ADÜ TıpFakültesi Dergisi2005;6(2):43-50 Derleme GEBELİKVEKALITSALTROMBOFİLİ 1 2 SametKAFKAS,GürhanKADIKÖYLÜ ÖZET Gebelikte ortaya çıkan venöz tromboembolizm (VTE) maternal mortalite ve morbiditeyi arttıran en önemli faktörlerden birisidir. Gebelikle ilişkili VTE geçiren kadınların 2/3'ünde edinsel ve %30-50'sinde kalıtsal trombofilik risk faktörü saptanmıştır. Gebelikte kalıtsal olarak ortaya çıkan en sıkkalıtsal trombofili nedenleri faktör-vleiden(fv-l),protrombing20210ave metilentetrahidrofolatredüktazgen mutasyonlarıdır.kalıtsal trombofilili gebelerde VTE yanı sıra plasental vasküler zedelenme, infarktüs ve fibrinoid nekroz nedeniyle ablatio plasenta, yineleyen gebelik kayıpları, intrauterin fetal ölümler, intrauterin fetal gelişme gerilikleri(iufgg)vepreeklampsigörülmektedir. Gebeliktekalıtsaltrombofilitaramatestlerigebelikyada puerperiumileilişkilivte,birinci,ikincitrimestirde ortaya çıkanyineleyengebelikkaybı ve intrauterinfetal ölümolgularında gereklidir.ancak şiddetli preeklampsi, İUFGG, ablatio placenta gibi gebelik komplikasyonlarında da önerilebilir. Bu testler özellikle doğumdan 3ay sonrayapılmalıdır. Gebelikte ortaya çıkan akut VTE tedavisinde unfraksiyone heparin (UFH) ya da düşük molekül ağırlıklı heparinler (DMAH) kullanılmalıdır. Her iki heparin de plasentaya geçmediği için gebelikte güvenlidir. En az UFHkadaretkiliolanDMAH'inbiyoyararlılığı dahafazlaveyanetkileridahaazdır. GebelikteVTErekürrensi%1-13arasındadır.AntitrombineksikliğiveVTEöyküsüolantümkalıtsaltrombofilili gebeler yüksek riskte kabul edilmekte ve agressif olarak antikoagulan proflaksisi önerilmektedir.vte öyküsü olmayan heterozigot Protein Ceksikliği, homozigot FV-L ve protrombin gen mutasyonlu ve ATeksikliği dışındaki kombine trombofilili gebeler ise orta risk gurubunda olup tromboproflaksi yapılmalıdır.heterozigot PS eksikliği, FV-L, protrombin gen mutasyonları bulunan gebeler ise düşük risk altında olup tromboproflaksi önerilmemektedir.ancaktromboziçinekbirriskfaktörübulunan,yineleyenbebekkaybı,intrauterinfetalölüm, şiddetli preeklampsi, İUFGG gibi komplikasyon gelişen, dört saatten uzun sürecek uçak yolculuğuna çıkacak kalıtsaltrombofililigebelerdedetromboproflaksiyapılmalıdır.tromboproflaksidmahilegebelikboyuncave doğumdansonrakiilkaltı haftasüresinceuygulanmalıdır. Anahtarsözcükler: Kalıtsaltrombofili,gebelik,venöztromboembolizm Pregnancy and HereditaryThrombophilia SUMMARY Pregnancy-relatedvenousthromboembolism(VTE)isoneoftheriskfactorsthatincreasematernalmortalityand morbidity.acquiredandcongenitalthrombophilicriskfactorsweredetected in2/3and30-50%ofwomenwith VTE related pregnancy,respectively.the most common causes of pregnancy relatedvte are factor-v Leiden (FV-L),prothrombin G20210Aandmethylenetetrahyrofolatereductase(MTHFR) genemutations.inpregnant women with hereditary thrombophilia, both VTE and adverse pregnancy outcomes including pregnancy loss, placentalabruptionandintrauterinegrowthretardation(iugr)canbeseen. Screening tests for hereditary thrombophilia should be done in VTE related to pregnancy or puerperium, recurrent pregnancy loss in the first and second trimester and intrauterine fetal death. Additionally, these screening tests should also be recommended in pregnancy related complications such as severe preeclampsia, IUGRand placentalabruption.thesetestsshouldbedoneespeciallyafterthreemonthsofpregnancy. Both low molecular weight heparin (LMWH) and unfractionated heparin are the choice of treatment in pregnancy-related VTE. These heparins do not penetrate placenta, so they are safe. Recurrence of VTE in pregnancyis1-13%.thepregnantwomenwhohaveantithrombindeficiencyandhistoryofvtewithalltypesof congenital thrombophilia are accepted to be in high-risk group and aggressive thromboprophylaxis should be doneinthesesubjects.pregnantwomenwhohadnohistoryofvtewithheterozygoteproteincdeficiencyand homozygote FV-L and prothrombin gene mutations and combined thrombophilia excluding antithrombin deficiency are in moderate group and thromboprophylaxis should also be done. Heterozygote protein S deficiency,fv-l,prothrombingenemutationsareinlow-riskforvte,sothatthromboprophylaxisshouldnotbe recommended.however,thromboprophylaxisshouldbeperformedinseverepreeclampsia,recurrentpregnancy loss, intrauterine fetal death and IUGR and also air travels more than four hours. Thromboprophylaxis with LMWHshouldbedoneduringthepregnancyandthefirstsixweeksfollowinglaborthereafter. Keywords: Hereditarythrombophilia,pregnancyandvenousthromboembolism. Gebelik hiperkoagülabilite nedeni olabilir. Hiperkoagülabiliteileilişkili olarak gebelerde ortaya çıkan venöz tromboembolizm (VTE) maternal mortalite ve morbiditeyi arttıran önemli faktörlerden 1 Adnan MenderesÜniversitesi TıpFakültesi, Kadın Hastalıkları ve DoğumAnabilim Dalı,AYDIN 2 Adnan MenderesÜniversitesi TıpFakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Hematoloji Bilim Dalı, AYDIN 1 birisidir. Gebelikseyrindeve6-8haftalıkpostpartum 2 dönemdevteriski5-6katartmıştır. Gebeliktederin ventrombozu(dvt)sıklığı %0.05-1.8olupsezaryen ile doğum yapan gebelerde bu oran %2.2-3'e kadar 43
Gebelik ve kalıtsaltrombofili 1,3 yükselmektedir. Gebelikte ortaya çıkan DVT %90 olasılıkla sol bacakta, antenal veya puerperal dönemlerde ve sıklıkta ileofemoral venlerde ortaya çıkmaktadır. Gebelerin %40'ında taburcu olduktan sonra DVT ortaya çıkmaktadır. 35 yaş üzerindeki gebelerde DVT görülme sıklığı yaklaşık 2kat daha 4 fazladır. 72.000 doğumun izlendiği bir çalışmada DVTvepulmoneremboli(PE)sıklığı herbingebelik 5 için 0.71 ve 0.15 olarak saptanmıştır. PE genellikle pelvik venlerden kaynaklanmakta ve son trimestr'de ya da puerperal dönemlerde görülmektedir. Her ne kadargebelerdepemilyonda12ölümenedenolsada gebelikte ortaya çıkan ölümlerin yaklaşık %12'sini 6 oluşturmaktadır. Daha önce VTE geçirmiş gebelerde rekürrens 7 %0-15 arasında değişiklik göstermektedir. VTE öyküsü bulunan ve antenatal dönemde tromboproflaksi alan 125 gebenin izlendiği bir çalışmada VTE rekürrensi %2.4 bulunmuştur. Bu çalışmada geçici ya da kalıcı trombotik risk faktörü olmayan gebelerde DVTrekürrens olasılığı yok iken saptanabilirtrombofilikriskfaktörüolanlardabuoran 8 %5.9'dur. DVT nedeniyle tedavi gören kadınların %80'inde post-trombotik sendrom ve %60'ında derin 9 venöz yetersizlik gelişmektedir. Tedavi edilen ve bandajkullanangebelikleilişkilidvt'davenözülser gelişimi şansı 10 yıllık izlemde %6 iken tedavi edilmeyenlerde 6-31 yıllık takiplerde %19-28 olarak 10 saptanmıştır. Kalıtsalveedinseltrombofilikfaktörler Gebeliktehiperkoagülabiliteyeyolaçanedinsel vekalıtsalbirçoktrombofilikfaktörvardır.gebelikle ilişkili VTE geçiren kadınların 2/3'ünde edinsel ve %30-50'sinde kalıtsal trombofilik risk faktörü saptanmıştır. Oysa gebelikleri normal seyreden gebelerin ancak %20'sinde trombofilik faktör 5,7,10,11 görülmektedir. Virchow'un 1856 yılında tanımladığı gibi trombozdadamarendotelindezedelenme,stazvekan bileşenlerinde değişiklikler rol 12 oynamaktadır. Gebelikte büyümüş uterusun alt ekstremite ve kalça 13 venlerine basısı staza yol açmaktadır. Sezaryen ve preeklampside ise pelvik ven endotelinde zedelenme 1,3 olmaktadır. Gebelikte koagülasyon mekanizmasında bir çok değişiklik meydana gelmektedir. Özellikle ilk trimestr'in sonunda fibrinojen,pıhtılaşmafaktörleriii,vii,viii,xii%20-200kadar artmaktadır. İkincitrimestirdenitibaren de endojen antikoagülanlar olan antitrombin (AT), protein C(PC) ve protein S(PS), doku faktör yolu inhibitor düzeylerinde azalma oluşur. Plasentada zengin olarak bulunan doku faktörü ve plasminojen aktivator inhibitor-2 (PAI-2) düzeylerinde artış, trombositlerin aktivasyonu, agregasyonunda artış ve turnoverhızlanması hiperkoagülabilitederoloynayan diğer faktörlerdir. Plasentanın ayrılmasından saatler içerisinde fibrinolitik aktive ve 4hafta içerisinde de koagülasyonda rol oynayan koagülasyon faktörleri 44 14-16 normaledönmektedir. Tablo.1'de gebelikte tromboza yol açabilen kalıtsalveedinselfaktörlergörülmektedir. Tablo 1. Gebelikte venöz tromboembolizm için risk faktörleri Ailede venöz tromboembolizm ya da kalıtsal trombofili öyküsü Dahaöncegeçirilmişvenöztromboembolizmöyküsü Yaş >35 İmmobilizasyon (yatak istirahati ve alt ekstremite fraktürü) Parapleji Cerrahiyadasezaryen 2 Obezite(Vücutkitleindeksi>29kg/m) Hiperemezis/dehidratasyon Multiparite(>4) Uçakseyahati Kalıtsaltrombofili Antitrombin eksikliği Protein Ceksikliği Protein Seksikliği FaktörVLeiden mutasyonu Protrombin G20210Amutasyonu Plazminojenaktivatörinhibitör-1genmutasyonu Trombomodulingenmutasyonu GlikoproteinIIIamutasyonu Disfibrinojenemi Metilentetrahidrofolatredüktazgenmutasyonu FaktörVIIIdüzeylerindeartış (>150IU/dl) Edinseltrombofili Antifosfolipidsendromu AktiveproteinCdirenci Orakhücrelianemi Talasemiintermedia Malignite Nefrotiksendrom İnflamatuarbarsakhastalıkları Hiperhomosisteinemi Sepsis Preeklampsi Ürinersisteminfeksiyonları İntravenözilaçbağımlılığı Ablatioplasentagibimajorobstetrikkanamalar Ovarianhiperstimülasyonsendromu Oralkontraseptifkullanımı Karaciğerhastalıkları Miyeloproliferatif hastalıklar (Polistemia vera, esansiyel trombositemi) Diabetesmellitus Cushinghastalığı Heparininyolaçtığı trombositopeni GebelikteKalıtsalTrombofili Kalıtsal trombofilili gebelerde VTE yanı sıra plasental vasküler zedelenme, infarktüs ve fibrinoid nekroz nedeniyle ablatio plasenta, yineleyen gebelik kayıpları, intrauterin fetal ölümler, intrauterin fetal gelişme gerilikleri (İUFGG) ve preeklampsi 11 görülmektedir. Kupferminc ve ark. bir çalışmada kalıtsal trombofili sıklığını preeklampside %64.7, gebelik kaybında %50, İUFGG'de %61.4 ve ablatio
KafkasveArk. plasentada%70bildirmişlerdir. Gebelikte kalıtsal olarak ortaya çıkan en sık kalıtsaltrombofili nedenlerifaktör-vleiden(f-vl), protrombin G20210A ve metilentetrahidrofolat 10,11,14,17-19 redüktaz(mthfr)genmutasyonlarıdır. Aktiveprotein CdirenciveFaktör-VLeiden mutasyonu 20 İlkkez1993yılındaDahlback aktiveproteinc direnci (APC-D) ve bundan bir yıl sonra da 21 Greengard kalıtsalapc-d'densorumluolarakf-vl mutasyonunu tanımlamışlardır. Bu noktasal mutasyonda faktör-v'i kodlayan genin 1691. nükleotidinde guaninle adeninin yer değiştirmesi sonrasında faktör-v'in yapısındaki 506.pozisyonundaki arginin yerine glutamin 21 geçmektedir. Normalde trombin-trombomodulin kompleksi vepskofaktörüileaktiveolanpc,faktörvveviii'in inaktivasyonunda rol oynamaktadır. F-VL mutasyonunda ise bu pıhtılaşma faktörlerinin inaktivasyonu 10 kat kadar yavaşlamaktadır ve 21, trombozaeğilimortayaçıkmaktadır. Yineleyen VTE'nin %20-60'ını oluşturanapc- Den sıkgörülenkalıtsaltrombofilinedenidir.kalıtsal APC-D'nin %95'ini meydana getiren F-VL mutasyonun %90-95'i heterozigot olarak görülmektedir. F-VLmutasyonuAvrupaülkelerinde daha sıktır. Sağlıklı bireylerde %3-12, ilk kez VTE geçirenlerde %18-20 sıklığında görülür iken tüm trombofililerin%50'sinimeydanagetirmektedir.400-5 500 gebede bir F-VL mutasyonu görülmektedir. Ancak VTE'li gebelerin %24-46'sında F-VL 1,2,5 mutasyonu mevcuttur. F-VL mutasyonu olan hastalardatrombozrelatifriskihomozigotlarda80kat, heterozigotlarda 7-10 kat, oral kontraseptif kullananlarda 35-50 kat, heterozigot gebelerde 4-16 kat, hormon replasman tedavisi alanlarda 13-16 kat 1,2,5,23 artmıştır. GebelikyadapuerperiumdaVTEgeçiren119ve 42 gebenin incelendiği iki çalışmada F-VL mutasyonununvterelatifriskini6.9-9.3katarttırdığı 24,25 görülmüştür. Gebelerin %45-60'ında F-VL mutasyonu bulunmamasına rağmen bebek kaybına yol açabilecek geçici APC-D görülebilmektedir. Bununnedenitambelirliolmamaklabirliktegebelikte 1,26 azalan kofaktör PS düzeylerinde azalma olabilir. 72000 gebenin incelendiği geniş bir çalışmada asemptomatikf-vlmutasyonlubirgebedevteriski %0.23ikenkontrolgurubunda%0.1-0.2bulunmuştur (5). Diğer bir çalışmada ise F-VLmutasyonu taşıyan 119gebedegebelikleilişkiliVTEgelişmeriskibenzer 2 bir şeklide%0.2bulunmuştur. 11 Kupferminc ve ark. F-VL mutasyonlu hastaların %20'sinde şiddetli preeklampsi, açıklanamayan bebek kayıpları, İUFGG ve ablatio plasenta gibi obstetrik komplikasyonların varlığını rapor etmişlerdir. Bazı çalışmalarda preeklamptik gebelerdef-vlmutasyonusıklığı %8.9veOddsoranı 4.5 olarak saptanmıştır (17,27). F-VL mutasyonlu gebelerde plasental infarktüs 10 kat daha sıkortaya çıkmakta bu da ablatio plasentaya neden olmaktadır. F-VL mutasyonlu gebelerin %15-30'unda ablatio 28,29 plasenta görülmektedir. Yineleyen ( 3) gebelik kaybı olan anne adaylarında F-VL mutasyonu sı klığı %8-32 ve Odds oranı 2-7 saptanmıştır. Gebelik 30,31 kayıpları genellikle ilk trimestirde görülmektedir. Bir çalışmada F-VLmutasyonlu yineleyen bebek kaybı olan 16 hastanın takibinde canlı bebek doğum 32 şansı %37.5 bulunmuştur. F-VL mutasyonu ile İUFGG arasındaki ilişki tam açık değildir. İki metaanalizde risk oluşturduğu ileri sürülmekte ise bazı çalışmalarda kontrollerden fark olmadığı 33,34 11 saptanmıştır. Kupfermincveark. preeklampsilive İUFGG olanlarda FV-L mutasyonu sıklığını kontrol gurubundan4katfazlaolarak%26bulmuşlardır ProtrombinG20210Agenmutasyonu Kalıtsal trombofililer arasında ikinci sıklıkta görülen protrombing20210agen mutasyonuilk kez 35 1996 yılında Poort tarafından tanımlanmıştır. Bu noktasal mutasyonda protrombin geninin 3' ucunda 20210 nolu guanin ile adenin yer değiştirmiştir. Karaciğerden protrombin üretimi ve artmış trombin,35 oluşumutrombozaeğilimortayaçıkarmaktadır. Protrombin G20210A gen mutasyonu Avrupa ülkelerinde daha sık görülmekle birlikte sağlıklı bireylerin %0.06-2'sinde mevcuttur. İlk kez VTE geçiren bireylerin %6-7.1'inde protrombin G20210A gen mutasyonu görülür iken tüm trombofililerin %18'ini oluşturur. Protrombin G20210A gen mutasyonu olanlarda tromboziçin relatif risk 2-6 kat artmıştır.eğeroralkontraseptifkullanılımı mevcutise 2,,24,34, risk16kat,gebelikteise 10-15katartmaktadır. 36 Rekürrens VTE ise F-VL mutasyonundan daha az görülmektedir. Gebelerde yapılan iki çalışmada protrombin G20210AgenmutasyonununVTErelatifriskini10.2-24,25 15.2 kat arttırdığı saptanmıştır. Bu mutasyonu taşıyan gebelerde VTE gelişme riski ise %0.5 olarak 2,5 37 bildirilmektedir. Martinelli ve ark.gebelikte ya da puerperiumdaenazbirvteatağı geçiren119gebede protrombing20210agenmutasyonuiçinvterelatif riskini2.9venüksoranını %0.3bulmuşlardır. Dahaönceyapılançalışmalardagebelikteortaya çıkan komplikasyonlar ile protrombin G20210A gen mutasyonu arasında tek başına nedensel bir ilişki 33,38,39 gösterilememiştir. Ancak bazı çalışmalarda gebelerde bu mutasyonun yineleyen gebelik kaybı için 3.2 relatif risk taşıdığı ve F-VL mutasyonu ile birlikte görüldüğünde ise bu riskin 3kat daha arttığı saptanmıştır. Bazı çalışmalarda yineleyen gebelik kaybında %4-13 oranında protrombin G20210 gen 28,33,40 mutasyonu sıklığı bildirilmiştir. İUFGG olan gebelerde kontrollerden 5.5 kat, ablatio plasentalılarda ise yaklaşık 6 kat daha fazla protrombin G20210A gen mutasyonu daha fazla 45
Gebelik ve kalıtsaltrombofili görülür iken preeklampsi ile bir ilişki 33,41-43 kurulamamıştır. Hiperhomosisteinemi ve metilentetrahidrofolat redüktaz (MTHFR) gen mutasyonu Methioninin son ürünü olan homosistein metabolizmasında genetik ya da edinsel bozukluklar sonrasında ortaya çıkan hiperhomosisteinemi inme, VTE, koroner ve periferik arter hastalıkları için,44 bağımsızbirriskfaktörüolarakkabuledilmektedir. Homosisteinin remetilizasyon ile methionine dönmesini sağlayan metilentetrahidrofolat redüktazı (MTHFR) kodlayan genin 677.pozisyondasitozinile timinin yer değiştirmesi ile 2.aminoasitte alanin yerine valin geçmesi ile ortaya çıkan noktasal mutasyonsonucukalıtsalolarakhiperhomosisteinemi,41 ortaya çıkabilir. MTHFR gen mutasyonu sağlıklı toplumlarda%2-15ve ilkvte atağı geçirenlerde ise,46 %10-25 oranında görülmektedir. Hiperhomosisteinemi(>18.5mol/L)VTEiçin2.7-3.5 23,47 kat relatif risk taşımaktadır. Hiperhomosisteinemi çeşitlimekanizmalariletrombozayolaçmaktadır.bu faktörler endotelial zedelenme, intima kalınlaşması, düz kas hipertrofisi, düşük dansiteli lipoprotein oksidasyonu, lipoprotein (a) artışı, endotele monositlerin migrasyonu, F-V ve doku faktörü aktivasyonu, trombin oluşumu, tromboxan-a 2, trombosit adezyon ve agregasyon artışı, nitrik oksit, prostasiklin, doku plazminojen aktivatör, trombomodulin, heparin sülfat azalması, APC-D,48,49 oluşumuyanı sıradnahipometilizasyonudur. Yapılan çalışmalarda MTHFR gen mutasyonunun gebelikte VTE riskini arttırmadığı 50 saptanmıştır. İkiçalışmadaiseOddsoranı 0.75ve0.8 33 bulunmuştur. Hiperhomosisteinemi ablatio placentada %26, intrauterin fetal ölümde %11, İUFGG'de%38, yineleyen gebelik kayıplarında%18 oranlarında saptanmıştır. Ancak MTHFR gen mutasyonu gebelik ile ilgili olan bu komplikasyonlarda tek başına risk faktörü olarak kabul edilmemektedir. Beraberinde B12 vitamini ve 11,31,51 folik asit eksikliği olanlarda ise risk artmaktadır. Preeklampsili gebelerde MTHFR gen mutasyonu 39,43,51 kontrollerdenyaklaşık1.5-2.5katdahasıktır. Antitrombineksikliği Karaciğer ve endotelden sentezlenen AT temeldetrombinvef-xilezayıfolarakf-ix,xi,xii inhibisyonunu sağlamaktadır. Sağlıklı bireylerin %0.02'sinde, ilk VTE atağı geçirenlerin %1'inde izlenen ATeksikliği trombofilili hastaların %4-8'ini,52 meydana getirmektedir. Yüzden fazla mutasyonu bildirilmiş olan AT eksikliği yaşam boyu relatif trombozriskini40katarttırmaktadır.vteyanısıraat eksikliğiolankadınlaroralkontraseptifkullandığında %27.5 ve gebe kaldığında ise %50-70 oranındavte,52-55 2 görülmektedir. Gerhardt ve ark. 119 gebede AT eksikliğinde VTE relatif riskini 1.05 bulmuşlardır. 46 72.000geberetrospektifolarak incelendiğindevenöz trombozriskiateksikliği tip-i(kantitatif) için 1:2.8, 5 tip-ii (kalitatif) için ise 1:42 saptanmıştır. Başka bir çalışmada ise Odds oranları tip-i ve II için sırasıyla 56 282ve28bildirilmiştir. AT eksikliğinde gebelik komplikasyonları 31,54,55 görülebilmektedir. ATeksikliğinde preeklampsi 55 sıktır. Yineleyen bebek kayıpları kontrollerden 2-5 18,19,55 kat daha fazladır. Yapılan bazı kontrollü çalışmalarda ablatio placenta, İUFGG ve intrauterin fetalölümünhomozigotolgulardışındakontrollerden 1,,51,55 dahasıkolarakgörülmediğigörülmüştür. ProteinCveSeksikliği PC karaciğer, PS ise karaciğer, endotel, beyin, megakaryosit,böbrekvetestisinleydig hücrelerinde sentez edilen K vitaminine bağımlı plazma proteinleridir. PC, PS'nin kofaktörlüğünde endotel yüzeyindeki trombin-trombomodulin kompleksi ile aktiveolmakta(aktiveprtoeincveyaapc)vef-vve VIII inaktivasyonunu sağlanmaktadır. APC aynı zamanda plazminogen aktivatör inhibitor-3 nötralizasyonu ile profibrinolitik aktiviteye de sahiptir. 100-160 farklı mutasyonu saptanmış PCve PS eksikliklerinde gerek venöz gerekse de arteriyel trombozlargörülmektedir. PS eksikliği sağlıklı bireylerin %0.003-1'inde, ilk kez VTE geçirenlerin %12.3' ünde rastlanır iken kalıtsal trombofililerin %3-13'ünü oluşturur. PC eksikliğinde ise bu oranlar sağlıklı bireylerde %0.2-0.4, ilk kez VTE geçirenlerde %3-4.8 ve trombofilili,52,54 ailelerde %6-8'dir. PS eksikliği olanlarda %25 olasılıkla arteriyel tromboz izlenebilir. PS eksikliği olanlarda yaşamlarının bir döneminde VTE görülme olasılığı 27yaş öncesinde%50iken50-60yaşlarında %75-100'eulaşmaktadırvetromboziçinrelatifrisk36 katartmaktadır. PSeksikliğiolangebelerde%0-6ve 1 puerperiumda %7- oranında VTE görülmektedir. 57 Kupferminc ve ark. PS eksikliğinde preeklampsi sıklığını kontrollerden 10.7 kat daha fazla saptarken 58 Dekker ve ark. ise PS eksikliğinde preeklampsi sıklığını %24.7bulmuşlardır. PC eksikliğinde arteriyel tromboz sıklığı %5 altında olup 40 yaşın altında tromboz olasılığı %50 iken 50-60 yaşlarında %75-90'a kadar yükselmektedir.yaşamboyutromboziçinrelatifrisk 31katartmış ikenoddsoranı6-9katartmıştır. PCeksikliğindeVTEsıklığı gebelikte%3-10ve 1 puerperiumda%7-19'dur. 72.000gebeninincelendiği bir çalışmada PC eksikliğinde VTE riski 1:113 5 saptanmıştır. Daha önce yapılan çalışmalar hem PC hemdepseksikliğindegebelikileilgiliolarakgörülen tüm komplikasyonların sık görüldüğü bildirilmektedir.ancakbukomplikasyonlarınoranları tam olarak bilinmemektedir ve kontrollü çalışmalar 19,33,51 yeterlideğildir. Tablo 2'de kalıtsal trombofilinin toplumda ve gebelerdegörülmesıklıkları iletrombozriskiverildi.
KafkasveArk. Tablo2-Kalıtsaltrombofilisıklığı vetromboz Toplumdaki İlk VTE'de Tromboz Gebelikteki Gebelikte Gebelikte sıklığı sıklığı riski sıklığı tromboz riski tromboz (relatif risk) sıklığı Faktör-V Leiden %3-12 %18-23 %0.2-0.25 (homozigot) x80-100 x5.3 %0.26 (heterozigot) x7-10 x25.4 %1.5 Protrombin G20210A %0.06-2 %6-7.1 x2-6 %2.5-3.2 x10.2-15.2 %0.37 MTHFR ATeksikliği %2-15 %0.02 %10-25 %1 x2.7-3.5 x40 %6.3-8 %1.8 Arttırmaz <%85 x3 <%60 x119 ----- <%85 %0.19 <%60 %7.2 Protein Ceksikliği %0.2-0.4 %3-4.8 x31 %3-10 <%73 x3 <%50 x13 <%73 %0.18 <%50 %0.8 Protein Seksikliği %0.003-1 %12.3 x36 %0-6 Arttırmaz %0.06 Hangi gebelere kalıtsal trombofili testleri yapılmalı? Kalıtsal trombofili testleri tarama testleri için kullanılmamalıdır. Ancak Tablo-3'de belirtilen durumlar söz konusu ise akut tromboembolizm tedavisiyapıldıktansonrabutestlerinenaz6aysonra yapılması önerilmektedir. Her ne kadar randomize kontrollü çalışmalar bulunmasa da kalıtsal trombofili testlerinin araştırılması; 1-GebelikyadapuerperiumileilişkiliVTE, 2-Birinci-ikinci trimestirde ortaya çıkan yineleyen gebelik kaybı ve intrauterin fötal ölümde gereklidir. Şiddetli preeklampsi, İUFGG, ablatio placenta gibi gebelik komplikasyonlarında da önerilebilir. Bu testler özellikle doğumdan 3 ay sonra 1,10,17,29,31,51 önerilmektedir. Tablo 3. Kalıtsal trombofili için tarama yapılması gereken hastalıklar Gençyaşta(<45yaş)venöztromboembolizm İdiopatikvenöztromboembolizm Yineleyenvenöztromboembolizm Atipik bölgelerde (mezenter, portal, hepatik, serebral sinüsler,üstekstremiteler)venöztromboembolizm Ailebireylerindesaptanmış trombofiliöyküsü Ailebireylerindevenöztromboembolizmöyküsü Açıklanamayanbebekkaybı/düşük Warfarinebağlı derinekrozu Neonatal tromboz (purpura fulminans, yeni doğanda yaygındamariçipıhtılaşmasendromu) Massiftromboz Kalıtsal trombofilili gebelerde tedavi ve proflaksi Gebelik ve puerperiumla ilişkili ortaya çıkan VTE şüphesinde hastalar hastaneye yatırılmalıdır. Günümüzde en uygun tedavi unfraksiyone heparin (UFH)yadadüşükmolekülağırlıklı heparin(dmah) tedavisidir. Her iki heparin de plasentaya geçmediği için gebelikte güvenlidir. Yapılan çalışmalarda DMAH'in biyoyararlılığı UFH'den daha fazla, etkinliği ve güvenilirliği de en az UFH kadar olduğu,59-61 gösterilmiştir. İntravenöz bolus olarak 80 U/kg başlanmalı ve daha sonra 18 U/kg/saat infüzyon ile devam edilmelidir.ufh dozu 6saat sonra bakılacak aktive parsiyel tromboplastin zamanına (aptz) göre ayarlanmalı ve1.5-2.5katarasındatutulmalıdır.anti- FXa düzeyinin 0.3-0.7 IU/ml olması önerilmektedir. Gebelikte UFH kullanımı sonrasında ortaya çıkan en önemli komplikasyonlar %2 sıklığında izlenen osteoporoza bağlı patolojik fraktürler ve %1-3 oranında görülen heparinin yol açtığı trombositopenide (HYT) meydana gelen trombotik olaylardır. HYT için trombosit izlemi yapılmalı ve geliştiğinde heparin kesilerek heparinoidler, hirudin, hirulog ve pentasakkaridler gibi diğer antikoagulan ilaçlar ile yoğun tedavi uygulanmalıdır.dmah anti- FXa/anti-FII oranı UFH'den 2-4 kat daha fazladır. DMAH'in dozu kullanılan DMAH'nin tipine göre değişiklik göstermektedir ve anti-fxa 0.5-0.8 IU/ml arasında olacak şekilde monitorize edilmelidir. AT eksikliğinde heparin dozları yüksek tutulmalıdır. DMAHdahaazorandaosteopeni,kanama,HYTgibi 10,,62,63 komplikasyonlarayolaçmaktadır. HYT ve aşırı duyarlılık nedeniyle gebelerde heparine alternatif olarak bir heparinoid olan danaparoidvebazı olgulardadirekttrombininhibitörü hirudinler kullanılmıştır. Hirudin süte geçmez iken plasentaya geçebilmektedir. Ancak gebelikte kullanımı ile ilgili olarak randomize kontrollü klinik çalışmalar bulunmamaktadır. Trombolitik tedaviden gebelerde maternal ve fetal kanamalar nedeniyle 64-66 sakınılmalıdır. Oral antikoagülan bir ilaç olan warfarin plasentaya geçmektedir ve teratojenik etkisi bulunmaktadır. Gebelerde özellikle ilk 12 haftalık dönemde %5 oranında nazal hipoplazi, hidrosefali, kondral kalsifikasyon, skolyoz, kısa ekstremite ve falankslara,gebeliğin her döneminde de neonatalve maternal hemorajiye yol açtığı için gebelikte 10,,63 kullanılmamalıdır. Gebelik boyunca ve doğum sonrası 6haftalık dönemde heparin kullanıldıktan sonra warfarin başlanmalı vevteatağındanitibarenenaz6aysüre ilewarfarinverilmelidir.warfarinsütegeçmediğiiçin puerperiumda güvenlidir.ancak PC, PS eksikliği ve 47
Gebelik ve kalıtsaltrombofili homozigot F-VLmutasyonlu gebelerde deri nekrozu vetrombozaçısındanheparininenazbirhaftadevamı 23,64 önerilmektedir. Gebelikte VTE rekürrensi çeşitli 10 çalışmalarda %1-13 olarak bildirilmiştir. Kalıtsal trombofilili gebelerde tromboproflaksi için British Committee for Standards in Haematology rehberliğinde üç risk gurubu tanımlanmıştır. AT eksikliğivevteöyküsüolantümkalıtsaltrombofilili gebeler yüksek riskte kabul edilmekte ve agressif olarak antikoagulan proflaksisi önerilmektedir. VTE öyküsüolmayanheterozigotpceksikliği, homozigot FV-L ve protrombin gen mutasyonlu veateksikliği dışındaki kombine trombofilili gebeler ise orta risk gurubundadır. Heterozigot PS eksikliği, FV-L, protrombin gen mutasyonları bulunan gebeler ise düşükriskaltındadır. Tablo 4'de kalıtsal trombofilili gebelerde antikoagülanilaçuygulaması görülmektedir. Tablo4. Kalıtsaltrombofilideheparinkullanımı 1-Akut venöz tromboembolizm atağı (Grade-C kanıt düzeyi) Unfraksiyonel heparin (UFH): 80 U/kg bolus, 18 U/kg/saat infüzyon ile, aptz (1.5-2.5 kat uzun olmalı)veyaanti-fxadüzeyinin0.3-0.7iu/ml7-10 gün süre ile. Daha sonra gebelik boyu ve postpartum6haftayakadarscgünde2kezverilir. Düşük molekül ağırlıklı heparinler (DMAH): 7-10 gün süre ile anti-fxa düzeyinin 0.5-0.8 IU/ml olmalı.dahasonragebelikboyuvepostpartum6 haftayakadaruygulanır. Dalteparin 200 anti-factor Xa units/kg günde bir kez Enoxaparin 1.0 mg/kg günde iki kez ya da 1.5 mg/kg günde bir kez Nadroparin 200 anti-factor Xa units/kg günde bir kez Tinzaparin175anti-factorXaunits/kggündebirkez 2-Proflaksi(Grade-Ckanıtdüzeyi) Yüksek risk (UFH/DMAH günde 2kez, gebelik boyuvepostpartum6haftayakadarsc) a-dahaöncevenöztromboembolizmöyküsüolanlar b-antitrombineksikliği Orta risk (Venöz tromboembolizm öyküsü yok, UFH/DMAH günde 1 kez, gebelik boyu ve postpartum6haftayakadarsc) a-heterozigotproteinceksikliği b-homozigotfaktörv-leidengenmutasyonu c-homozigotprotrombingenmutasyonu d-kombinetrombofili(ateksikliğiilebirliktedeğil) Düşük risk (VTE öyküsü yok, tromboz için ek risk faktörlerivarisetromboproflaksiönerilir) a-heterozigotproteinseksikliği b-heterozigotfaktörv-leidengenmutasyonu c-heterozigotprotrombingenmutasyonu AT eksikliği dışındaki kalıtsal trombofili taşıyıcılarında eğer ek bir risk faktörü var ise asemptomatikolsalarbiletromboproflaksiyapılabilir. MTHFR gen mutasyonunda tromboproflaksi önerilmemektedir. Ancak gebelikte B6 ve B12 vitaminleri ile folik asit eklenmesi gerekebilir. 48 Yineleyenbebekkaybı,intrauterinfetalölüm, şiddetli preeklampsi, İUFGG gibi komplikasyon gelişen, 4 saatten uzun sürecek uçak yolculuğuna çıkacak kalıtsal trombofilili gebelerde de elastik kompresyon çorapları ile birlikte tromboproflaksi önerilmektedir. Özellikle bir DMAH olan enoxaparin 40-80 mg/gün yineleyen bebek kayıplarında etkili bulunmuştur. TromboproflaksiDMAHilegebelikboyuncave doğumdan sonraki 6 haftalık süreye kadar 19,,62,63,68 uygulanmalıdır. Tromboproflaksi için düşük doz 60-100 mg/gün aspirin kullanımı antifosfolipid 10,,63 sendromu dışındaki kullanımı tartışmalıdır. Antifosfolipid sendromlu yineleyen bebek kayıpları olan gebelerde tek başına yararlı olmadığı ancak DMAH ile birlikte bebek kaybı riskini %54 oranında 24,68,69 azalttığı saptanmıştır. Elastik kompresyon çorapları da 10,20,63 tromboproflaksidekullanılmaktadır. ATeksikliği olangebelerderekombinanatvepceksikliğindede,63,70 PCkonsantreleriverilebilir. 67 10,19,24,68 KAYNAKLAR 1. Zotz RB, Gerhardt A, Scharf RE. Inherited thrombophilia and gestational venous thromboembolism. Best Pract Res Clin Haematol 2003;16:243-59. 2. Gerhardt A, Scharf RE, Beckmann MW, et al. Prothrombin and factor Vmutations in women with a history of thrombosis during pregnancy and the puerperium.nengljmed.2000;342:3749. 3. Greer IA. The special case of venous thromboembolisminpregnancy.haemostasis1998;28 (Suppl.3);57:543-52. 4. Macklon NS, Greer IA. Venous thromboembolic disease in obstetrics and gynaecology: the Scottish experience.scottmedj1996;41:836. 5. McCollMD,RamseyJE,TaitRC,etal.Riskfactorsfor pregnancy associated venous thromboembolism. ThrombHaemost1997;78:11838. 6. Sachs BP,Brown DA, Driscoll SG, et al. Maternal mortality in Massachusetts: trends and prevention. N EnglJMed1987;316:667-72. 7. Tengborn L, Bergqvist D, Matzsch T,et al. Recurrent thromboembolism in pregnancy and puerperium. Is there aneed for thromboprophylaxis? Am JObstet Gynecol1989;160:90-4. 8. Brill-Edwards P,Ginsberg JS, Gent M, et al. Safety of witholdingheparininpregnantwomenwithahistoryof venous thromboembolism. Recurrens of Clot in this pregnancystudygroup.nengljmed2000;343:1439-44. 9. McColl M, Ellison J, Greer IAet al. Prevalence of the post-thrombotic syndrome in young women with previous venous thromboembolism. Br J Haematol 2000;108:2724. 10. Greer IA. Prevention of venous thromboembolism in pregnancy.bestpractresclinhaematol2003;16:261-78. 11. Kupferminc MJ,EldorA, SteinmanN, et al.increased frequency of genetic thrombophilia in women with complications of pregnancy. N Engl J Med 1999;
KafkasveArk. 40:913. 12. MakinA,SilvermanSH,LipGYH.Peripheralvascular disease and Virchow's triad for thrombogenesis. QJM 2002;95:199210. 13. Zhou Y, Damsky CH, Fisher SJ. Pre-eclampsia is associated with failure of human cytotrophoblasts to mimic avascular adhesion phenotype. One cause of defective endovascular invasion in this syndrome? J ClinInvest1997;99:215264. 14. LyallF,GreerIA.Thevascularendotheliumin normal pregnancy and pre-eclampsia. Rev Reprod 1996;1:10716. 15. Booth N,ReithA, Bennett B.Aplasminogen activator inhibitor (PAI-2) circulates in two molecular forms duringpregnancy.thrombhaemost1998;59:77-9. 16. ClarkeP,BrennandJ,ConkieJAetal.Activatedprotein Csensitivity, protein C, protein Sand coagulation in normalpregnancy.thrombhaemost1998;79:116670. 17. Grandone E, Margaglione M. Inherited thrombophilia andgestationalvascularcomplications.bestpractres ClinHaematol2003;16:321-32. 18. Vossen CY,Preston FE, Conard J, et al. Hereditary thrombophilia and fetal loss: aprospective follow-up study.jthrombhaemost2004;1:592-6. 19. Kujovich JL. Thrombophilia and pregnancy complications. Am JObstet Gynecol 2004; 191:412-24. 20. Dahlback B, Carlsson M, Svensson PJ. Familial thrombophilia due to a previously unrecognised mechanism characterised by poor anticoagulants responsetoactivatedproteinc:predictionofacofactor toactivatedproteinc.natlacadsci1993;90:1004-8. 21. Greengard JS, Sun X,Xu X, et al.activated protein C resistancecausedbyarg506glnmutationinfactorva. Lancet1994;343:1361-7.. Deitcher SR, Rodgers GM. Thrombosis and antithrombotic therapy. In: Wintrobe's Clinical Hematology, Greer JP,Foerster J, Lukens JN, et al th (eds), Lippincott Williams Wilkins, 11 edition, Philadelphia2004:1713-58. 23. De Stefano V, Chiusolo P, Paciaroni K, et al. Epidemiology of factor V Leiden: clinical implications.seminthrombhemost1998;24:367-79. 24. GrandoneE.MargaglioneM,ColaizzoD,etal.Genetic susceptibility to pregnancy-related venous thromboembolism: Roles of factor V Leiden, prothrombin G20210A, and methylenetetrahydrofolate reductase C677T mutations.amjobstetgynecol.1998;170:13248. 25. Simioni P,Sanson BJ, Prandoni P,et al. Incidence of venous thromboembolism in families with inherited thrombophilia.thrombhaemost.1998;81:198202. 26. BrennerB,MandelH,LanirNetal.ActivatedproteinC resistance can be associated with recurrent fetal loss. BritJHaematol1997;7:5514. 27. Dizon-TownsonDS,NelsonLM,EastonK&WardK. The factorvleiden mutation may predispose women to severe preeclampsia. Am J Obstet Gynecol 1996;175:9025. 28. Lindqvist PG, Swensson PJ, Marsal K,et al.activated protein Cresistance and pregnancy. Thromb Haemost 1996;81:532-7. 29. Facchinetti F, Marozio L, Grandone E, et al. Thrombophilic mutations are amain risk factor for placentalabruption.haematologica2003;88:785-8. 30. Ridker PM, Miletich JP,Buring JE, et al. Factor V Leidenmutationasariskfactorforrecurrentpregnancy loss.anninternmed1998;128:10003. 31. Brenner B. Inherited thrombophilia and pregnancy loss.bestpractresclinhaematol2003;16:311-20. 32. RaiR,BackosM,ElgaddalS,etal.FactorVLeidenand recurrent miscarriage-prospective outcome of untreatedpregnancies.humreprod2002;17:442-5. 33. Robertson L, Wu O, Greer I. Thrombophilia and adverse pregnancy outcome. Curr Opin Obstet Gynecol2004,16:4538. 34. Verspyck E, Borg JY, Cam-Duchez V, et al. Thrombophilia and fetal growth restriction. Eur J ObstetGynecolReproducBiol2004;113:36-40. 35. PoortSR,RosendaalFR,ReitsmaPH,etal.Acommon genetic variations in the 3' untranslated region of prothrombin gene is associated with elevated plasma prothrombin levels and an inrease in venous thrombosis.blood1996;88:3698-3703. 36. Rosendaal FR. Risk factors for venous thrombotic disease.thrombhaemost1999;82:610-9. 37. Martinelli I, DeStafano V,Taioli E, et al. Inherited thrombophilias and first venous thromboembolism during pregnancy and puerperium. Thromb Haemost 2002;87:7915. 38. Camilleri RS,Peebles D, Portmann C, et al. 455G/Afibrinogen gene polymorphism, factor V Leiden, prothrombin G20210Amutation and MTHFR C677T, and placental vascular complications. Blood Coagul Fibrinolysis2004,15:13947. 39. VefringH,LieRT,OdegardR,etal.Maternalandfetal variants of genetic thrombophilias and the risk of preeclampsia.epidemiology2004;15:317. 40. Martinelli I, Taioli E, Cetin I et al. Mutations in coagulation factors in women with unexplained late fetalloss.nengljmed2000;43:10158. 41. Martinelli P,Grandone E, Colaizzo Det al. Familial thrombophilia and the occurrence of fetal growth restriction.hematologica2001;86:42831. 42. Kupferminc MJ, Peri H, Zwang E et al. High prevalenceoftheprothrombingenemutationinwomen with intrauterine growth retardation, abruptio placentae and second trimester loss. Acta Obstet GynecolScand2000;11:9637. 43. De Maat MPM, Jansen MWJC, Hile ETM, et al. Preeclampsiaanditsinteractionwithcommonvariants in thrombophilia genes. J Thromb Haemost 2004;2:158893. 44. Clarke R, Daly L, Robinson K, et al. Hyperhomocysteinemia:anindependentriskfactorfor vasculardisease.nengljmed1991;324:1149-55. 45. Welch GN. Homocysteine and atherothrombosis. N EnglJMed1998;338:1042-50. 46. Wilson ML, Goodwin TM, Pan Vl,et al. Molecular epidemiology of preeclampsia. Obstet Gynecol Surv 2003;58:3966. 47. Boushey CJ, Beresford SA, Omenn GS, et al. A quantitative assessment of plasma homocysteine as a risk factor for vascular disease. Probable benefits of increasing folic acid intakes. JAMA 1995;274:1049-57. 48. Lentz SR, Piegors DJ, Fernandez JA, et al. Effect of hyperhomocysteinemia on protein Cactivation and activity.blood2002;100:2108-12. 49. Makris M. Hyperhomocysteinemia and thrombosis. ClinLabHaematol2000;:133-43. 50. McColl MD, Ellison J, Reid F, et al. Prothrombin 49
Gebelik ve kalıtsaltrombofili 20210GA, MTHFR C677T mutations in women with venous thromboembolism associated with pregnancy. BrJObstetGynaecol2000;107:5679. 51. Kupferminc MJ. Thrombophilia and pregnancy. ReprodBiolEndocrinol2003,1:111. 52. WalkerID.Thrombophilia in pregnancy.jclin Pathol 2000;53:57380. 53. TogliaMR,WegJG.Venousthromboembloismduring pregnancy.nengljmed1996;335:108-14. 54. De StefanoV,Leone G, Mastrangelo S,, etal. Clinical manifestations and management of inherited thrombophilia: retrospective analysis and follow-up after diagnosis of 238 patients with congenital deficiency of antithrombin III, protein C, protein S. ThrombHaemost1994;72:352-8. 55. Gebhardt GS, Hall DR. Inherited and acquired thrombophilias and poor pregnancy outcome: should webetreatingwithheparin?curropinobstetgynecol 2003,15:5016. 56. Younis J, Samueloff A. Gestational vascular complications. Best Pract Res Clin Haematol 2003;16:135-51. 57. Kupferminc MG, Fait G, Many A et al. Severe preeclampsia and high frequency of genetic thrombophilic mutations. Obstet Gynecol 2000;96:145149. 58. Dekker GA, de Vries JIP, Doelitzsch PM et al. Underlying disorders associated with severe earlyonset preeclampsia. Am JObstet Gynecol1995; 173: 10421048. 59. Dulitzki M, Pauzner R, Langevitz P et al. Lowmolecular-weight heparin during pregnancy and delivery: preliminary experience with 41 pregnancies. ObstetGynecol1996;87:3803. 60. Lepercq J, Conard J, Borel-Derlon Aet al. Venous thromboembolism during pregnancy: aretrospective study of enoxaparin safety in 624 pregnancies. BJOG 2001;108:113440. 61. Sanson BJ, Lensing AWA, Prins MH et al. Safety of low-molecularweightheparininpregnancy:asystemic review.thrombhaemost1999;81:66872. 62. SchaferAI,LevineMN,KonkleBA,etal.Thrombotic disorders: diagnosis and treatment. Hematology (Am SocHematolEducProgram).2003;520-39. 63. Bowles L, Cohen H. Inherited thrombophilias and anticoagulation in pregnancy. Best Pract Res Clin Haematol2003;17:471-89. 64. Lindhoff-Last E, Kreutzenbeck HJ, Magnani HN. Treatment of 51 pregnancies with danaparoid because of heparin intolerance. Thromb Haemost 2005;93:63-9. 65. Macchi L, Sarfati R, Guicheteau M, et al. Thromboembolic prophylaxis with danaparoid (Orgaran) in ahigh-thrombosis-risk pregnant woman with ahistory of heparin-induced thrombocytopenia (HIT) and Widal's disease. ClinApplThromb Hemost 2000;6:187-9. 66. Lindhoff-Last E, Bauersachs R. Heparin-induced thrombocytopenia-alternative anticoagulation in pregnancy and lactation. Semin Thromb Hemost 2002;28:439-46. 67. Haemostasis and Thrombosis Task Force, British Committee for Standards in Haematology. Investigation and management of heritable thrombophilia.brjhaematol2001;114:518. 68. Brenner B. Antithrombotic prophylaxis for women withthrombophiliaandpregnancycomplications-yes. JThrombHaemost2003;1:2070-2. 69. Empson M, Lassere M, Craig JC, Scott JR. Recurrent pregnancy loss with the antiphospholipid antibody: a systematicreviewoftherapeutictrials.obstetgynecol 2002;99:13544. 70. Richards EM, Makris M, Preston FE. The successful use of protein Cconcentrate during pregnancy in a patient with type 1 protein C deficiency, previous thrombosis and recurrent fetal loss. Br JHaematol 1997;98:6601. YAZIŞMAADRESİ Yrd.Doç.Dr.SametKAFKAS AdnanMenderesÜniversitesiTıpFakültesi,Kadın Hastalıkları vedoğumanabilim Dalı, AYDIN Tel :0.256.2120020 Faks :0.256.2146495 E-Posta :skafkas@adu.edu.tr Geliş Tarihi :04.05.2005 KabulTarihi :03.08.2005 50