AKILCI ANTİBİYOTİK KULLANIMI. Prof. Dr. Mehmet Ceyhan Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Enfeksiyon Hastalıkları Bolumu 2017

AKILCI ANTİBİYOTİK KULLANIMI Prof. Dr. Mehmet Ceyhan Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Enfeksiyon Hastalıkları Bolumu 2017

Direnç Farmakodinami BAKTERİ Duyarlılık Spektrum KONAK Farmakokinetik İLAÇ

RASYONEL ANTİBİYOTİK KULLANIMI Neden önemli? Enf A.b. A.b. DÜNYANIN 8. HARİKASI 1900 1940 1950 Direnç Enf Enf Enf 2000 Tedavi seçeneği olmayan mikroorganizmalar: - VRE - Multirezistan pseudomonas ve klebsiella - VRSE, VRSA - Amfoterisin B dirençli mantarlar

HANGİSİNİ ÖĞRENSEM?

ANTİBİYOTİK SEÇİMİNDE GENEL İLKELER Hastaya ait özellikler Enfeksiyonun kliniği ve lokalizasyonunun belirlenmesi Hastanın immünolojik durumunun değerlendirilmesi İlaç ile ilgili özellikler (Etkili olabilecek antibiyotiklerin sıralanması) İnvivo etkinlik Terapötik / toksik doz aralığı Direnç Doku dağılımı İntraselüler / ekstraselüler etkinlik ph değişikliklerinden etkilenme Nükleik asit artıklarından etkilenme Konsantrasyon bağımlı, AUC bağımlı bakteri öldürme

ANTİBİYOTİK SEÇİMİNDE GENEL İLKELER -2- Tolerans Inokulum etkisi Paradoksik etki Doz sıklığı Yarılanma ömrü Postantibiyotik etki Yan etki Tad Maliyet 1. seçenek, 2. seçenek, 3. seçenek.. En uygun ilacın seçilmesi Uygulama yolu Tedavi süresi ve monitorizasyon

POLLYANNA FENOMENİ Antibiyotik sadece klinik cevapla değerlendirildiğinde: 100 A B 50 C 0 Klinik etkinlik Bakteriyolojik etkinlik

POLLYANNA FENOMENİ -2- A ve B ilacı arasındaki etkinlik farkı (% 5 yanılma payı ile) değerlendirildiğinde, heriki ilaç grubunda: % 3 farkı saptamak için: 9025 vaka % 5 farkı saptamak için: 4250 vaka % 10 farkı saptamak için: 875 vaka gerekir.

ANTİBİYOTİK SEÇİMİNDE GENEL İLKELER Hastaya ait özellikler Enfeksiyonun kliniği ve lokalizasyonunun belirlenmesi Muhtemel patojenler ve direnç ile ilgili lokal durumun değerlendirilmesi İlaç ile ilgili özellikler (Etkili olabilecek antibiyotiklerin sıralanması) İnvivo etkinlik Terapötik / toksik doz aralığı Direnç Doku dağılımı İntraselüler / ekstraselüler etkinlik ph değişikliklerinden etkilenme Nükleik asit artıklarından etkilenme Konsantrasyon bağımlı, AUC bağımlı bakteri öldürme

TERAPÖTİK / TOKSİK DOZ ARALIĞI Terapötik / toksik doz aralığı geniş ilaçlar Penisilinler Sefalosporinler Terapötik / toksik doz aralığı dar olan ilaçlar Aminoglikozidler Glikopeptidler Amphotericin B

İNSANLAR BU DÜNYADA SADECE KENDİLERİNİN YAŞADIĞINI MI SANIYOR?

Tertiary consumer

ANTİMİKROBİK DİRENÇ Artmış Morbidite Mortalite Sağlık giderleri

DİRENCİN ÖNLENMESİ Genetik değişim ve yayılım potansiyelinin azaltılması Replikasyonun azaltılması / önlenmesi Eradikasyonun artırılması Selektif çevrenin azaltılması Dozun optimizasyonu Suboptimal dozların önlenmesi Çevresel ve genetik değişimlerin önlenmesi Erken ve sert vur (Ehrlich, Lancet 1913)

DİRENÇ suboptimal kullanım Bakteri direnç gelişmesinde en önemli mekanizma; bakterinin antibiyotiğin suboptimal dozlarına uzun süre maruz kalmasıdır. Öldür beni. Öldürmezsen intikamım kötü olacak!!!!

DİRENÇ suboptimal kullanım - 2 - Antibiyotik endike değil (viral USYE ) Gereksiz profilaktik kullanım (penadur) Hasta uyumunun yetersizliği Yetersiz doz ve süre Kolonizasyon tedavisi Öldür beni. Öldürmezsen intikamım kötü olacak!!!! Derin trakeal aspirasyon kültürleri Reçetesiz kullanım

İNTRASELÜLER ETKİNLİK İ.s. mikroorganizma Tedavi Brusella Mikobakteri Mikoplazma Salmonella Listeria Tetrasiklin, TMP/SMX, rifampisin, aminoglikozid INH, rifampisin, streptomisin, pirazinamid, etambutol, makrolid, kinolon... Makrolid, tetrasiklin TMP/SMX, kloramfenikol, ampisilin, 3. jen. sefalosporin, kinolon Ampisilin (penisilin), TMP/SMX

INTRASELULER/EKSTRASELULER ETKINLIK Makrolid ve kinolon bölgesi % 80 b-laktam bölgesi % 20 Ekstraselüler volüm İntraselüler volüm 16 14 12 10 8 6 4 2 0 OKS (hücre +) Ceftibuten Cefixime Azythromycine OKS (hücre -) 0 5 10 15 20 25 0 5 10 15 20 25

ph ve NÜKLEİK ASİT ARTIKLARI Aminoglikozidler: ph daki 1.0 düşme sonucu etkilerini 30-70 kat, Nükleik asit artıklarının varlığında 20-50 kat kaybederler.

KONSANTRASYON VE AUC BAĞIMLI BAKTERİ ÖLDÜRME Konsantrasyon bağımlı bakteri öldürme Kinolonlar Aminoglikozidler AUC bağımlı bakteri öldürme b-laktam antibiyotikler Penisilinler Sefalosporinler Glikopeptid antibiyotikler Vankomycin Süre Teikoplanin Makrolidler ve streptograminler genellikle bakteriostatiktir. Toksik Etkin Toksik Etkin

MALİYET Açık gider Maliyeti azaltma politikaları Doz başına maliyet Ucuz ilacın seçilmesi Gizli giderler I.v. uygulama gideri Yarılanma ömrü uzun ilaç (A.B.D.nde 10 $) Ardışık tedavi Oral antibiyotik tercihi Monitorizasyon giderleri Nefrotoksik ilaçlardan kaçınma (BUN, kreat., serum düzeyi) Aminoglikozidlerin tek doz kullanımı Dirence bağlı giderler Mutasyonel ilaçlardan (ceftazidime, kinolon, imipenem ) kaçınma Yan etkiye bağlı giderler Toleransı az ilaçlardan (eritromisin, klaritromisin ) kaçınma Cevapsızlığa bağlı giderler Endikasyona uygun olmayan ilaçların kullanılmaması

ANTİBİYOTİK SEÇİMİNDE GENEL İLKELER -2- Tolerans Inokulum etkisi Paradoksik etki Doz sıklığı Yarılanma ömrü Postantibiyotik etki Yan etki Tad Maliyet 1. seçenek, 2. seçenek, 3. seçenek.. En uygun ilacın seçilmesi (İnvitro duyarlılık testleri) Uygulama yolu Tedavi süresi ve monitorizasyon

İNTRAVENÖZ UYGULAMA GEREKLİLİĞİ Nötropenik enfeksiyonlar Hipotansiyon ve şok Bakteriyel menenjit İnfektif endokardit Kanama diyatezi

AÇ KARNINA ALINMASI GEREKEN ANTİMİKROBİK İLAÇLAR Ampisilin Siprofloksasin Dikloksasilin DDI INH Linkomisin Nafsilin Norfloksasin Ofloksasin Oksasilin Penisilin G Rifabutin Rifampin Sulfonamidler Tetrasiklinler Zidovudin

GIDA İLE ALINMASI GEREKEN ANTİMİKROBİK İLAÇLAR Griseofulvin Itrakonazol Nitrofurantoin Gansiklovir Eritromisin*

GEREKSİZ ANTİBİYOTİK KULLANIMI NEDENLERİ Hasta ile ilgili nedenler: Açıklama isteği Çevreden yanlış bilgilendirme Pürülan burun akıntısı İşe biran önce dönme isteği Hekim ile ilgili nedenler: Hastanın antibiyotik beklentisi Tanıdan emin olamama Zaman yetersizliği İlaç sanayiinin kontrolsuz propagandası ANTİBİYOTİK REÇETESİ Barden,Clin Peds 1998

ÖRNEKLER Hastalık Etkinlik Yan etki Maliyet Sonuç Akut tonsillit Penisilinler, sefalosporinler, makrolidler, klindamisin Penisilinler, sefalosporinler, makrolidler, klindamisin Penisilinler, klindamisin, sefalosporinler, makrolidler Penisilin, makrolidler AOM Amoksisilin, amox/clav, glikopeptidler, sefalosporinler, makrolidler Amoksisilin, sefalosporinler, makrolidler, amox/clav, glikopeptidler Amoksisilin, amox/clav, sefalosporinler, makrolidler, glikopeptidler Amoksisilin, amox/clav, sefalosporinler Pnömoni Lober Penisilin G, amox/clav, glikopeptidler, sefalosporinler Makrolidler kinolonlar Penisilin G, sefalosporinler, makrolidler, amox/clav, kinolonlar, glikopeptidler Penisilin G, amox/clav, sefalosporinler, makrolidler, kinolonlar, glikopeptidler Penisilin G, amox/clav Pnömoni Atipik Makrolidler, kinolonlar, klindamisin Makrolidler, kinolonlar, klindamisin Klindamisin, makrolidler, kinolonlar Makrolidler

ÖRNEKLER Hastalık Etkinlik Yan etki Maliyet Sonuç Bakteriyel menenjit Sefalosporinler, vankomisin, SAM, kloramfenikol Sefalosporinler, SAM, Kloramfenikol, vankomisin Kloramfenikol, SAM, sefalosporinler, vankomisin Vankomisin + sefalosporin (sefotaksim veya seftriakson) İdrar yolu enfeksiyonu Kinolonlar, sefalosporinler, aminoglikozidler, amoksisilin, TMP/SMX, Amoksisilin, sefalosporinler, TMP/SMX, kinolonlar, aminoglikozidler Amoksisilin, TMP/SMX, sefalosporinler, aminoglikozidler, kinolonlar Sefalosporinler, amoksisilin, kinolonlar Nötropenik ateş Karbapenemler, glikopeptidler, sefalosporinler, aminoglikozidler, antifungal ajanlar Sefalosporinler, karbapenemler, aminoglikozidler, glikopeptidler, antifungal ajanlar Aminoglikozidler, sefalosporinler, karbapenemler, glikopeptidler, antifungal ajanlar Karbapenemler, glikopeptidler, antifungal ajanlar Rinit - - - - Gastroenterit - - - -

SONUÇ Antibiyotikler rastgele kullanılacak ilaçlar değildir Her antibiyotik önerisinde en az 10 kez düşünmek gerekir Antibiyotik kullanımı hekimliğin en çok bilgi ve ustalık gerektiren konusudur

Teşekkürler