamlı bir değişiklik oluşmamaktadır (Parikh ve ark. 2004a). Nörotrofinlerin gerek şizofreni hastalarında gerekse şizofreni modeli oluşturulmuş deney hayvanlarında hipokampus, bazal önbeyin, prefrontal korteks gibi beyin bölgelerinde düzeylerinin yükseldiğine işaret eden çok sayıda makale yayınlanmıştır. Ayrıca haloperidol başta olmak üzere antipsikotik tedavinin bu yükseklikleri normal seviyelerine getirdiği veya düşürdüğüne de işaret edilmiştir (Shoval ve Weizman 2005). Bu yükseklikler nöron gelişimi ile ilişkili erken dönemde ortaya çıkan sorunlara bir tepki yanıtı olarak değerlendirilebilir. Antipsikotik ilaçların doğrudan nöroplastisite üzerine etkileri dopaminerjik ve serotonerjik gibi nörokimyasal sistemler üzerine olan etkilerinden daha önemli olabilir. Haloperidol başta olmak üzere bazı antipsikotiklerin özellikle hipokampus nöroplastisitesi üzerine etkileri bu görüşü destekler niteliktedir. Bununla beraber, haloperidolün gerbil hipokampusunda nörogenezisi artırmasına karşın (Dawirs ve ark. 1998) sıçan hipokampusunda etkisiz kalması (Malberg ve ark. 2000) antipsikotiklerin nöroplastisite üzerine etkilerinin türe bağımlı olabileceği izlenmini vermektedir. Hipokampus dışında şizofreni açısından daha önemli beyin bölgeleri olan talamus ve prefrontal kortekste de araştırmalar yapılmasına ihtiyaç vardır. Alkol ve madde bağımlılığı ile şizofreni ilişkisi Alkol ve madde bağımlılığı ile şizofreni arasında bir ilişki olabileceği ileri sürülmektedir (Batel 2000; Davidson 2005). Ancak, bu ilişkinin nörobiyolojik zemini henüz netleştirilebilmiş değildir. Dopamin D 2 reseptör eksikliği veya duyarsızlaşması ile ortaya çıkan ödül eksikliği sendromu ile alkol ve madde bağımlılığı gelişimi arasında bir ilişkiye işaret eden yayınlar yapılmıştır (Blum ve ark. 2000; Comings ve Blum 2000; Bowirrat ve Oscar-Berman 2005). Ödül eksikliği sendromunun ayrıca patolojik kumar oynama ve hiperseksüalite gibi başka bağımlılıkların yanısıra dikkat eksikliği ve hiperaktivite bozukluğu, Tourette sendromu, şizofreni ve antisosyal davranışlar gibi abartılı dürtüsel kompulsif davranışlarla karakterize hastalıkların da bir parçası olabileceği ileri sürülmektedir (Blum ve ark. 178

2000; Comings ve Blum 2000; Bowirrat ve Oscar- Berman 2005). İlginç olarak, bazı yakın tarihli deneysel (Unsalan ve ark. 2008) ve klinik (Kranzler ve ark. 2008; Anton ve ark. 2008) çalışmaların sonuçları yeni nesil atipik antipsikotiklerin alkol bağımlılığı tedavisine katkı sağlayabileceğine işaret etmektedir. Alkol bağımlılığı ile şizofreni arasındaki ilişkinin nörobiyolojik temellerini incelemeye yönelik araştırmaların sonuçları şizofreni etyopatogenezinde bilinenlerin dışında başka nörotransmitterlerin de rolü olabileceğini düşündürmektedir. Santral nitrerjik sistem ve şizofreni Nitrik oksid (NO) periferde olduğu kadar santral sinir sisteminde de önemli biyolojik aktivitesi olan labil ve çok kısa ömürlü (6-10 sn) bir serbest radikal gazdır. NO, prekürsör L-argininden NO sentaz ın (NOS) katalizlediği bir reaksiyonla sentezlenir (Snyder ve Bredt, 1992). NO nun santral sinir sisteminde yeni bir nörotransmitter olabileceği ve santral L-arginin-NO yolağının varlığı da ileri sürülmüştür (Moncada ve Higgs 1993). NO nun nosisepsiyon (Moore ve ark. 1993), öğrenme ve bellek (Yamada ve ark. 1995), anksiyete (Yıldız ve ark. 2000), epileptik aktivite (Kaputlu ve Uzbay 1997), yeme ve içme davranışı (Calapai ve ark. 1992), dopamin gibi bazı nörotransmitterlerin salıverilmesinin kontrolü (Yamada ve ark. 1995) ve alkol, opioidler ve nikotin başta olmak üzere çeşitli maddelere fiziksel bağımlılık gelişimi (Uzbay ve Oglesby 2001) gibi önemli santral olaylarla ilişkili olduğu yolunda güçlü bilimsel kanıtlar elde edilmiştir. Santral nitrerjik sistemdeki değişikliklerin şizofreni ile ilişkisine işaret eden bazı araştırma sonuçları yayınlanmıştır. Gerek beyin dokusunda gerçekleştirilen postmortem çalışmaların sonuçları (Karson ve ark. 1996; Yao ve ark. 2004), gerekse plazma örneklerine dayanan biyokimyasal çalışmaların sonuçları (Yanık ve ark. 2003; Taneli ve ark. 2004) şizofreni hastalarında nitrik oksid (NO) aktivitesinde artış olduğuna işaret etmektedir. Bu veriler, NO sentezleyen enzim olan NO sentazı (NOS) bloke eden L-NAME gibi ilaçların farelerde oluşturulan şizofreni modeli üzerinde olumlu etkilerinin saptandığına işaret eden deneysel verilerle (Klamer ve ark. 2001) de desteklenmektedir. Buna zıt yönde deneysel (Black ve ark. 1999) ve klinik (Bernstein ve ark. 2005) verilerin de yayınlanmış olması konunun daha kapsamlı araştırılması gerektiğine işaret etmektedir. Nitrerjik sistemin şizofreni gelişimindeki rolünü netleştirmeye yönelik araştırmalar devam etmektedir. Agmatin ve şizofreni Agmatin arginin dekarboksilaz enziminin katalizlediği bir reaksiyonla argininin dekarboksilasyonu sonucu oluşan katyonik bir amindir (Şekil 1). Agmatin biyolojik olarak aktif bir maddedir (Lortie ve ark. 1996) ve yüksek bir afinite ile imidazolin ve α 2 -adrenerjik reseptörlere bağlandığı gösterilmiştir (Li ve ark. 1994; Piletz ve ark. 1995; Regunathan ve Reis 1996). Agmatinin rodentlerde morfin ve alkol yoksunluk sendromunun bir çok belirtisini hafiflettiği ve bu etkisinden NOS inhibisyonu yapıcı veya NMDA reseptörlerini inhibe edici özelliklerinin sorumlu olabileceği ileri sürülmüştür (Aricioglu-Kartal ve Uzbay 1997; Uzbay ve ark. 2000). Agmatinin NOS inhibisyonu ve NMDA reseptör antagonisti özellikleri ile anksiyete ve epilepsi gibi başka eksitatör nitelikli nöropsikiyatrik hastalıkların tedavisinde kullanılabileceği veya nöropsikiyatrik hastalıkların tedavisinde kullanılan bazı ilaçların etkilerine katkı sağlayabileceği düşünülebilir. Şizofrenide özellikle negatif belirtilerin glutamat hipofonksiyonu ile ilişkili olabileceğinden hareketle agmatinin NMDA reseptör bloke edici özelliğinin şizofreni oluşumuna katkı sağlayabileceği düşünülebilir. Arginin metabolizma yolağının son ürünleri olan spermin ve spermidinin de deney hayvanlarında şizofreni benzeri semptomlar oluşturması (Ramchand ve ark. 1994) agmatinin şizofrenide yeni bir hedef olabileceği hipotezini güçlendirmektedir. Laboratuvarımızda gerçekleştirmiş olduğumuz çalışmaların sonuçları da bu hipotezi desteklemektedir (Uzbay ve ark., 2008 a,b; Uzbay ve ark., 2009). Bu çalışmada, agmatin irkilme refleksinin zayıf bir ön uyaran aracılığı ile önlenmesi (pepulse inhibition of startle reflex, PPI) düzeneğinde sıçanlarda şizofreniyi modelleyen apomorfine (Swerdlow ve ark. 2000) benzer etkiler oluşturmuş ve birlikte verildiklerinde apomorfinim etkilerini güçlendirmiştir. Konu ile ilişkili araştırmalarımız devam etmektedir. Yeni şizofreni ilaçları Glutamat reseptör agonistleri Glutamat santral sinir sisteminin bilinen en önemli eksitatör nörotransmitteridir. Glutamatın anksiyete, epilepsi ve madde bağımlılarında maddeden ani kesilme dönemlerinde ortaya çıkan yoksunluk belirtilerinin modülasyonunda rol oynadığı iyi bilinmektedir. Presinaptik uçtan salıverilen glutamat postsinaptik bölgede kendine özgül reseptörler üzerinden etkisini ortaya çıkarır. Son zamanlarda NMDA reseptörleri ve metabotropik gluta- 179

mat reseptörleri gibi glutamata özgül reseptörlerin şizofreni fizyopatolojisinde önemli bir role sahip oldukları ve farmakoterapide önemli hedefler olabilecekleri yolunda yayınlar yapılmaktadır (Lindsley ve ark. 2006; Harrison 2008). Şizofrenide özellikle negatif belirtilerin glutamat hipofonksiyonu ile ilişkili olabileceği düşünülmektedir. Nitekim, dopaminerjik etkisi belirgin olan ilaçların negatif belirtiler üzerine etkileri sınırlıdır. Öte yandan, fensiklidin ile ketamin gibi NMDA reseptör antagonistleri insanlarda ve deney hayvanlarında şizofreninin pozitif, negatif ve bilişsel belirtilerinin ortaya çıkmasına neden olmaktadır (Tsai and Coyle, 2002; Lindley ve ark. 2006). mglur1 ve mglur5 gibi grup I ve mglu2/3 gibi grup II metabotropik glutamat reseptörlerindeki işlevsel bozuklukların da şizofreniye neden olabileceği düşünülmektedir (Pietraszek ve ark. 2006; Imre 2007). LY379268 isimli güçlü mglu2/3 reseptör agonistinin deney hayvanlarında fensiklidin ve ketamin gibi NMDA antagonistleri ile oluşturulan lokomotor hiperaktivite ve motor bozuklukları düzeltirken, dışarıdan gelen uyarıların işlenerek cevaba dönüştürülmesi ile ilişkili filtre edici zihinsel işlevlerdeki (duyusal kapılama/sensorimotor gating) sorunu yansıtan irkilme refleksinin zayıf bir ön uyarı ile önlenmesi (prepulse inhibition of startle reflex, PPI) modelinde etkisiz bulunmuştur (Imre 2007). Bu veriler LY379268 in şizofrenideki etkinliğinin sınırlı olabileceğini düşündürmektedir. NMDA/glisin bağlanma yerini modüle eden glisin, D-serin ve D-sikloserin gibi tam veya parsiyel glisin agonistlerinin de kısıtlı sayıda klinik olguda şizofreni tedavisinde etkili olabileceği ileri sürülmüştür. Glisin aktivitesinin artırılmasına yardımcı olan NFPS (ALX-NPS 5407), Org 24461/24598, SSR 504734 ve sarkozin (Nmetilglisin) gibi glisin transport inhibitörlerine de geleceğin şizofreni ilaçları gözü ile bakılmaktadır (Javitt 2002, Javitt 2008). Sarkozin ile özellikle Tayvan da bazı sınırlı sayıda klinik çalışmalar yapılmıştır. Güvenli kullanımı ile ilişkili yeterli veri yoktur. Klozapin ile kombinasyonu etkisiz iken risperidon ile kombinasyonu tek başına risperidon kullanımına göre şizofreninin pozitif ve negatif belirtileri üzerine daha etkili bulunmuştur (Lane ve ark. 2005; Javitt 2008). Asya da elde edilen sonuçlar çarpıcı olsa da Avrupa ve Amerika bu ilacın şizofreni tedavisinde kullanımına ihtiyatlı yaklaşmaktadır. Asya çalışmalarında sarkozinin risperidon ile kombinasyonunun olumlu sonuçlar ortaya çıkarırken klozapin ile kombinasyonun etkisizliğinin nedeni açıklığa kavuşturulması gereken diğer bir önemli noktadır. Glisin ve D-sikloserin gibi glisin tam veya parsiyel agonistlerinin şizofreni tedavisindeki etkinliğini inceleyen geniş örneklemli ve kontrollü bir çalışma olan CONSIST çalışmasının sonuçları bu ilaçların şizofreninin blişsel ve negatif semptomarı üzerine etkisinin plasebodan anlamlı ölçüde farklı olmadığına işaret etmektedir (Buchanan ve ark. 2007). Glisin agonistlerinin şizofreni tedavisindeki etkinliğinin net bir şekilde ortaya konabilmesi için daha fazla veriye ihtiyaç vardır. Seçici dopamin D 3 reseptör antagonistleri Dopamin D 3 reseptörlerinin şizofreni patofizyolojisinde ve tedavisinde önemine işaret eden raporlar da yayınlanmıştır. Seçici D 3 reseptör antagonistleri sentezlenerek deney hayvanlarında olumlu sonuçlar elde edilmiştir. Yakın tarihli çalışmalar SB 277011 ve S 33084 isimli iki seçici D 3 reseptör antagonisti ile asenapin isimli seçici olmayan bir molekülün şizofreninin deney hayvanlarında modellenen pozitif ve negatif belirtileri ile bilişsel bozukluklar üzerine etkili olabileceğine işaret etmektedir (Joyce ve Millan, 2005; Micheli ve Heidbreder, 2006; Gyertyan ve Saghy, 2007). Asenapin D 3 reseptörlerin yanı sıra 5- HT 2A, 5-HT 2B,5-HT 2C, 5-HT 6, 5-HT 7 ve adrenerjik alfa 2B reseptörlere de etkilidir (Shahid ve ark. 2008). Seçici nikotinik α-7 reseptör agonistleri Şizofreni patofizyolojisinde rolü olabileceğine dair güçlü kanıtlar elde edilen bir başka reseptör grubu da kolinerjik alfa 7 nikotinik reseptörlerdir. Özellikle hipokampal alfa 7 nikotinik reseptör sayısında veya aktivitesinde azalma ile şizofreni arasında bir bağlantı kurulmaktadır (Woodruff-Pak ve Gould, 2002; Olincy ve Stevens, 2008). Alfa 7 nikotinik reseptörlere özgül agonistlerin bu reseptörleri uyararak hipokampal internöronlardan GABA salıverilmesini artırmaları şizofreni tedavisi için yeni bir hedef olmuştur. 3-(2,4 dimetoksi) benzilidenanabasein (DMXBA) gibi seçici agonistlerin gerek deney hayvanlarında gerekse sınırlı sayıda klinik olguda şizofreninin özellikle bilişsel bozukluklarla ilişkili belirtileri üzerine olumlu etkileri saptanmıştır (Martin ve ark. 2004; Martin ve Freedman 2007). SONUÇ Sonuç olarak, seçici D 3 reseptör antagonistleri, glutamatın metabotropik ve NMDA reseptörlerinin özgül agonistleri ile nikotinik alfa 7 reseptör agonistlerinin yakın tarihlerde yeni nesil antipsikotik ilaçlar olarak tedaviye girmesi beklenebilir. Santral nitrerjik sistem ve özellikle agmatin şizofreni etiyopatogenezi ve yeni ilaçların geliştirilmesi için ilginç ve önemli yeni hedefler olarak görünmektedir. 180

KAYNAKLAR Anton RF, Kranzler H, Breder C ve ark. (2008) A randomized, multicenter, double-blind, placebo-controlled study of the efficacy and safety of aripiprazole for the treatment of alcohol dependence. J Clin Psychopharmacol, 28: 5-12. Aricioglu-Kartal F, Uzbay IT (1997) Inhibitory effect of agmatine on naloxone-precipitated abstinence syndrome in morphine dependent rats. Life Sci, 61: 1775-81. Batel P (2000) Addiction and schizophrenia. Eur Psychiatry, 15: 115-22. Benes FM, Paskevich PA, Davidson J ve ark. (1985) The effects of haloperidol on synaptic patterns in the rat striatum. Brain Res, 329: 265-73. Bernstein HG, Bogerts B, Keilhoff G ve ark. (2005) The many faces of nitric oxide in schizophrenia. A review. Schizophr Res, 78: 69-86. Bersani G, Iannitelli A, Maselli P ve ark. (1999) Low nerve growth factor plasma levels in schizophrenic patients: a preliminary study. Schizophr Res, 25: 201-3. Bilder RM, Wu H, Chakos MH ve ark. (1994) Cerebral morphometry and clozapine treatment in schizophrenia. J Clin Psychiatry, 55: 53-6. Black MD, Selk DE, Hitchcock JM ve ark. (1999) On the effect of neonatal nitric oxide synthase inhibition in rats: a potential neurodevelopmental model of schizophrenia. Neuropharmacology, 38: 1299-306. Blum K, Braverman ER, Holder JM ve ark. (2000) Reward deficiency syndrome: a biogenetic model for the diagnosis and treatment of impulsive, addictive, and compulsive behaviors. J Psychoactive Drugs, 32 (Suppl. i-iv):1-112. Bowirrat A, Oscar-Berman M (2005) Relationship between dopaminergic neurotransmission, alcoholism, and reward deficiency syndrome. Am J Med Genet, 132B: 29-37. Buchanan RW, Jawitt DC, Merder SR ve ark. (2007) The cognitive and negative symptoms in schizophrenia trial (CONSIST): The efficacy of glutamatergic agents for negative symptoms and cognitive impairments. Am J Psychiatry, 164: 1593-602. Chakos MH, Shirakawa O, Lieberman J ve ark. (1998) Striatal enlargement in rats chronically treated with neuroleptic. Biol Psychiatry, 44: 675-84. Comings DE, Blum K (2000) Reward deficiency syndrome: genetic aspects of behavioral disorders. Prog Brain Res, 126: 325-41. Davidson M (2005) Normal behaviour, abnormal behaviour and mental ill ness are biologically on a continuum. ECNP Newsletter, 8: 2-3. Dawirs RR, Hildebrandt K, Teuchert-Noodt G ve ark. (1998) Adult treatment with haloperidol increases dentate granule cell proliferation in the gerbil hippocampus. J Neural Transm, 105: 317-27. Deutch AY, Duman RS (1996) The effects of antipsychotic drugs on Fos protein expression in the prefrontal cortex: Cellular localization and pharmacological characterization. Neuroscience, 70: 377-89. Doraiswamy PM, Tupler LA, Krishnan KR ve ark. (1995) Neuroleptic treatment and caudate plasticity. Lancet, 345: 734-5. Durany N, Michel T, Zoehling R ve ark. (2001) Brain-derived neurotrophic factor and neurotrophin-3 in schizophrenic psychoses. Schizophr Res, 52: 79-86. Frost DO, Tamminga CA, Medoff DR ve ark. (2004) Neuroplasticity and schizophrenia. Biol Psychiatry, 56: 540-3. Grillo RW, Ottoni GL, Leke R ve ark. (2007) Reduced serum BDNF levels in schizophrenic patients on clozapine or typical antipsychotics. J Psychiat Res, 41: 31-5. Gur RE, Maany V, Mozley PD ve ark. (1998) Subcortical MRI volumes in neuroleptic-naive and treated patients with schizophrenia. Am J Psychiatry, 155: 1711-7. Gyertyán I, Sághy K (2007) The selective dopamine D3 receptor antagonists, SB 277011-A and S 33084 block haloperidol-induced catalepsy in rats. Eur J Pharmacol, 572: 171-4. Harrison PJ (2008) Metabotropic glutamate receptor agonists for schizophrenia. Br J Psychiatry, 192: 86-7. Imre G (2007) The preclinical properties of a novel group II metabotropic glutamate receptor agonist LY379268. CNS Drug Rev, 13: 444-64. Javitt DC (2002) Glycine modulators in schizophrenia. Curr Opin Investig Drugs, 3: 1067-72. Javitt DC (2008) Glycine transport inhibitors and the treatment of schizophrenia. Biol Psychiatry, 63: 6-8. Joyce JN, Millan MJ (2005) Dopamine D3 receptor antagonists as therapeutic agents. Drug Discov Today, 10: 917-25. Kaputlu I, Uzbay IT (1997) L-NAME inhibits pentylenetetrazole and strychinine-induced seizures in mice. Brain Res, 753: 98-101. Karson CN, Griffin WS, Mrak RE ve ark. (1996) Nitric oxide synthase (NOS) in schizophrenia: Increases in cerebellar vermis. Mol Chem Neuropathol, 27: 275-84. Kerns JM, Sierens DK, Kao LC ve ark. (1992) Synaptic plasticity in the rat striatum following chronic haloperidol treatment. Clin Neuropharmacol, 15: 488-500. Klamer D, Engel JA, Svensson L ve ark. (2001) The nitric oxide synthase inhibitor L-NAME, block phencyclidine-induced disruption of prepulse inhibition in mice. Psychopharmacology, 156: 182-6. Konradi C, Heckers S (2001) Antipsychotic drugs and neuroplasticity: Insights into the treatment and neurobiology of schizophrenia. Biol Psychiatry, 50: 729-42. Kranzler HR, Covault J, Pierucci-Lagha A ve ark. (2008) Effects of aripiprazole on subjective and physiological responses to alcohol. Alcohol Clin Exp Res, 32: 573-9. Lane HY, Chang YC, Liu YC ve ark. (2005) Sarcosine or D-serine add-on-treatment for acute exacerbation of schizophrenia: A randomized, double-blind, placebo-controlled study. Arch Gen Psychiatry, 62: 1196-204. Leveque JC, Macias W, Rajadhyaksha A ve ark. (2000) Intracellular modulation of NMDA receptor function by antipsychotic drugs. J Neurosci, 20: 4011-20. Li G, Regunathan S, Barrow CJ ve ark. (1994) Agmatine: an endogenous clonidine-displacing substance in the brain. Science, 263: 966-9. Lindsley CW, Shipe WD, Wolkenberg SE ve ark. (2006) Progress towards validating the NMDA receptor hypofunction hypothesis of schizophrenia. Curr Top Med Chem, 6: 771-85. Lortie MJ, Novotny WF, Peterson OW ve ark. (1996) Agmatine, a bioactive metabolite of arginine. J Clin Invest, 97: 413-20. Malberg JE, Eisch AJ, Nestler EJ ve ark. (2000) Chronic antidepressant treatment increases neurogenesis in adult rat hippocampus. J Neurosci, 20: 9104-110. Martin LF, Kem WR, Freedman R ve ark. (2004) Alpha-7 nicotinic receptor agonists: potential new candidates for the treatment of schizophrenia. Psychopharmacology, 174: 54-64. Martin LF, Freedman R (2007) Schizophrenia and the alpha7 Nicotinic Acetylcholine Receptor. Int Rev Neurobiol, 78: 225-46. Micheli F, Heidbreder C (2006) Selective dopamine D3 receptor antagonists: a review 2001-2005. Recent Patents CNS Drug Discov, 1: 271-88. Moncada S, Higgs A (1993) The L-arginine-nitric oxide pathway. N Engl J Med, 329: 2002-12. Moore PK, Wallace P, Gaffen Z ve ark. (1993) 7-nitro indazole, an inhibitor of nitric oxide synthase exhibits anti-nociceptive activity in the mouse without increasing blood pressure. Br J Pharmacol, 108: 296-7. Nguyen TV, Kosofsky BE, Birnbaum R ve ark. (1992) Differential 181

expression of c-fos and zif268 in rat striatum after haloperidol, clozapine, and amphetamine. Proc Natl Acad Sci USA, 89: 4270-4. Olincy A, Stevens KE (2007) Treating schizophrenia symptoms with an alpha7 nicotinic agonist, from mice to men. Biochem Pharmacol, 74: 1192-201. Parikh V, Khan MM, Mahadik SP ve ark. (2004a) Olanzapine countercts reducion of brain-derived neurotrophic factor and TrkB receptors in rat hippocampus produced by haloperidol. Neurosci Lett, 356: 135-9. Parikh V, Terry AV, Khan MM ve ark. (2004b) Modulation of nerve growth factor and choline acetyltransferase expression in rat hippocampus after chronic exposure to haloperidol, risperidone, and olanzapine. Psychopharmacology, 172: 365-74. Park SW, Lee SK, Kim JM ve ark. (2006) Effects of quetiapine on the brain-derived neurotrophic factor expression in the hippocampus and neocortex of rats. Neurosci Lett, 402: 25-29. Pietraszek M, Nagel J, Gravius A ve ark. (2007) The role of group I metabotropic glutamate receptors in schizophrenia. Amino Acids, 32: 173-8. Piletz JE, Chikkala DN, Ernsberger P ve ark. (1995) Comparison of the properties of agmatine and endogenous clonidine-displacing substance at imidazoline and alpha 2-adrenergic receptors. J Pharmacol Exp Ther, 272: 581-7. Ramchand CN, Das I, Gliddon A ve ark. (1994) Role of polyamines in the membrane pathology of schizophrenia. A study using fibroblasts from schizophrenic patients and normal controls. Schizophr Res, 13: 249-53. Regunathan S, Reis DJ (1996) Imidazoline receptors and their endogenous ligands. Ann Rev Pharmacol Toxicol, 36: 511-44. Robertson GS, Fibiger HC (1996) Effects of olanzapine on regional c-fos expression in rat forebrain. Neuropsychopharmacology, 14: 105-110. Schatzberg AF, Cole JO, DeBattista C ve ark. (2003) Manuel of Clinical Pharmacology. Fourth Edition, Washington DC, American Psychiatric Publishing, Inc. Shahid M, Walker GB, Zorn SH ve ark. (2008) Asenapine: a novel psychopharmacologicagent with a unique human receptor signature. J Psychopharmacol, (in press). Shihabuddin L, Buchsbaum MS, Hazlett EA ve ark. (1998) Dorsal striatal size, shape, and metabolic rate in never-medicated and previously medicated schizophrenics performing a verbal learning task. Arch Gen Psychiatry, 55: 235-43. Shoval G, Weizman A (2005) The possible role of neurotrophins in the pathogenesis and therapy of schizophrenia. Eur Neuropharmacol, 15: 319-29. Snyder SH, Bredt DS (1992) Biological roles of nitric oxide. Sci Am, May: 68-77. Stefan M, Travis M, Murray RM ve ark. (2002) An Atlas of Schizophrenia. London, The Parthenon Publishing Group. Swayze VW, Andreasen NC, Alliger RJ ve ark. (1992) Subcortical and temporal structures in affective disorder and schizophrenia: a magnetic resonance imaging study. Biol Psychiatry, 31: 221-40. Swerdlow NR, Martinez ZA, Hanlon FM ve ark. (2000) Toward understanding the biology of a complex phenotype: Rat strain and substrain differences in the sensorimotor gating-disruptive effects of dopamine agonists. J Neurosci, 20: 4325-336. Taneli F, Pırıldar S, Akdeniz F ve ark. (2004) Serum nitric oxide metabolite levels and the effect of antipsychotic therapy in schizophrenia. Arch Med Res, 35: 401-5. Toyoka K, Asama K, Watanabe Y ve ark. (2002) Decreased levels of brain-derived neurotrophic factor in serum of chronic schizophrenic patients. Psychiatry Res, 110: 249-57. Tsai G, Coyle JT (2002) Glutamatergic mechanisms in schizophrenia. Annu Rev Pharmacol Toxicol, 42: 165-79. Turner BJ, Rembach A, Spark R ve ark. (2003) Opposing effects of low and high-dose clozapine on survival of transgenic amyotrophic lateral sclerosis in mice. J Neurosci Res, 74: 605-13. Unsalan N, Saglam E, Kayir H ve ark. (2008) Effects of olanzapine on ethanol withdrawal syndrome in rats. Eur J Pharmacol, 579: 208-14. Uranova NA, Orlovskaya DD, Apel K ve ark. (1991) Morphometric study of synaptic patterns in the rat caudate nucleus and hippocampus under haloperidol treatment. Synapse, 7: 253-9. Uzbay IT, Yeşilyurt Ö, Çelik T ve ark. (2000) Effects of agmatine on ethanol withdrawal syndrome in rats. Behav Brain Res, 107: 153-9. Uzbay IT, Oglesby MW (2001) Nitric oxide and substance dependence. Neurosci Biobehav Rev 25: 43-52. Uzbay IT (2007) Nöropsikofarmakoloji: Rasyonel ilaç kullanımı. İstanbul, Yorum Yayıncılık-İstanbul Tıp Kitabevi, s. 81-99. Uzbay IT, Kayir H, Goktalay G ve ark. (2008) Şizofreni tedavisi için yeni bir farmasötik şekil. Resmi Patent Bülteni, 2008-02: 438. Uzbay IT, Kayir H, Göktalay G ve ark. (2008b) Agmatine induces schizophrenia like-symptom in Wistar rats. European Neuropsychopharmacol, 18 (Suppl. 4): S399. Uzbay IT, Kayir H, Göktalay G ve ark. (2009) Agmatine disrupts prepulse inhibition of acoustic startle reflex in rats. J Psychopharmacol (in press). Wan V, Ennulat DJ, Cohen BM ve ark. (1995) Acute administration of typical and atypical antipsychotic drugs induces distinctive patterns of Fos expression in the rat forebrain. Brain Res, 688: 95-104. Weickert CS, Hyde TM, Lipska BK ve ark. (2003) Reduced brainderived neurotrophic factor in prefrontal cortex of patients with schizophrenia. Mol Psychiatry, 8: 592-610. Wolley DW, Shaw E (1954) A biological and pharmacological suggestion about certain mental disorders. Proc Natl Acad Sci USA, 40: 228-31. Woodruff-Pak DS, Gould TJ (2002) Neuronal nicotinic acetylcholine receptors: involvement in Alzheimer s disease and schizophrenia. Behav Cogn Neurosci Rev, 1: 5-20. Xiberas X, Martinot JL, Mallet L ve ark. (2001) In vivo ekstrastriatal and striatal D2 dopamine receptor blockade by amisulpiride in schizophrenia. J Clin Psychopharmacol, 21: 207-214. Yamada K, Noda Y, Nakayama S ve ark. (1995) Role of nitric oxide in learning and memory and in monoamine metabolism in the rat brain. Br J Pharmacol, 115: 852-8. Yanık M, Vural H, Kocyigit A ve ark. (2003) Is the argininenitric oxide pathway involved in the pathogenesis of schizophrenia? Neuropsychobiology, 47: 61-65. Yao JK, Leonard S, Reddy RD ve ark. (2004) Increased nitric oxide radicals in postmortem brain rom patients with schizophrenia. Schizophr Bull, 30: 923-934. Yıldız F, Ulak G, Erden BF ve ark. (2000) Anxiolytic-like effects of 7-nitroindazole in the rat plus-maze test. Pharmacol Biochem Behav, 65: 199-202. 182