BİSFOSFONATLAR VE ÇENE KEMİĞİ ÜZERİNDEKİ ETKİLERİ

T.C. Ege Üniversitesi Diş Hekimliği Fakültesi Ağız, Diş Ve Çene Radyolojisi Anabilim Dalı BİSFOSFONATLAR VE ÇENE KEMİĞİ ÜZERİNDEKİ ETKİLERİ BİTİRME TEZİ Stj. Dişhekimi Filiz SEZER Danışman Öğretim Üyesi : Prof. Dr. B. Güniz BAKSI ŞEN İZMİR -2011

İÇİNDEKİLER ÖNSÖZ GİRİŞ...1 1.BİSFOSFONATLAR.....2 1.1. Bisfosfonatları Yapısı......2 1.2. Bisfosfonatların Endikasyonları.....4 1.2.1. Hiperkalsemi......4 1.2.2. Paget Hastalığı..... 5 1.2.3. Fibröz Displazi.. 6 1.2.4. Osteogenezis İmperfekta.... 6 1.2.5. Osteoporoz....7 1.2.6. Ankilozan Spondilit......7 1.2.7. Kemik Metastazlı Kanser.....8 1.3. Bisfosfonatlarla Görülen Yan Etkiler........8 2. BİSFOSFONATLARIN ÇENE KEMİKLERİ ÜZERİNE ETKİLERİ... 10 3. BİSFOSFONATA BAĞLI ÇENE OSTEONEKROZU.. 10 3.1. İnsidans....10 3.2. Fizyopatoloji.....11 3.3. Histopatolojisi... 13 3.4. Risk Faktörleri.. 13 3.5. Klinik Bulgular.....16 3.6. Radyolojik ve Sintigrafik Değerlendirilmesi....19 3.7. Ayırıcı Tanılar.......22 3.8. Önleyici Tedbirler.....22 3.9. Osteonekrozun Tedavisi....25 KAYNAKLAR.....31 ÖZGEÇMİŞ..35

ÖNSÖZ Tezimi kurgularken yanımda olan ve değerli katkılarıyla benden desteğini esirgemeyen değerli hocam merhum Servet Kandemir i sevgi ve saygıyla anıyorum. Bu tezin hazırlanması sırasında sahip olduğu bilgi ve fikirleri benimle paylaşan değerli hocam Prof. Dr. B.Güniz BAKSI ŞEN e, ayrıca Dr. Elif SOĞUR a teşekkürlerimi sunarım. Tüm eğitim hayatım boyunca her şekilde yanımda olan ve beni destekleyen sevgili annem ve babama, çok sevdiğim mesleğimi seçmemi sağlayan canım ablam Seher Serpil SEZER e teşekkür ederim. İZMİR-2011 Stj. Dişhekimi Filiz SEZER

GİRİŞ Dişhekimliği pratiğinde hastanın mevcut sistemik hastalıklarının ve hastaya uygulanan tedaviler ve kullanılan ilaçlar yönünden incelenmesi, genel sağlık durumuna yönelik gerekli tedbirlerin alınması, komplikasyonların ortaya çıkmadan engellenmesi açısından büyük önem taşır. Sistemik hastalıklar, dişhekimliği uygulamalarında tedaviye yönelik lokal anestezi uygulamaları, dişhekimliğinin diğer girişimlerinde de psikolojik, ilaç yan etkisi ve fokal enfeksiyon odağı oluşturma olasılığından dolayı risk grubunu oluşturur (1). Bu nedenle kardiyovasküler, endokrinolojik ve hepatik patolojileri bulunan hastalar ile alerjik problemleri bulunan hastalara girişimsel işlemler esnasında özen gösterilmelidir (1). Sistemik hastalıkların dişhekimliği açısından bir başka önemi de hastalıklar nedeni ile ortaya çıkan oral semptomlar ile uygulanan tedavilerin ve kullanılan ilaçların oral etkileridir. Oral lezyonların ayırıcı tanısında sistemik hastalıklar ve ilaç yan etkileri de göz önünde bulundurulmalıdır. Günümüzde osteoporöz, bazı metabolik kemik hastalıkları, Paget hastalığı ve multiple myeloma ile meme-akciğer-prostat kanserleri gibi çeşitli tümörlere ait kemik metastazlarının bulunduğu olgularda bisfosfonat grubu ilaçlardan yararlanılmaktadır(2). Bisfosfonat grubu ilaçların ilgili hasta grubunun tedavisinde oynadıkları önemli rol tartışılmazdır ancak tedavi sırasında ve sonrasında özellikle çene kemiklerinde istenmeyen yan etkileri görülebilmektedir (3). Bisfosfonatların yüksek dozlarda intra-venöz olarak uygulanmaları nedeniyle ilaca bağlı bir yan etki olarak çenelerde osteonekroz gelişebilmektedir (4).

Bisfosfonatların yapısı, kullanım alanları, etki ve komplikasyonları hakkındaki genel bilgi; bisfosfonat osteonekrozuna ait klinik ve radyografik özellikler, risk faktörleri, tedavisi ve sonuçları dişhekimliği açısından bilinmesi gereken konulardandır.

1. BİSFOSFONATLAR Özellikle osteoporöz tedavisinde yaygın olarak kullanılmaya başlanan bisfosfonatlar ayrıca bazı metabolik kemik hastalıkları, paget hastalığı, malignensiye bağlı olarak gelişen hiperkalseminin tedavisi ile meme- prostat-akciğer kanserlerindeki kemik metastazlarının engellenmesinde ve multiple myelomadaki osteolitik lezyonların tedavisinde kullanılmaktadırlar (2,3,4). Bisfosfonat grubu ilaçların ilgili hasta grubunun tedavisinde oynadıkları önemli rol tartışılmazdır ancak tedavi sırasında ve sonrasında özellikle çene kemiklerinde istenmeyen yan etkileri görülebilmektedir. Çene kemiklerinde osteonekroz olguları sıklıkla intravenöz (IV) formda bisfosfonat kullanan hastalarda görülse de, oral bisfosfonat kullanımına bağlı olarak da osteonekroz geliştiğine dair bilgiler mevcuttur (3). 1.1. Bisfosfonatların yapısı Bisfosfonatlar, kemik rezorpsiyonunu engellediği bilinen endojen pirofosfatazların analoglarıdır ve tıp alanında kullanımları yaklaşık 30 yıllık bir geçmişe sahiptir. Kimyasal yapısında karbon atomuna bağlı iki fosfor atomu bulunur. Kemik dokusuna olan çekim güçlerini negatif yüklü fosfat gruplarına borçludurlar (3). Bisfosfonat grubu ilaçlar nitrojen içeren (alendronat, risedronat, pamidronat, ibandronat, zoledronik asit) ve nitrojen içermeyenler (etidronat, klodronat) olarak iki gruptur. Nitrojen içeren bisfosfonatlar kemik yıkımı inhibisyonuna daha çok etkilidir (5). Bisfosfonat bileşikleri üç kuşağa ayrılırlar. İlk nesil bileşikler (klodronat ve etidronat) merkezi karbon atomunun basit bileşimi sonucu zayıf bir antirezorptif 2

aktiviteye sahiptir (Şekil-1c). İkinci nesil bifosfonatlar R 2 zincirinde onları daha güçlü hale getiren azot atomu içermektedir. Pamidronat ve ibandronat tipik örnekleridir (Şekil- 1d). En güçlü bifosfonatlar bu üçüncü nesildir. Bunlar ya halka yapısında tersiyer amin içeren zoledronat (Şekil-1c ) ya da piridil halkasında azot atomu içeren risedronattır (6). Şekil 1: Kimyasal yapılar a) pirofosfat b) genel bifosfonat c) klodronat d) ibandronat e) zoledronat Bisfosfonat grubu ilaçlar seçici kemik minerali absorbsiyonu ve osteoklastik aktiviteye müdahale (hidroksil apatitin çözülmesini engellemek, kemik iliği hücrelerinin osteoklastlara dönüşmesini önlemek, osteoklast fonksiyonunu baskılamak ve osteoklastların apoptozisini uyarmak) ile kemik rezobsiyonunu engeller (3,7). 3

1.2. Bisfosfonatların Endikasyonları Bisfosfonat bileşikleri çeşitli malign tümörlere bağlı olarak gelişen hiperkalsemi, patolojik fraktürler ve omurilik sıkışması gibi hayati tehlike yaratan komplikasyonları azaltarak kemik metastazlı kanser hastalarının hayat kalitelerini iyileştirmek amacıyla kullanılmaktadır. Amerikan Klinik Onkoloji Derneği, intravenöz bisfosfonat tedavisinin malignansiye bağlı olarak gelişen hiperkalseminin düzeltilmesinde etkili olduğunu ve ayrıca, meme, prostat ve akciğer kanserlerine bağlı tümörlerin ve multipl myelomaya bağlı metastatik osteolitik lezyonların tedavisinde yararlı olduğunu doğrulamaktadır. Paget, fibröz displazi, heteretropik osifikasyonlar, ankilozan spondilit, osteogenesis imperfekta, idiyopatik juvenil osteoporöz ve steroid kullanımına bağlı şiddetli osteoporöz tedavisinde de bisfosfonatların kullanılması endikedir (4,8). Son zamanlarda bisfosfonatların anti-anjiogenik etkileri olduğu söylenmektedir. Honda ve ark.(9) insanlarda koroidal neovaskülarizasyon için oral bisfosfonatların terapötik etkilerini araştırmış ve tedavisinde yararlı bir etkisi olduğunu bulmuşlardır (9). 1.2.1. Hiperkalsemi Hiperkalsemi; yaşamı tehdit eden, asemptomatik seyretmesi nedeniyle genellikle rutin laboratuvar testleri sırasında saptanabilen ve sık görülen bir metabolik bozukluktur. Hiperkalseminin gelişimine neden olan en sık iki neden; primer hiperparatiroidi ve malignitelerdir. Söz konusu her iki durumda da osteoklast aracılıklı aşırı kemik yıkımı vardır(10). Bisfosfonatlar hiperkalseminin tedavi seçeneklerinden biridir. Pamidronat hiperkalsemi tedavisinde kullanılan güçlü ve ikinci jenerasyon bir bisfosfonattır. Oral ve IV olarak kullanılmaktadır. Hiperkalseminin akut tedavisinde tek doz ile etkindir (10). 4

Asemptomatik primer hiperparatiroidi hastalarının medikal tedavisinde bisfosfonatlar (alendronat, risedronat, etidronat) kullanılmıştır. Alendronat çalışmalarda en sık kullanılan bisfosfonattır, etkisini kemik döngüsünü yavaşlatarak ve üriner kalsiyum atılımını azaltarak gösterir (11). 1.2.2. Paget Hastalığı Paget hastalığı (PH) çoğunlukla yaşlı popülasyonu etkileyen sebebi bilinmeyen kemik döngüsünde fokal artışla karakterize bir hastalıktır. Batı ülkelerinde osteoporözdan sonra ikinci sıklıkla görülen metabolik kemik hastalığıdır. PH tanısı en sık başka hastalıkların biyokimyasal ve radyolojik incelemeleri sırasında tesadüfi olarak konur. İskelette her bölgede tutulum olabilir fakat en çok pelvis, lumbosakral kemikler, kafatası, femur ve tibiayı tutar. PH nın sebebinin bilinmemesine rağmen, pagetik osteoklastların hem genetik hem de çevresel faktörler sonucunda ortaya çıktığı düşünülmektedir. Tutulan kemiklerde ağrı PH nın en sık görülen semptomudur (12). Diğer komplikasyonları osteoartrit, patolojik kırıklar, kemik deformitesi, sağırlık ve sinir basısı sendromları gibidir (13). Tedavide bifosfonatlar ilk seçenek ilaçlardır. Tedavinin amacı normal kemik metabolizmasını yerine getirmek, ağrıyı gidermek, kemik deformiteleri, sekonder osteoartrit, sinirlerle ilgili yapıların kırık ve kompresyonları gibi ileride gelişebilecek komplikasyonları önlemek, kanamayı azaltarak ortopedik operasyona hazırlamak, immobilizasyona bağlı hiperkalsemiyi önlemektir. Tedavinin ilk seçeneğini oral alendronat ya da risedronat ya da intravenöz pamidronat ya da zolendronik asit gibi nitrojen içeren bifosfonatlar oluşturmaktadır. Etidronat ve tiludronat daha az potenttir ve tedavi tercihinde ikinci sırada yer alırlar. Bifosfonatların kemik ağrısını, kemik döngüsünü inhibe ederek geçirdikleri düşünülmektedir. Potent bisfosfonatların 5

intravenöz uygulanması kemik döngüsünün kısa dönemde kontrolünü ve uzun dönem takipte remisyonunu sağlar (12). 1.2.3. Fibröz Displazi Fibröz displazi (FD), sıklıkla kraniyofasiyal kemikleri etkileyen, normal kemik dokusunun yerini fibröz kemik dokunun aldığı, nadir görülen, benign, etiyolojisi belirsiz, gelişimsel bir kemik hastalığıdır (14). Bir kemiği (monostatik) veya birden fazla kemiği içerebilir (poliostatik) ve uzun kemikler, kaburgalar ve kraniofasiyal kemiklerde osteolitik lezyonlar ve patolojik kırıklar meydana getirebilir. Son zamanlarda, ikinci nesil bisfosfonatlarla fibröz displazili hastaların tedavisi yönünden umut vermektedir. Kombine bisfosfonat tedavisi, uygun fibröz displazili hastalarda ağrıları ve kırık riskini azaltmaya, parsiyel olarak fibröz displazi lezyonlarının çözünmesine ve fonksiyonu geliştirmeye yardımcı olabilir. Uzun süreli tedavide pamidronat tedavisi güvenli bulunmaktadır (15,16). 1.2.4.Osteogenezis İmperfekta Osteogenezis imperfekta kemik kitlesinde azalma ve kemik frajilitesinde artma ile karakterize, yaklaşık 20.000 doğumda bir görülen genetik bir bozukluktur. Primer olarak kemik dokuyu tutmakla beraber, deri, ligament, tendon, sklera, burun, kulak gibi birçok organı etkileyebilmektedir. Klinik ve radyolojik bulgular ile tanısı kolay konulabilen hastalığın tedavisi, medikal, fizik tedavi ve rehabilitasyon ile ortopedik cerrahi eşliğinde multidisipliner bir çalışmayı gerektirir (17). Osteogenesis imperfektanın medikal tedavisinde bifosfonat kullanımı ve yararlı etkileri ilk kez 1980 li yıllarda rapor edilmiştir. Sentetik pirofosfat analoğu olan bifosfonat, osteoklastik kemik rezorpsiyon inhibisyonu ile etkisini göstermektedir. Tıbbi tedavide uygulanan intravenöz pamidronat veya oral alendronat gibi bifosfonatlar ile 6

kemik mineralizasyonunda artış, kemik kırık oranında azalma, hareket kabiliyetinde artma ve ağrı gibi bazı semptomların giderilmesinde faydalı sonuçlar alındığı bildirilmektedir (17). 1.2.5. Osteoporöz Osteoporöz; kemik kütlesinde azalma, kemik dokusunda mikroyapısal bozulma ile karakterize; buna bağlı kemik kırılganlığında artış ve kırık oluşumu eğilimine yol açan sistemik bir kemik hastalığıdır. Osteoporöz yaşlanmayla paralel gelişen fizyolojik bir olaydır (18). Kemik kırılganlığında artma ile kalça, vertebra ve el bileği kırıkları görülebilmektedir (19). Kırıklara bağlı morbidite ve mortalitede artışların olması nedeni ile erken dönemde tanı konularak, etkin bir tedavi yönteminin başlanması ve osteoporöze bağlı kırıkların önlenmesi tedavide temel amaçtır. Osteoporöz tedavisinde günümüze kadar birçok ilaç kullanılmakla birlikte bisfosfonatlar, göreceli düşük yan etki profili ve kemik rezorbsiyonunun inhibisyonu etkisi ile osteoporöz tedavisi ve önlenmesinde yaygın olarak kullanılan ilaçlardır. Kemikte hidroksiapatit kristallerine bağlanarak kemik yıkımını azaltırlar (19). 1.2.6. Ankilozan Spondilit Ankilozan spondilit, etyolojisi bilinmeyen, spinal eklemlerde ve komşu yapılarda belirgin inflamasyon ile karakterize, omurgada progresif kemik füzyonuna yol açan kronik enflamatuar romatizmal bir hastalıktır. Ankilozan spondilit omurgayı hareketsiz bırakmakta, ileri dönemde omurga ve tutulum yaparsa özellikle kalçada sakatlık, özürlülük yapmaktadır. Ankilozan spondilitli hastalardaki önemli ve sık bir komplikasyonun osteoporöz olduğu düşünülmektedir (20). 7

Günümüzde yapılan bir çalışmada bir amino bifosfonat olan pamidronatın osteoporözü önlemenin yanı sıra ankilozan spondilit hastalarında klinik ve radyolojik iyileşme de sağladığı bildirilmektedir (20). 1.2.7.Kemik Metastazlı Kanser Prostat, mesane, böbrek, meme ve akciğer kanserlerinin ileri evrelerinde sıklıkla kemik metastazları gelişmektedir. Kemik metastazları gerek kırık gelişmesi, ağrı oluşturmaları ve spinal kord basısı nedeniyle gerekse de bunların tedavileri ile ilişkili olarak yaşam kalitesini olumsuz yönde etkilemektedir. Kemik metastazlı hastalarda mortalite riski artmıştır (21). Günümüzde çeşitli kılavuzlarda bifosfonatların farklı kanserlerin kemik metastazında tedavi amacıyla kullanılması önerilmektedir. Bifosfonatlar osteoklastlar üzerinde birçok yönden etki yaparlar. Aktif remodelasyonun olduğu kemik yüzeyine tercihli olarak bağlanırlar ve osteoklastların etrafını sararak serbestleştirirler, böylece osteoklastların kemik rezorbe edici etkisini bozarlar. Osteoklast maturasyonu baskılanır ve apopitozis uyarılır. Sonuçta kemik yıkımını sağlayan büyüme faktörleri ve sitokin üretimi azalır. Ayrıca bifosfonatların kanser hücrelerinin kemik matriksine bağlanmasını engellediği ve kanserin kemik matriksine invazyonunu baskıladığına dair bazı kanıtlar da vardır (21). 1.3. Bisfosfonatlarla Görülen Yan Etkiler Bifosfonatlar genellikle iyi tolere edilen ilaçlardır. Osteoporöz tedavisinde kullanılan oral bisfosfonatlar ile üst gastrointestinal sistem (GİS) yan etkileri, akut faz reaksiyonu (bazen titremenin de eşlik ettiği ateş, kemik ve kas ağrısı, miyalji, yorgunluk ve halsizlik gibi gribe benzer semptomlar), hipokalsemi ve sekonder hiperparatiroidi, kas iskelet sistemi ağrıları, çene osteonekrozu ve göz şikayetleri olabilir. Onkolojide ve 8

osteoporöz tedavisinde kullanılan IV bisfosfonatlar ile üst GİS şikayetleri dışında yukarıda sayılan yan etkilerin hepsi görülebilir. Pamidronat ve zoledronik asit ile renal toksisite görülebilmektedir. Deri lezyonları, oral ülserasyonlar, hepatit ve özefagus kanseri ile ilgili bazı olgular bildirilmiştir. Atrial fibrilasyon ve femur diafizi atipik kırıkları ile bifosfonat kullanımı ilişkisi çok kesin değildir. Genel olarak IV bisfosfonatlar oral bisfosfonatlara göre daha güçlüdür ve bifosfonatlarla ilişkili yan etkilerin şiddeti doza ve güçlerine bağlıdır (22). Tablo 1: Sık kullanılan bisfosfonatlar, kullanım endikasyonları ve ticari isimleri (23) Bisfosfonatlar Endikasyonları Ticari isimleri Alendronat Osteoporöz: Andante(Sanovel) Postmenopozal kadınlarda osteoporöz tedavisi Bonemax(Dinçsa) Osteoporözde erkeklerde kemik kitlesi artımı Fosamax(MSD) Kadın ve erkeklerde kemiğin Paget hastalığında Osalen(Eczacıbaşı) Kadın ve erkekte glukokortikoid bağımlı osteoporöz Osteomax(Aİbrahim) Etidronat Osteoporöz: Postmenopozal osteoporöz tedavisi Didronat(Koçak) Paget hastalığı tedavisi Heterotopik ossifikasyon tedavisi Maligniteye bağlı hiperkalsemi tedavisi Pamidronat Tümöre bağlı malignite tedavisi Aredia(Novartis) Paget hastalığı tedavisi Risedronat Postmenapozal osteoporöz tedavisi Actonel Kadın ve erkekte glukokortikoid bağımlı osteoporöz (Sanofi Aventis) Zoledronat Maligniteye bağlı hiperkalsemi tedavisi Zometa(Novartis) Solid tümörlerin kemik metastazları 9

2. BİSFOSFONATLARIN ÇENE KEMİKLERİ ÜZERİNE ETKİLERİ Son yıllarda çene osteonekrozu, bisfosfonat (özellikle intravenöz uygulanan ve azot içeren bisfosfonatlar) tedavisinin olası komplikasyonu olarak kabul edilmiştir (24). Bisfosfonat kullanımına bağlı osteonekrozun sadece alt ve üst çene kemiklerini etkilediği bildirilmiştir (mandibula ve maksilla) ve bugüne kadar sadece bir hastada bisfosfonat tedavisi sonrası kulakta osteonekroz geliştiği görülmüştür (6). Diş sürme gecikmesi: Pediatrik dönemde uygulandığı takdirde diş sürme fizyolojisi için gerekli olan osteoklastik aktiviteyi baskıladığı için diş sürme yolunda direnç oluşmasına ve buna bağlı olarak erüpsiyonda gecikmeye neden olmaktadır (8). Klinik ve deneysel çalışmalar bisfosfonatların diş sürmesini geciktirdiğini ya da inhibe ettiğini göstermiştir. Bisfosfonat kullanımına bağlı nadir olarak molar dişlerin alveol kemiğine ankilozu gözlenmiştir (25). Pediatrik hasta grubunda etik açıdan bu konuda klinik çalışma yapılması sınırlıdır. Farelerde üzerinde yapılan bir çalışmada bifosfonatların anlamlı ölçüde ortodontik diş hareketini azalttığı belirlenmiştir. Osteopetroziste olduğu gibi alveol kemiğinde diş hareketlerine karşı direnç oluşmaktadır. 3. BİSFOSFONATA BAĞLI ÇENE OSTEONEKROZU 3.1. İnsidans Bifosfonat kullanımına bağlı çene kemiklerinde oluşan osteonekrozlar ilk olarak 2003 yılında Marx ve arkadaşları tarafından yayınlanmıştır (8). Bisfosfonat tedavisi uygulanan bireylerde osteonekroz görülme sıklığının %1-21 arasında değiştiği bildirilmiştir (26). Woo ve ark. nın araştırmalarına göre bisfosfonata bağlı osteonekroz 10

olgularının neredeyse tümünden (%94) yüksek dozda onkoloji nedeni ile uygulanan intravenöz bisfosfonat (başta zoledronik asit ve pamidronat ) tedavisinin sorumlu olduğu anlaşılmıştır (27). Onkoloji hastalarında osteonekroz insidansının %1 ila %10 olduğu tahmin edilmektedir. Oral bisfosfonat kullanan osteoporöz hastalarında ise osteonekroz riski önemli oranda daha düşüktür ve yaklaşık %0,01 ila %0,001 olduğu tahmin edilmektedir (28). İntravenöz bisfosfonat tedavisi uygulanan onkoloji hastalarında osteonekroz insidansı multiple myelomada %4,5 ila %12,8 arasında, göğüs kanserinde ise %1,2 ila %12 arasında değişmektedir (29). Yapılan değerlendirmelere göre bifosfonat terapisi sonucu oluşan osteonekrozların %46,5 i multiple myeloma, %38,8 i metastatik göğüs kanseri, %6,2 si prostat kanseri, %4,1 i osteoporöz, %3,5 i diğer metastatik kanserler, %0.8 i Paget hastalığında görülmektedir (8). 3.2. Fizyopatoloji Bifosfonatların neden özellikle çene kemiklerinde osteonekroz oluşturduğu tam olarak açıklanamamıştır (8). Osteonekrozun sadece çene diğerlerinden farklı olarak sıklıkla maruz kaldığı travma nedeniyle üzerlerindeki ince periost ve mukozanın bütünlüğünün kolaylıkla bozularak mikroorganizmaların bölgeye yerleşmesine imkan sağlamasına bağlı olduğu düşünülmektedir (26). Bifosfonatlar alveol kemiği gibi yüksek yenilenme oranına sahip olan kemiklerde ve komşu yumuşak dokuda yüksek oranda birikirler. Buna bağlı olarak mukoza bütünlüğünün bozulması halinde yara iyileşmesinin gerçekleşmediği ve açıkta kalan çene kemiklerinde sekonder enfeksiyonların oluştuğu, ilerleyen dönemde de osteonekroza dönüştüğü düşünülmektedir (8). 11

Bifosfonatlar teropötik dozlarda kullanıldıklarında osteoklastların rezorptif aktivitesini inhibe ederken, osteoblastları ise stimüle ederler. Osteoblastların reseptör aktivatör nükleer kβ ligand (RANKL) üreterek uyardığı fizyolojik kemik rezorbsiyonunu ise engellemezler ve kemik metabolizmasına daha az sitotoksik etki oluştururlar (8). Bifosfonatların yüksek dozda kullanılması ise hem osteoblastlar hem de osteoklastlarda hücre içi kalsiyum birikmesine neden olarak sitotoksik etki oluşturur. Buna bağlı olarak kemik yenilenme mekanizması bozulur ve gereken remodelasyon gerçekleşemez. Kemikte yenilenmenin azalması avasküler nekroz riskini artırır. Kemikte osteoklastik aktivite başladığı zaman, oluşan yeni kemik matriksinin matürasyonu için sitokinler ve büyüme faktörleri salgılanır. Kemikte rezorbsiyonun azalmasıyla birlikte apozisyonda azalmaya başlar; kemik tamir metabolizması, büyümegelişme kapasitesi ve kalitesi bozulur. Travma, periodontal hastalık, periradiküler lezyon ya da dental işleme bağlı gelişen nekrozlarda osteoklastlar, nekrotik kemiği ortadan kaldırmak için gerekli aktivasyonu gösteremezler. Nekrotik doku hacmi yeterli seviyeye ulaştığı zaman ise lokal değişiklikler başlar (8). Oral kavitenin geniş bir mikrofloraya sahip olması ve buna bağlı olarak asla aseptik bir ortam oluşturulamaması ve travmaya yatkın olması çene kemiklerinde osteonekroz oluşması riskini artırır. Tüm iskelet sisteminden farklı olarak çene kemikleri dişler aracılığı ile sürekli dış çevreyle ilişkidedir. Vaskülarizasyon özellikleri nedeniyle %60 mandibula, %30 maksillada osteonekroz görülürken, %10 her iki kemikte birlikte görülebilmektedir (8). Amerikan Oral ve Maksillofasiyal Cerrahi Birliği (AAOMS) tarafından belirlenen kemik metabolizması ile ilişkili serum parametreleri arasında kalsitonin, tiroid stimülatör hormon, T4, T3, N-Telopeptit, C-Telopeptit, 25 Hidroksi vitamin D, kemiğe 12

özgü alkalen fosfotaz, osteokalsin, paratroid hormon ve TLX telopeptit sayılmaktadır. Bifosfonat kullanan hastalarda kemikte remodelasyon ve rezorptif aktiviteyle ilgili bu değerlerin önemli ölçüde azaldığı belirtilmiştir (8). Lehrer ve arkadaşları bisfosfonatlarla ilişkili çene kemiklerinde oluşan osteonekrozun genetik mutasyona bağlı olarak hassas bireylerde oluştuğu hipotezini savunmuşlardır. Matriks metalloproteinaz ailesinden matriks metallopepditase-2 (MMP2) genindeki mutasyonun bifosfonatın yarattığı osteonekrozla ilişkili olabileceğini düşünmüşlerdir. Ayrıca zolendronat ve alendronatın neden olduğu atrial fibrilasyonla vücutta ilişkili tek genin MMP2 olduğu belirlenmiştir (8). 3.3. Histopatolojisi Bifosfonata bağlı oluşan osteonekrozun histolojik yapısı incelendiğinde kemik iliğinde fibrozisle birlikte akut-kronik inflamatuar hücreler, plazma hücreleri ve çeşitli fungal-bakteriyel mikroorganizma kolonizasyonları görülmektedir. Mikrobiyolojik incelemede primer olarak aktinomiçesler olmak üzere, enterokoklar, kandida albikans, hemofilus influenza, alfa hemolitik streptokoklar, laktobasiller, enterobakterler ve klebsiella pnömonia türleri izole edilmiştir (8). 3.4. Risk Faktörleri Bisfosfonatlara bağlı çene kemiklerinin osteonekrozu, klinik olarak spontan gelişebileceği gibi, herhangi bir oral cerrahi işlem sonrası veya bir patoloji sonrasında da gelişebilir (3). Bisfosfonata bağlı osteonekroz oluşumunda risk faktörleri genellikle üç büyük kategoride gruplandırılmıştır. Bunlar ilaçla ilgili risk faktörleri, lokal risk faktörleri ve demografik/sistemik risk faktörlerini kapsamaktadır. Ayrıca son 13

zamanlarda kortikosteroid, talidomid, sigara ve alkol kullanımı, diyabet, kötü ağız hijyeni ve kemoterapötik ajanlar gibi diğer faktörlerin de olduğu düşünülmektedir (24). İlaca bağlı risk faktörleri; kullanılan bisfosfonatın çeşidi (zoledronat > pamidronat > alendronat > clodronat), uygulama şekli (intravenöz > oral), tedavinin süresidir (24). Bisfosfonatın damar içi yoldan alınması, oral yoldan alınmasına oranla osteonekroz gelişme riskini yaklaşık olarak 80 kat arttırmaktadır (3). Zoledronik asit pamidronata göre 9,5 kat fazla risk taşımaktadır (30). Lokal risk faktörleri; dento-alveolar cerrahi (diş çekimi, dental implant yerleştirilmesi, kemik hasarı içeren periodontal cerrahi, periapikal cerrahi gibi), çene kemiklerinde travma, kötü ağız hijyeni, periodontal hastalıklar, enflamatuar diş hastalıkları (periodontal apse ve dental apse gibi), palatal ve lingual toruslar, kemik ekzostozları, mylohyoid çıkıntı, kötü uyumlu proteze bağlı travma, alkol ve tütün bağımlılığı, osteonekroz/osteomyelit geçmişidir (24). 14

Diş çekimi, dental implant, kemiği ilgilendiren periodontal cerrahi ve periapikal cerrahi uygulanan hastalarda bisfosfonata bağlı çene osteonekrozu gelişme insidansının spontan gelişmeye oranla 7 kat daha fazla olduğu bildirilmiştir. Periodontal veya periapikal apse benzeri lokal patolojilerin varlığının bisfosfonata bağlı osteonekroz gelişme insidansını 7 kat arttırdığı bildirilmiştir (3). Marx ve arkadaşlarının 2005 yılında 119 olguyu değerlendirdiği çalışmada nekrozların %25,2 spontan olarak ortaya çıktığı, %37,8 diş çekimi sonrası, %28,6 periodontal hastalığa bağlı, %11,2 periodontal cerrahi sonrası ve %0,8 apikal rezeksiyon ile oraya çıktığı açıklanmıştır (31). Demografik ve sistemik risk faktörleri; yaşlılık (65 yaş üzeri ), cinsiyet: kadın>erkek, ırk (Kafkas ırkı), kronik kortikosteroid tedavisi, kemoterapi, östrojen tedavisi, alkol ve sigara bağımlılığı, kanser tanısı (multiple myeloma > göğüs kanseri > prostat kanseri > diğer kanserler), kanserle birlikte görülen osteoporöz /osteopeni tanısı, yetersiz beslenme, diyabet, immün sistem baskılanması, 15

anemi ve talasemi, pıhtılaşma bozuklukları, kan anomalileri ve damarsal bozukluklar, hiperlipidemi, bağ dokusu hastalıkları, Gaucher hastalığı, sistemik lupus eritematozus, hipotiroididir (24). Artan yaş ile beraber bisfosfonata bağlı çene osteonekrozu gelişme riskinin artacağı düşünülmektedir. Bardos ve arkadaşları intravenöz bisfosfonat kullanan hastalarda her 10 yıl için osteonekroz gelişme riskinin %9 oranında arttığını bildirmişlerdir. Şu ana kadar yapılmış çalışmaların batı ülkelerinden çıkmış olması bisfosfonata bağlı osteonekrozun beyaz ırkta daha fazla geliştiği yönünde bir izlenim oluşturmaktadır. Ancak, IV bisfosfonatların kullanımlarının ilk defa batı ülkelerinde başlamış olması ve gelişmekte olan ülkelerde bu problemin daha geç fark ediliyor olması bunun sebebi olabilir (3). 3.5. Klinik Bulgular Klinik incelemede tipik bulgu kötü kokulu akıntı ile birlikte görülen nekroze alveol kemiktir. Ayrıca komşu dişeti ve mukoza dokusu enflamedir ve basınçta ağrılıdır. Hastaların çoğunluğunda mandibula etkilenmiştir. Osteonekroz hastalarının yaklaşık %30 u asemptomatik olmasına rağmen kliniğe gelen hastalar yumuşak doku şişliği ile beraber şiddetli lokal ağrı, akıntı ve diş kaybından şikayet etmektedir (6). Diş ağrısı, protez vuruğuna benzeyen orofasiyal ağrı, trismus, yumuşak dokuda şişlik ve enfeksiyon, dişlerde sallanma ve fistülizasyon sık görülür. Bazı hastalarda ise künt ağrı, 16

anestezi, çenelerde büyüme hissi ya da alt dudakta parestezi gibi atipik semptomlar gözlenebilir. Bu belirti ve semptomlar; periodontal dokularda yıkım, iyileşmeyen mukozal ülserler, dişlerde mobilite ve açıklanamayan yumuşak doku enfeksiyonu şeklinde görülebilir ve osteonekroz klinik olarak belirgin hale gelmeden önce ortaya çıkabilirler. Bazı hastalarda kutanöz fistüllerden gelen kötü kokulu akıntı ya da oroantral fistül sebebiyle kronik sinüzite benzer yakınmalar olurken, pek çok vakada ise kemiğin asemptomatik şekilde açığa çıkması tek şikayet olarak görülmektedir (4). Aktinomiçes enfeksiyonu, maksiler sinüzit veya oroantral fistül gibi spesifik olmayan bulgular da olabilir (8). Amerikan Oral ve Maksillofasiyal Cerrahi Birliği (AAOMS) bifosfonat kullanımına bağlı çene kemiklerinde oluşan osteonekrozun kesin tanısı için karakteristik özellik belirlemiştir. Bunlar; - Devam eden ya da geçmişte uygulanmış bifosfonat terapisi - Baş-boyun bölgesinde daha önceden radyoterapi uygulanmamış olması - Ekspoze nekrotik kemiğin maksillada ve/ veya mandibulada en az 8 haftadır var olmasıdır. 17

Resim 1: Zoledronat kullanan metastatik göğüs kanserli hastada sağ mandibulada diş çekimi sonrasında gözlenen osteonekroz. Resim 2: Bisfosfonat kullanan bir hastada torus ve palatinada osteonekroz alanı. 18

Resim 3: Bisfosfonat tedavisi gören hastanın maksiler 4 numaralı dişinin çekiminden sonra gelişen osteonekroz alanı. 3.6. Radyolojik ve Sintigrafik Değerlendirilmesi Osteonekrozun başlangıç fazlarında spesifik olmayan radyolojik bulgular vardır. Periodontal aralıkta genişleme görülür. Lezyon ilerledikçe geniş radyolüsent alanlar görülür ve bazen çene kemiği fraktürleri ile sonuçlanabilir. Trabeküler yapının genişlik, mineral densitesi, lakünleri, trabekül formasyonunda değişiklikler meydana gelir. Kortikal kemikte erozyon oluşur. Aynı anda periosteal yeni kemik oluşumu ve sökestr oluşumu gözlenir. Radyonükleotid kemik taramaları kemikteki vaskülarizasyon değişikliklerini en iyi görüntüleyen tekniklerdir. Bu taramalar osteokemonekrozun erken tanısında yardımcı olabilir (8). Osteonekroz sadece ilerlemiş osteonekroz olgularında ve ekspoze nekrotik kemik varlığında radyolojik olarak saptanabilir. Dental panoramik radyografi, osteonekroza yakalanma riski olan hastalarda ve zaten yakalanmış olan hastalarda rutin dental 19

değerlendirme için tavsiye edilir, böylece kortikal kemik tutulumu yapmış osteolitik lezyonlar kolayca saptanabilir. Bilgisayarlı tomografi (BT) etkilenen anatomik alanı daha ayrıntılı görüntülemeyi sağlar ve özellikle osteonekroz ve metastatik kemik hastalıkları arasında ayırıcı tanıda yardımcı olur. Maksilla veya mandibulada artan radyonüklid tutulumun gösterildiği osteonekroz vakalarında BT yumuşak doku ödemi ile birlikte geniş bir periostal kemik reaksiyonu tasvir edilmiştir ancak metastatik hastalık durumunda hiçbir periost reaksiyonu belli değildir. Bianchi ve arkadaşları tarafından yapılan bir çalışmada osteonekroz hastalarının değerlendirilmesinde bilgisayarlı tomografinin, panoramik radyografiye göre daha üstün olduğu bildirilmiştir. Resim 4 ve 5 te bisfosfonata bağlı mandibulada osteonekroz görülen bir hastanın ortopantomografi ve BT görüntüleri mevcuttur (6). Resim 4: Ortopantomografi sol mandibulada çekim soketindeki litik yıkım alanını göstermektedir. 20

Resim 5: Mandibulayı gösteren (a-c kemikte pencere ve d yumuşak dokuda pencere) aksiyel BT görüntüleri a) kötü iyileşen çekim yerinde litik alan (uzun ok), skleroze kemik ve lamina duranın kalınlaşması (kısa ok), b) yeni, ince periosteal kemik oluşumu (ok başları), c) tahrip olmuş sol mandibular kanalın düzenlenmiş panoramik görüntüsü (ok) ve d) yumuşak doku şişliği (ok başları) ve lenf nodu büyümesi (level II) (ok). Kemik sintigrafisi, osteonekrozun erken bir aşamada tanısı için en duyarlı görüntüleme yöntemidir. Teknesyum-99m-metilen difosfat ile yapılan sintigrafik değerlendirme, osteonekroz tanısının konmasında hem bilgisayarlı tomografi hem de manyetik rezonans görüntüleme yöntemine göre üstündür. Bilgisayarlı tomografi gibi 21

manyetik rezonans da sınırlı ölçüde osteonekrozun değerlendirilmesi için faydalı olabilir. Resim 6 da bir osteonekroz hastasındaki sintigrafik bulgular görülmektedir (6). Resim 6: Kemik taraması sol mandibula bölgesinde artan radyoizotop alımını tanımlamaktadır (siyah ok). 3.7. Ayırıcı Tanılar Bifosfonata bağlı osteonekroz olgularında detaylı bir anamnez, iyi bir klinik ve radyografik muayene ile multiple myeloma, osteoradyonekroz, çene kemiği metastazlarında klinik tablo, travmaya bağlı kemik lezyonları veya osteomiyelit gibi odontojenik kemik enfeksiyonlarından ayırıcı tanı yapılmalıdır. Bisfosfonata bağlı osteonekroz olduğu düşünülen klinik tablo kemikteki metastazı gizleyebilir ya da hem osteonekroz hem metastaz bir arada görülebilir (8, 26). 3.8. Önleyici Tedbirler Hastada bifosfonat tedavisine karar verildiyse özellikle invaziv işlemler başta olmak üzere tüm dental tedaviler bitirildikten sonra ilaç tedavisine başlanmalıdır. Daha sonradan risk oluşturabilecek durumlar söz konusuysa radikal tedaviler düşünülmelidir. Hasta osteonekroz riski konusunda bilgilendirilerek ağız hijyeninin önemi 22

vurgulanmalıdır. Bisfosfonat tedavisine başlandıktan sonra düzenli dental kontroller yapılmalıdır. Bisfosfonat kullanan hastalarda tüm rutin restoratif işlemler rahatlıkla uygulanabilir. İnvaziv dental işlemler özellikle yüksek doz veya intra-venöz bisfosfonat kullanan hastalarda mümkün olduğunca uygulanmamalıdır. Bu hastaların protez uyumu maksimum düzeyde iyi olmalıdır (8). Eğer mümkün ise IV bisfosfonat tedavisine başlamadan önce hastalar detaylı bir dental muayeneden geçmelidir ve gerekli tedaviler yapılıp koruyucu önlemler alınmalıdır. Önlem tedaviden daha önemli bir yaklaşımdır. Aktif oral enfeksiyonlar tedavi edilmeli ve enfeksiyon kaynağı olabilecek nedenler uzaklaştırılmalıdır. Bisfosfonat tedavisi altındayken mükemmel bir ağız hijyeni devam ettirilmeli ve mümkün olduğunca invaziv dental işlemlerden kaçınılmalıdır (3,8). IV bisfosfonat tedavisine başlayacak olan hastalara yaklaşım çene-yüz bölgesine radyoterapi uygulanacak hastalara yaklaşım ile benzer şekilde olmalıdır. Bu gruptaki hastalarda; 1) Restore edilemeyecek dişler çekilmeli, 2) Kemik düzensizlikleri ve toruslar düzeltilmeli, 3) Mukozal retansiyonlu dişler ve kökler çekilmeli, 4) Periodontal ve endodontik tedaviler tamamlanmalı, 5) Hareketli protezlerin uzun kenarları, özellikle mylohyoid sırt bölgesinde kısaltılmalı ve yumuşak dokunun ince olduğu alanlarda protez iç yüzeyinde aşındırma ve gerekiyor ise yumuşak astar materyali ile besleme yapılmalı, 6) İlaç tedavisine başlamadan önce kemik ve yumuşak doku iyileşmesi sağlanmış olmalıdır. Marx ve arkadaşları bisfosfonat kullanan hastalarda invaziv dental işlem endikasyonu konulduysa hastanın 2 ay süreyle ilaç tedavisine ara verilmesi gerektiğini 23

savunmaktadır. Ayrıca düzenli bisfosfonat tedavisi gören hastalarda, kemiğin sağlığına kavuşması ve nekroz riskinin ortadan tamamen kalkabilmesi için en az 6-9 ay tedaviye ara verilmesi önerilmiştir. Bisfosfonat kemikte çok uzun yıllar devamlılık gösterebilen bir ilaç olmasına karşın ilaca ara verilmesi antianjiyogenik etkinin ortadan kalkmasına neden olmaktadır. Uluslararası Myeloma Kuruluşu (International Myeloma Foundation) bifosfonat tedavisi gören hastalarda oral cerrahi işlem gerekmesi durumunda da 2-4 ay ilacın kesilmesinin osteonekroz riskini belirgin ölçüde azalttığını savunmaktadır (8). Halen IV bisfosfonat kullanmakta olan asemptomatik hastalarda diş çekimi ve herhangi bir dentoalveoler cerrahi işlem yapılmasından kaçınılmalıdır. İleride diş çekimi veya periodontal cerrahi gereksinimini ortadan kaldırmak için hastanın ağız hijyeni konusunda eğitimi gerekmektedir. Hastanın ağız temizliğini en üst seviyede tutması önemlidir. Restore edilemeyecek durumdaki dişlerin çekimleri yerine endodontik tedavileri tercih edilmelidir (3). Oral bisfosfonat kullanan hastalarda diş çekimi ya da oral cerrahi uygulaması kontrendike değildir. Ancak bisfosfonata bağlı çene osteonekrozu açısından hasta bilgilendirilmelidir. 3 seneden daha uzun süreli bisfosfonat kullananlarda ve ilave olarak kortikosteroid kullananlarda risk artmakta olduğundan bu hastalarda tedavi protokolünde değişiklik yapmak gerekmektedir. Oral bisfosfonatları kullanmayı kesmek veya tedaviye ara vermek ilacın kemik metabolizması üzerine etkilerini büyük ölçüde azaltmaktadır. Üç yıldan uzun süredir oral bisfosfonat kullanan veya beraberinde kortikosteroid tedavisi alan hastalarda oral cerrahi müdahale yapmak gerekirse, kullandığı ilaç 3 ay önce kesilmelidir. İlaca tekrar başlamak için kemik ve yumuşak doku iyileşmesinin tamamlanmış olması gerekmektedir. Dental implant yerleştirilmiş hastalar yılda 4 defa 24

kontrole çağrılmalı ve cerrahi bölgede oluşmuş kemik ekspoze alanları açısından değerlendirilmelidir (3). 3.9. Osteonekrozun Tedavisi Bisfosfonat kullanımına bağlı olarak gelişen osteokemonekrozun tedavisi ile ilgili net bir görüş mevcut değildir. Amerikan Oral ve Maksillofasiyal Cerrahi Birliği bu konuyla ilgili temel tedavi prensiplerini ortaya koyan bir tedavi sınıflandırması belirlemiştir (Tablo 2) (8). Tablo 2: AAOMS nin 2007 yılında belirlediği osteonekrozun evrelerine göre tedavi protokolü tablo halinde gösterilmiştir. Evre Klinik Tedavi Evre-1 Ekspoze kemik, asemptomatik, Kloroheksidin diglukonat enflamasyon-şişlik ya da ağrı yok, Klinik takip yumuşak dokuda hiçbir tutulum yok Hasta bilgilendirilmesi Semptomatik tedavi Evre-2 Ağrılı ekspoze kemik, komşu yumuşak Semptomatik tedavi dokuda şişlik/ sekonder enfeksiyon Ağrı kontrolü Superfasiyal küretaj Antibiyotik (kültür sonuçlarına uygun) Evre-3 Ağrılı ekspoze kemik, komşu yumuşak Kloroheksidin diglukonat dokuda şişlik/ sekonder enfeksiyon, Antibiyotik ekstraoral kutanöz fistül/ patolojik fraktür Ağrı kontrolü Cerrahi küretaj HBO Kemik grefti,gf, PTH, kemik stimulatörleri, doku mühendisliği 25

Bisfosfonata bağlı gelişen çene osteonekrozunun tedavisi temelde semptomları hafifletir yöndedir ve ağrının giderilmesini, yumuşak ve sert dokuda sekonder enfeksiyon kontrolünü ve kemik nekrozunun ilerlemesini minimize etmeyi hedefler (29). Evre-1 hastalarda konservatif yaklaşımla oral antibiyotikler, antienflamatuarlar, povidone-iodin solüsyonu ve %0,12 lik klorheksidin ile lokal irrigasyon yapılarak ilgili alanın temizlenmesi gibi tedavi uygulamaları önerilmektedir (4,29). Evre-2 hastalarda lokal antimikrobiyal irrigasyonla kombine uygulanan antibiyotik tedavisi yarar sağlar (29). Ekspoze alanda drenajlı ya da drenajsız enfeksiyon varsa antibiyotik tedavisi başlanmalıdır. Penisilin, klindamisin ya da sefazolin gibi geniş spektrumlu oral antibiyotik tedavisi tercih edilmelidir (3). İzole edilen birçok mikrop penisilin grubu antibiyotiklere duyarlı olmuştur fakat aktinimiçes kolonilerinin daha uzun vadeli antibiyotik tedavisi gerektirdiği gösterilmiştir. Penisiline alerjisi olan hastalarda ise metronidazol, klindamisin, eritromisin, doksisiklin ve kinolonlar gibi diğer antibiyotikler öne sürülmüştür. Bazı dirençli olgularda hastalar kombine antibiyotik tedavisi, uzun süreli antibiyotik tedavisi veya intravenöz antibiyotik tedavisi gerektirebilir (29). Israrcı enfeksiyonların varlığı durumunda kültür-antibiyogram sonucuna göre kombine antibiyotik tedavisi başlanmalıdır. Drenaj kesilinceye kadar antibiyotik tedavisi devam etmelidir. Bazı vakalarda olgularda ömür boyu oral penilisin kullanılması dahi gerekli olabilmektedir. Eğer enfeksiyon bulgusu yok ise, antibiyotik tedavisine başlamak gereksizdir (3). 26

Tablo 3: Farmakolojik tedavi (24) Antibakteriyel İlk doz İdame dozu İLK DERECEDE Penisilin 500 mg günde 3-4 kez 500 mg 12 saate bir 10 gün boyunca Amoksisilin 500 mg günde 3-4 kez 500 mg 12 saate bir 10 gün boyunca PENSİLİN ALLERJİSİ DURUMUNDA Klindamisin 150-300 mg günde 4 kez Eritromisin 100 mg günde 4 kez Azitromisin 400 mg günde 4 kez TEDAVİYE YANIT VERMEYEN HASTALAR VEYA CİDDİ SEMPTOMLAR DURUMUNDA (ÖNCEKİLERE EK OLARAK ) Metronidazole 250-500 mg günde 3 kez 14 gün boyunca AĞIR ENFEKSİYON DURUMUNDA Ampisilin 1 gr günde 4 kez Klavulanik asit 500 mg günde 4 kez Metronidazol 500 mg günde 3 kez PENİSİLİN ALLERJİSİ DURUMUNDA Siprofloksasin + 500 mg günde 2 kez Metronidazol 500 mg günde 3 kez Eritromisin + 400 mg günde 3 kez Metronidazol 500 mg günde 3 kez Antifungal (gerektiğinde) Duyarlılık testine göre Antiviral (gerektiğinde) Asiklovir 400 mg günde 2 kez Valasiklovir 500 mg-2gr günde 2kez 27

Osteonekroz gelişmiş hastalarda ağrı kontrolünü sağlamak tedavinin önemli bir parçasını oluşturmaktadır. Hastalığın kronik olması ve reçete edilecek ağrı kesicinin belki de hayat boyu kullanılacak olması nedeni ile ilaç seçiminde dikkatli olmak gereklidir. Ülkemizde ve dünyada en sık reçete edilen ilaçlar sıralamasında en ön sıralarda bulunan non-steroid antienflamatuar ilaçların uzun süreli kullanımlarının gastrointestinal irritasyon, aplastik anemi, agranulositosis, renal toksisite ve kardiyovasküler etkileşimler gibi çok ciddi komplikasyonları olduğu bilinmektedir. Parasetamol ile kombine edilmiş narkotik analjezikler, steroid yapıda olmayan antienflamatuarlar ile karşılaştırıldıklarında daha güvenilir ve etkin bir ağrı kontrolü sağlamaktadır (3). Oral kavitede aynı anda birden fazla kuadrantta osteonekroz saptandığı takdirde dental açıdan mümkünse önce sadece bir bölgenin tedavisi yapılarak 2 ay süreyle antimikrobiyal önlemler altında tedavi edilen bölgenin tamamen iyileşmesi için beklendikten sonra sırayla diğer bölgeler tedavi edilmelidir (8). Osteonekrozun tedavisinde kemikteki yenilenmenin artırılması için paratroid hormon kullanılması tavsiye edilmektedir. Bisfosfonat tedavisine ara vererek 6 ay boyunca PTH kullanılması, kemikteki yenilenme oranını gösteren osteokalsin değerinin %74 artmasını sağlar (32). Hastalığın daha şiddetli ve komplike olduğu evre-3 hastalarda debridman ve rezeksiyon ile kombine antibiyotik tedavisi akut enfeksiyon ve ağrının çözülmesi gibi palyatif tedavi sağlanır. Büyük cerrahi işlemler genellikle tavsiye edilmez (29). Konservatif tedaviye direnç gösteren agresif olgularda trombosit açısından zengin plazma veya trombosit kökenli büyüme faktörü uygulaması ile birlikte marjinal kemik rezeksiyonu ile tedavi edilebilir (6). 28

Bisfosfonat kullanımına bağlı kemik nekrozu tedavisi radyoterapiye bağlı osteonekroza kıyasla daha karmaşıktır. Bisfosfonata bağlı çene osteonekrozunda kemiğin tamamında tutulum olduğu için nekrotik kemiği aşındırmakla iç yüzeyde kanlanan, canlı ve iyileşme potansiyeli olan kemik ile karşılaşılamayacaktır. Ayrıca kemik iyileşmesinin olmaması yumuşak dokunun da iyileşmesine izin vermeyecektir. Eğer ekspoze kemik üzerinde sivri kenarlar varsa kemikteki açıklığı büyütmeyecek şekilde kontür düzeltmesi yapılmalıdır. Nekroze olmuş kemik tamamen hareketli ve çevreden izole hale gelmiş ise çıkartılabilir; ancak bu şekilde atılma eğiliminde olmayan nekroz alanlara yapılan cerrahi müdahaleler sıklıkla durumun daha da kötüye gitmesine neden olmaktadır. Kemik nekrozu olmayan alanlarda yapılacak diş çekimlerinden ve oral cerrah müdahalelerden kaçınılmalıdır, ancak nekroz kemik sahasında bulunan semptomatik dişlerin çekilmesinde sakınca yoktur. Zaten gelişmiş olan osteonekrozun diş çekimi ile alevlenmesi beklenmemektedir (3). Enfeksiyonun devamı ve kemik nekrozunun ilerlemesi hastalığı tedavisini oldukça güçleştirebilmektedir. Kemiğin açığa çıkması ve nekrozu ile birlikte gelişen enfeksiyonlara eklenen ekstraoral fistül oluşumu, mandibulanın tabanına kadar ilerlemiş kemik yıkımı ve patolojik fraktür gelişmesi durumlarında cerrahi debridman ya da rezeksiyon ve beraberinde geniş spektrumlu antibiyotik tedavisine başlamak gerekmektedir. Osteonekroz sonrası gelişen patolojik mandibula fraktürlerinde segmental rezeksiyon ve aynı seansta rekonstrüksiyon plakları ile onarım önerilmektedir. Verici sahada oluşabilecek potansiyel komplikasyonlar ve başarı şansının düşük olması nedeni ile otojen kemik ile rekonstrüksiyon yapılması tartışmalı bir konudur (3). 29

Ayrıca hiperbarik oksijen ve Nd:YAG lazer uygulaması bisfosfonata bağlı çene osteonekrozu tedavisinde alternatif tedavi yöntemi olarak bildirilmiştir (6). 30

KAYNAKLAR 1. Aydıntuğ YS, Şençimen M, Bayar GR, Mutlu İ, Gülses A. Ağız, Diş, Çene Hastalıkları ve Cerrahisi Polikliniğine başvuran erişkin hastalarda çeşitli sistemik hastalıkların görülme sıklıkları. Gülhane Tıp Dergisi 2010; 52: 7-10 2. Migliorati CA, Siegel MA, Elting LS. Bisphosphonate-associated osteonecrosis: a long term complication of bisphosphonate treatment. Lancet Oncol 2006; 7: 508-14 3. Üstün Y, Erdoğan Ö. Çene kemiklerinin bisfosfonatlara bağlı osteonekrozunda teşhis ve tedavi yaklaşımları. ADO Klinik Bilimler Dergisi 2007; 1: 37-42 4. Ergün S, Güneri P, Koca H. Çene kemiklerinin yeni tehlikesi: bisfosfonatlar Cumhuriyet Üniversitesi Diş Hekimliği Fakültesi Dergisi 2008; 11:140-145 5. Bilezikian JP. Osteonecrosis of the jaw do bisphosphonates pose a risk? N Engl J Med 2006; 355: 2278-81 6. Vassiliou V, Tselis N, Kardamakis D. Osteonecrosis of the jaws - clinicopathologic and radiologic characteristics, preventive and therapeutic strategies. Strahlenther Onkol 2010;186:367 73 7. Palomo L, Liu J, Bissada NF. Skeletal bone diseases impact the periodontium: a review of bisphosphonate therapy. Expert Opin. Pharmacother 2007; 8(3): 309-315 8. Soydan SS, Veziroğlu Şenel F, Araz K. Bifosfonata bağlı olarak çene kemiklerinde gelişen osteonekrozun patogenezi ve tedavisi. Hacettepe Diş Hekimliği Fakültesi Dergisi 2009; 33(3): 61-68 31

9. Honda S, Nagai T, Kondo N, et al. Therapeutic effect of oral bisphosphonates on choroidal neovascularization in the human eye. Journal of Ophthalmology 2010; 201:206837 10. Özmen Bilgin. Paratiroid hastalıklarında cerrahi hazırlık. 6. Ulusal İç Hastalıkları Kongresi Antalya, 2004 11. Aydın Y, Akbaba G, Berker D. Asemptomatik primer hiperparatiroidi hastalarına endokrinolojik yaklaşım. Düzce Tıp Fakültesi Dergisi 2009; 11(2): 43 46 12. Adam M, Mete G, Yıldız Z, Leblebici B, Demir Ş. Kemiğin Paget hastalığı: bir olgu sunumu. Türkiye Fiziksel Tıp ve Rehabilitasyon Dergisi 2008; 54: 184-186 13. Ralston SH, Langston AL, Reid IR. Pathogenesis and management of Paget s disease of bone. www.thelancet.com 2008; 372: 155-163 14. Özel HE, Ünsal Tuna E, Özbek C, Özdem C. Sfenoid kemiğin fibröz displazisi. Türkiye Klinikleri Tıp Bilimleri Dergisi 2010; 30(1): 416-420 15. DiCaprio MR, Enneking WF. Fibrous dysplasia pathophysiology, evaluation and treatment. The Journal of Bone and Joint Surgery (American) 2005; 87: 1848-1864 16. Chapurlat RD. Medical Therapy in Adults with Fibrous Dysplasia of Bone. Journal of Bone and Mineral Research 2006; 21(2): 114-119 17. Özdemir ÖMA, Kılıç İ, Semiz S, Candemir M. Osteogenezis imperfekta tedavisinde yenilikler ve pamidronat tedavsi. Süleyman Demirel Üniversitesi Tıp Fakültesi Dergisi 2008; 15(4): 39-42 18. Oral R, Oral O. Diş hekimliği ve osteoporoz. Haseki Tıp Bülteni 2010; 48: 9-13 32

19. Çevikol A, Umay E, Karaahmet ÖZ, Avluk ÖÇ, Çaka A.Osteoporozlu hastalarda bifosfonatların devamlı veya aralıklı kullanımının kırık, kemik yoğunluğu ve biyokimyasal parametrelere etkisi. Osteoporoz Dünyasından Dergisi 2010; 16:1-8 20. Turan Y, Duruöz MT. Ankilozan spondilit hastalığında osteoporoz. Osteoporöz Dünyasından Dergisi 2007; 13: 83-87 21. Ateş F, Baykal KV. Prostat, mesane ve böbrek tümörlerinin iskelet sistemi komplikasyonları ve bifosfonat tedavisi. Türk Üroloji Dergisi 2010; 36(2): 112-118 22. Sarıdoğan M. Postmenopozal osteoporoz tedavisi: bifosfonatlar. Akademik Geriatri Kongresi Gazimağusa KKTC 2010: 183-188 23. Ommaty R. Vademecum Modern İlaç Rehberi 2006 24. Campisi G, Di Fede O, Musciotto A, et al. Bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw (BRONJ): run dental management designs and issues in diagnosis. Annals of Oncology 2007: 18(6); 68-72 25. Hiraga T, Ninomiya T, Hosoya A, Nakamura H. Administration of the bisphosphonate zoledronic acid during tooth development inhibits tooth eruption and formation and induces dental abnormalities in rats. Calcified Tissue International 2010: 86(6); 502-510 26. Zafersoy Akarslan Z, Altundağ Kahraman S. Kemik metastazı yapmış prostat kanseri tedavisinde kullanılan bifosfonata bağlı olarak çene kemiklerinde gelişen osteonekroz: vaka raporu ve literatür derlemesi. Atatürk Üniversitesi Diş Hekimliği Fakültesi Dergisi 2008: 18(3); 105-110 27. Woo SB, Hellstein JW, Kalmar JR. Bisphosphonates and osteonecrosis of the jaws. Ann Intern Med. 2006: 144(10); 753-761 33

28. Drake MT, Clarke BL, Khosla S. Bisphosphonates: mechanism of action and role in clinical practice. Mayo Clinic Proceedings 2008: 83(9); 1032-1045 29. Yarom N, Lazarovici TS, Elad S. Oral bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw: incidence, clinical features, prevention, and treatment recommendations. Clinic Rev Bone Miner Metab 2010: 8; 27 31 30. Ündar L. Bisfosfonatların kullanımı: kılavuzlar ışığında güncelleme. Türk Hematoloji Derneği - Hematolojide Destek Tedavileri ve İnfeksiyonlar Kursu Kitabı 2007; 53-55 31. Marx RE, Sawatari Y, Fortin M, Braumand V. Bisphosphonate -induced exposed bone (Osteonecrosis /osteopetrosis) of the jaws: risk factors, recognition, prevention, and treatment. Journal of Oral Maxillofacial Surgery 2005: 63; 1567-1575 32. Song K, Min Y, Lee J, et al. A probable case of oral bisphosphonateassociated osteonecrosis of the jaw and recovery with parathyroid hormone treatment. Current Therapeutic Research 2008: 69; 356-62 34

ÖZGEÇMİŞ 1984 te Burdur İli nin Karamanlı İlçesi nde doğdum. İlkokulu Burdur Şirinevler İlkokulu nda, ortaokulu Burdur Anadolu Lisesi nde okudum. Lise öğrenimini ise Burdur Anadolu Öğretmen Lisesi nde tamamladım. 2003 yılında Ege Üniversitesi Diş Hekimliği Fakültesini kazandım. 35