Antikoagülan Tedavi lkeleri

.Ü. Cerrahpafla T p Fakültesi Sürekli T p E itimi Etkinlikleri Kanama ve Tromboza E ilim Sempozyum Dizisi No: 36 Kas m 2003; s. 159-174 Antikoagülan Tedavi lkeleri Prof. Dr. Teoman Soysal Tromboz tedavi ve profilaksisinde antiagregan, antikoagülan ve fibrinolitik ajanlar kullan lmaktad r. Antikoagülan ajanlar heparin ve türevleri, oral antikoagülanlar ve yeni bulunan, ancak henüz ülkemizde kullan m alan bulamam fl, antikoagülanlar olarak s n flanabilir. Bu bölümde antikoagülan ajanlardan heparin ve oral antikoagülanlara de inilecektir. HEPAR N lk kez Mc Lean taraf ndan 1916 y l nda tesadüfen öküz karaci erinde bulunmufl olan do al, negatif yüklü bir glikozaminoglikand r. Karaci erde belirlendi inden "hepar" sözcü ü ile iliflkilendirilerek Howell taraf ndan heparin ad verilmifltir. Saf olarak elde edilmesi ve kimyasal yap s n n tan mlanmas ise 1935-1937 y llar nda Best ve Jorpes taraf ndan gerçeklefltirilmifltir. 1937-1938 y llar nda ilk kez Crafoord taraf ndan tedavide kullan lm flt r. Etkisinin antitrombin üzerinden oldu u Rozenberg ve Lam, Rozenberg ve Bauer ve Lindahl taraf ndan farkl çal flmalarda aç klanm flt r. Yetmiflli y llarda ise fraksiyone heparinin in-vitro aktivitesi tan mlanm fl ve düflük molekül a rl kl heparin (DMAH) için ilk patent 1978 de al nm flt r. Bugün için standart (fraksiyone edilmemifl) ve fraksiyone heparin (DMAH - Düflük Molekül A rl kl Heparin) olmak üzere temel olarak iki farkl heparin grubundan söz etmek mümkündür. Standart Heparin Standart heparin s r akci eri veya domuz barsak mukoza hücrelerinden elde edilmektedir. Kükürtlü bir glikozaminoglikan polimeridir. Molekül a rl 4.000-30.000 (ort: 12.000) aras nda de iflmektedir. Etken k sm a rl n n üçte birini oluflturur. Preperatlar n n her mililitresinde 5.000 ünite veya her miligramda 150 ünite olarak standardize edilmifltir. Bir ünite heparin 1 ml sitratl koyun kan nda 1 saatlik antikoagülan etki sa layan heparin miktar d r. 159

Teoman Soysal Heparinin, venöz tromboz (VT) tedavisinde ve profilaksisinde, pulmoner embolizm (PE) tedavisinde, karars z angina pectoris ve akut myokard enfarktüsü tedavisinde, koroner by-pass ve vasküler cerrahi giriflimlerle koroner anjiyoplasti, stent uygulamalar na efllik olarak ve baz seçilmifl yayg n damar içi p ht laflma olgular nda kullan m endikasyonu vard r. Heparinin Antikoagülan ve Antitrombotik Etki Mekanizmas Heparin antitrombine (AT) ba lanarak etkili olur. Heparin AT in lysin bölgesine ba lan r ve AT in arginin bölgesinde bir yap sal de ifliklik gerçekleflir. AT-heparin ba lant s ile AT in normal ifllevlerinden olan aktif koagülasyon faktörlerinin inhibisyonu ifllevi h zlan r. Heparin-AT kompleksinde AT aktif koagülasyon enzimlerinin serin bölgesine ba lanarak etkili olur. Bu kapsamda trombin, FXa, FIXa, FXIa ve FXIIa n n inhibisyonu gerçekleflir. Bunlar aras nda heparine en fazla duyarl olan trombin, di eri ise FXa d r. Heparin AT ve koagülasyon faktörü ile oluflturdu u bu kompleksten ayr larak tekrar kullan l r halde kal rken AT-koagülasyon faktör kompleksi ise retiküloendotelyal sistem taraf ndan dolafl mdan uzaklaflt r l r. Uygulanan heparinin sadece üçte biri AT e ba lanabilmektedir. Aktif koagülasyon faktörü inhibisyonunda heparin hem AT e hem de koagülasyon faktörüne ba lanmaktad r ve bu ba lant da heparinin oligosakkarid zincir uzunlu u önemlidir. Küçük heparin molekülleri (18 sakkaridden küçük veya mol a rl 5400 d den az) AT ve trombine ayn anda ba lanamazlar. Bu nedenle trombinin inhibisyonunda yetersiz kalabilirler. Buna karfl l k FXa n n inhibisyonunda böyle bir durum yoktur ve küçük heparin fragmanlar da FXa inhibisyonunda etkilidir. Bu özellik düflük molekül a rl kl heparinlerin standart heparinden önemli bir fark n oluflturur. Trombin inhibe edildi inde fibrin oluflumu engellenir. Ayr ca FV ve F VI- II in trombin arac l ile aktivasyonu da önlenir. Buna antikoagülan etki ad verilir. FXa inhibe edildi inde de protrombinin trombine dönüflümü gerçekleflmez. Buna da antitrombotik etki denir. Heparin, heparin kofaktör -II ile ba lanarak da antitrombini inhibe edebilir. HEPAR N N D ER ETK LER Heparin vasküler endotelden doku faktör yolu inhibitörü sal n m n da uyar r. Trombositlere ba lanarak trombosit fonksiyonlar n da etkileyebilir. Heparin-vWF ba lant s arac l ile de trombosit fonksiyonlar n inhibe edebilir. Kanama zaman n uzatt belirtilmektedir. Vasküler düz kas hücrelerinin proliferasyonunu artt rd ileri sürülmektedir. Lipoprotein lipaz uyar m yolu ile antilipemik etkisi oldu u bilinmektedir. Bunlar n d fl nda uzun süreli kullan m n s n rlay c bir yan etki olarak osteoporoz nedenidir. Osteoblastik aktiviteyi bask lad, osteoklastik aktiviteyi uyard ileri sürülmektedir. 160

Antikoagülan Tedavi lkeleri Heparinin Di er Farmakolojik Özellikleri Yar ömrü doza ba l olarak de iflkendir. ntravenöz ve cilt alt yoldan uygulan r. Kas içi uygulama hematom nedenidir. Damar yolu ile 25 U/kg uyguland nda yar m saat, 100 U/kg uyguland nda bir saat olan yar ömrü 400 U/kg verildi inde ise 150 dakika civar ndad r. Bu de iflkenlik heparinin klirensi ile ilgilidir. Aktivitesi iki yolla giderilir (klirens). Heparinin bir dizi plazma proteinine ba lanmas, monosit ve endotel hücreleri taraf ndan al nmas doyurulabilen yol olarak adland r l r. Buna karfl l k renal at l m doyurulamayan yol olarak tan mlan r. Yüksek molekül a rl kl heparinler hücrelere öncelikli olarak ba lan r ve depolimerize olurlar. Bu nedenle antitrombin (antikoagülan) etki h zla azal rken anti-xa etki kal c olarak sürer. Standart heparinin bu özelli i nedeniyle tedavi bafllang c nda, yeterli antikoagülan etki oluflturabilmek amac yla, bolus dozlara ihtiyaç vard r. Cilt alt ndan düflük ve orta dozlarda (5000-15.000 U/12 saat) yap lan tedavilerde heparinin plazma düzeyi çabuk oluflmad ndan bafllang çta yine intravenöz bolus dozlara gereksinim vard r. Heparinin Uygulanmas ve Takibi Standart heparinin tedavide en tercih edilen uygulama flekli devaml intravenöz infüzyondur. Aral kl intravenöz infüzyonun daha fazla kanamaya yol açabilece i ileri sürülmektedir. kinci uygulama flekli ise aral kl cilt alt uygulamad r. Bu yol hem tedavi hem de profilaksi uygulamalar nda kullan labilmektedir. Heparin uygulanan hastalar aktive parsiyel tromboplastin zaman (APTZ) ile izlenirler. Di er alternatifler ise anti- Xa aktivitesini veya heparin düzeyini kontrol etmektir. Pratikte en s k olarak APTZ ile takip yap l r.derin ven trombozu örnek al nd nda, ilk intravenöz uygulamadan alt saat sonra APTZ tayin edilir. Daha sonraki yirmidört saatte, her alt saatte bir APTZ tayini tekrarlanmal d r. Cilt alt uygulamalarda da bafllang çtaki bolus dozundan alt saat sonra APTZ tayin edilmeli, izleyen dozdan bir saat önce de APTZ tekrarlanmal d r. Hedef APTZ endikasyonlar n ço unda normalin 1.5-2.5 kat civar ndad r. Buna karfl l k anti-xa düzeyleri (ör: VTE veya PE olgular nda hedeflendi i gibi) 0.3-0.7 U/mL kadard r. Cilt alt uygulamalar nda dozdan bir saat önceki APTZ de eri normalin 1.5 kat olmal d r. Ancak her laboratuar kendi içinde bu standartlar oluflturmal d r. Ayr ca kanama riskinin fazla oldu u durumlarda daha düflük de erler hedeflenebilir. Örne in trombolitik tedavi de alm fl olan bir akut myokard infarktüsü olgusunda heparin uyguland nda, kanama riski fazla oldu undan anti-xa düzeyi 0.14-0.34 civar nda hedeflenir. Tedavi süresince elde edilen APTZ veya anti-xa de erlerine göre heparin doz de iflimleri yap l r. Bu nedenle haz rlanm fl çeflitli doz nomogramlar vard r. 161

Teoman Soysal Tedavinin ilerleyen günlerinde ve APTZ de erleri dengeli gitmeye bafllad ktan sonra takipler seyreklefltirilebilir. Standart heparin tedavisi için eriflkin bir hastada farkl endikasyonlarda uygulanabilecek baz örnek flemalar ve APTZ ye ba l doz de iflim nomogram afla da özetlenmektedir (Tablo 1, 2). Tablo 1. Heparin tedavisinde örnek doz ve uygulamalar Klinik endikasyon TD antijenler 1) VTE/PE tedavisi: 5.000 U (veya 80 U/kg) bolus iv, ard ndan 32.000 U/24 saat (veya 18 U/kg-saat) iv perfüzyon veya 5.000 U (veya 80 U/kg) bolus iv, ard ndan 35.000-40.000 U/gün veya 250 U/kg sc (ikiye bölünmüfl olarak) 2) VTE/PE profilaksisi 5.000 u sc, günde 2-3 kez 3) Koroner arter hastal a- Karars z angina veya b- AMI de trombolitik ajan uygulanmam fl ise 5.000 U (veya 80 U/kg) bolus iv, ard ndan 32.000 U/24 saat iv perfüzyon c- AMI de trombolitik tedavi uygulanm fl ise 5.000 U (veya 80 U/kg) bolus iv, ard ndan 24.000 U/24 saat iv perfüzyon 6 th ACCP Consensus Conference on antithrombotic Therapy (6) Tablo 2. Heparin Doz De iflimi için Örnek Nomogram Bafllang ç dozu: APTZ, <35 sn (<1.5 x kontrol) APTZ, 35-45 sn (1.2-1.5 x kontrol) APTZ, 46-70 sn (1.5-2.3 x kontrol) APTZ, 71-90 sn (2.3-3 x kontrol) APTZ, <90 sn (<3 x kontrol) 80 U/kg bolus, ard ndan 18 U/kg/saat 80 U/kg bolus, ard ndan perfüzyonu 4 U/kg/saat artt r 40 U/kg bolus, ard ndan perfüzyonu 2 U/kg/saat artt r De ifltirilmez. nfüzyon h z n 2 U/kg/saat azalt nfüzyona 1 saat ara ver, daha sonra 3 U/kg/saat azalt 6 th ACCP Consensus Conference on Antithrombotic Therapy (6,9) Heparin tedavisi baflland gün daha sonraki idame antikoagülan gereksinimini karfl layacak olan oral antikoagülan da birlikte bafllanmal d r. Heparin tedavisinin kanama d fl ndaki en önemli komplikasyonu olan heparine ba l trombositopeni (HIT) olas l ilk haftadan sonra artt ndan heparin tedavisi k sa tutulmaya (5-7 gün) çal fl l r (Tablo 3). Örne in VT tedavisinde 5 günlük heparin uygulamas yeterlidir. Ancak yo un ileofemoral ven tromboz- 162

Antikoagülan Tedavi lkeleri lar veya PE olgular nda daha uzun bir süre (7-10 gün ) kullan lmas gerekebilir. Heparin ve oral antikoagülan ortalama 4-5 gün süreyle birlikte verilmeli ve üst üste iki gün süre ile INR de eri hedeflenen (örn. 2-3) de erde olunca heparin kesilmelidir. Heparin tedavisi alt ndaki olgularda HIT olas l nedeniyle trombosit say lar da izlenmelidir. Standart heparin uygulamas için özet öneriler Tablo 3 de yer almaktad r. Tablo 3. Fraksiyone edilmemifl heparin ile antikoagülan tedavi için özet öneriler Örnek: Tan s kesinleflmifl VT Bafllang ç APTZ, PZ ve tam kan say m n yapt r. Heparin tedavisi için kontrendikasyon veya kanama riskini artt ran bir durum olup olmad n denetle (bkz Tablo 5). 80 U/kg iv bolus, ard ndan 18 U/kg/saat iv heparin infüzyonu bafllat. Alt saatte bir APTZ tayin ederek hedeflenen düzeyde olup olmad n kontrol et, gerekirse doz de iflimi yap (Tablo 2). APTZ dengelendiyse ilk günden sonra daha seyrek izlenebilir. lk gün warfarin tedavisine baflla (yükleme dozu tercih edilmez, 5 mg yeterlidir) ve daha sonra INR düzeyine göre warfarin doz ayarlamas yap. Tedavi bafllang c ndan sonraki 3. ve 5. günlerde trombosit say m n tekrarla. Heparin ve warfarin 4-5 gün birlikte verildi inde ve ardarda iki gün INR 2-3 aras nda ise heparini durdur. 6 th ACCP Consensus Conference on Antithrombotic Therapy (9) Heparin Direnci Baz olgularda günlük heparin dozu 35.000 ünitenin üzerinde olmas na ra men hedeflenen APTZ de erleri elde edilemeyebilir. Bu durumda klinik veya laboratuar düzeyde heparin direncinden söz edilir. Heparin direncinin alt nda yatan nedenler aras nda heparin ba lay c protein düzeyinde artma veya endotel ve monositlere yüksek oranda ba lanmas, klirens art fl, prokoagülan (örn. FVIII) art fl ve AT düzeyinde azalma say lmaktad r. FVIII düzeyi normalin üzerinde olan olgularda bazen APTZ de eri beklenenin alt nda olmas na ra men heparinin anti-xa etkisi (antitrombotik etki) de iflmeden kalabilir. Bu olgularda e er anti-xa aktivitesi izlenirse yeterli antitrombotik etkinin varl gösterilebilir. Heparin direnci izlenen olgularda AT düzeyi tayini pek yararl olmaz, çünkü heparin tedavisinin kendisi de AT düzeylerini azaltabildi inden düflük AT düzeyinin olay n sebebi veya heparin tedavisinin sonucu olarak ortaya ç kt n ay rdetmek mümkün de ildir. Buna karfl l k APTZ de erleri istenen düzeyde olan baz olgularda trombozun tekrarlad veya ilerledi i gözlenir. Bu durumda ise klinik heparin direncinden söz edilir. Nedenleri aras nda heparin-at kompleksinin protrombinaz kompleksi içindeki (trombosite ba l ) FXa ve fibrine ba l trombini inhibe edemiyor olmas yan nda bir di er olas l kla heparine ba l trombositopeni geliflmesidir. 163

Teoman Soysal Heparin Tedavisi Komplikasyonlar Afla da heparin tedavisi s ras nda ortaya ç kabilecek komplikasyonlar belirtilmektedir (Tablo 4). Tedavi dozlar nda majör kanama (ölümcül, intrakranyal, retroperitoneal, yat r lmay gerektiren, transfüzyon gerektiren kanamalar) % 3-5 in alt ndad r. Heparin almakta olan hastalarda kanama riskini artt ran faktörler Tablo 5 de belirtilmektedir. Tablo 4. Heparin tedavisi komplikasyonlar Kanama Heparine ba l trombositopeni Osteoporoz Heparine ba l deri nekrozlar Hipoaldosteronizm / hiperpotasemi Lipoproteinlerin h zl klirensi Piapismus Karaci er enzimlerinde artma Alopesi Tablo 5. Heparin tedavisi için kontendikasyonlar / kanama riskini artt ran faktörler Kontendikasyonlar Kanama diyatezi Habis hipertansiyon Serebral kanama Nöroflirürji, göz cerrahisi, epidural anestezi Risk faktörleri Tedaviden önceki 2 haftada ameliyat P. ulkus öyküsü Kanama öyküsü (G S, üriner) 2 haftay geçmemifl trombotik CVA varl Trombosit: < 150.000/mm3 Renal yetmezlik Kötü performans durumu Vücut yüzey geniflli i 70 yafl ve üzeri lave ilaçlar (SKZ, tpa, ASA, GPIIb/IIIa inhibitörleri) Heparin uygulama yolu ve dozu 164

Antikoagülan Tedavi lkeleri Kanama Heparin almakta iken kanama geliflen hastada heparin kesilmeli ve protamin sulfat uygulanmal d r. Bir mg protamin 100 U standart heparini nötralize edebilir. Yeni uygulanm fl 5000 U heparini nötralize etmek için 50 mg protamin verilmesi gerekir. Buna karfl l k infüzyon devam ediyor ise önceki 2-3 saat içinde verilmifl olan heparin miktar dikkate al nmal d r. Saatte 1250 U perfüzyon uygulanan bir hastan n nötralizasyon için yaklafl k olarak 30 mg protamin gereksinimi vard r. Cilt alt yoldan heparin uygulanm fl bir hastada ise tekrarlanan dozlarda protamin infüzyonu gerekebilir. Protamin ile nötralizasyon etkinli ini göstermek için 30. ve 120. dakikalarda APTZ tetkiki yap lmal - d r. Anafilaksi, hipotansiyon ve bradikardi gibi yan etkileri oldu undan protamin infüzyonlar yavafl (1-3 dakika ) yap lmal d r. Heparin alt nda kanamas olan bir olguda heparin d fl nda kanama nedeni olabilecek faktörler de araflt r lmal d r. Heparine Ba l Trombositopeni Heparin uygulanan hastalarda iki tipte trombositopeni ortaya ç kabilir. Klinik olarak önemli olmayan fleklinde tedavinin hemen bafllang c nda trombositlerin ageragasyonuna ba l olarak geçici bir trombositopeni olabilece i bilinir. Bunun için herhangi bir tedavi gerekmez. Buna karfl l k trombosit-pf4 kompleksine karfl antikor oluflumu nedeniyle ortaya ç kan ve heparine ba l trombositopeni (HBT) olarak tan mlanan tablo trombositopeni yan nda tromboz nedenidir ve hayati önem tafl r. Heparin tedavisinin ilk haftas ndan sonra ortaya ç kar. lk tan nd y llarda %5-10 civar nda bildirilmesine ra men son zamanlarda heparin tedavisinin 5-7 günden daha uzun sürdürülmemesi nedeniyle %1 in alt na indi i bildirilmektedir. Bu nedenle bafllang çta ve tedavinin 3-5. gününde trombosit say s kontrol edilmeli, e er heparin tedavisi uzat lm fl ise 7., 10., 14. günlerde de tekrarlanmal d r. Daha önceden heparin kullan lm fl olan hastalarda ikinci defa heparin verildi inde bazen HBT in erken ortaya ç - kabilece i bilinmelidir. Tedavinin 14. gününden sonra görülmesi nadir olmakla birlikte tedavi kesildikten sonra bile ortaya ç kan olgulardan söz edilmektedir. Hem standart heparin hem de DMAH ler HBT nedeni olabilirler. Tedavi s ras nda trombosit say s nda h zl düflüfl ve 150.000/mm 3 ün üzerinde de kalsa bafllang ç de erinin %50 sinin alt na inmesi veya bafllang ç de eri ne olursa olsun trombosit say s n n 100.000/mm 3 ün alt na inmesi durumunda bu sendrom akla gelmeli ve heparin kesilmelidir. Bu olgularda enjeksiyon yerlerinde deri lezyonlar ve sistemik trombotik (arteryel/venöz) fenomenlerin tekrar veya yenilerinin ortaya ç kmas di er özelliklerdir. Bu hastalar n %50-75 inde trombozlar görüldü ü belirtilmektedir. Tan n n kesinleflmesi için HBT antikor tayinini esas alan testler veya heparin-pf4 antijen tayinine yönelik testler önerilir. HBT olgular nda çapraz reaksiyonlar devam edece inden heparin prepe- 165

Teoman Soysal rat n veya çeflidini (örn. DMAH e geçifl) de ifltirmenin faydas yoktur ve denenmemelidir. Bu hastalara trombosit transfüzyonu yap lmas da tavsiye edilmez. Antikoagülan tedavinin devam gerekiyor ise danaparoid, lepirudin veya argatroban gibi yeni antikoagülanlar kullan labilir. Trombosit say s normale ç kana dek bu ajanlardan birisi ile antikoagülan tedavi sürdürülür. Antikoagülan tedavi warfarinle bir süre kombine edildikten sonra tek bafl na warfarin ile devam eder. Düflük Molekül A rl kl Heparin Standart heparin molekül a rl klar, antikoagülan etki ve farmakokinetik yönleri farkl bir grup heparinler toplulu udur. Yan etkileri ve uygulama güçlü ü yeni antikoagülanlar n araflt r lmas na yol açm flt r. Standart heparin fraksinasyon ve depolimerizasyon ifllemlerinden geçirildi inde elde edilen ve molekül a rl 1000-10.000 d (ort. 4500-5000 d) aras nda de iflen bir fraksiyon DMAH olarak adland r l r. Bu fraksiyonlar n genel olarak antitrombin etkileri düflük, buna karfl l k anti-xa etkileri güçlüdür. Anti-Xa: antitrombin etki oranlar mol. a rl klar ile ilgilidir. Anti-Xa etkisi artt kça antitrombotik etki artar. Düflük molekül a rl kl heparinlerin klirensinde renal yol ön plandad r ve böbrek yetersizli i olanlarda (GFR<30 ml/dk) klirensi azald ndan dozlar konusunda özel dikkat gerekir. Ba lanma özellikleri az oldu undan biyoyararl l klar daha fazlad r ve sabit dozlarda etkinlikleri güvenilirdir. Yar ömürleri standart heparinden 2-4 kat daha fazla oldu undan günde bir veya iki kez uygulanmalar yeterli olur. Bu güne kadar yap lan çal flmalarda derin ven trombozunun tedavi ve profilaksisinde DMAH lerin standart heparin kadar etkili olduklar ve daha fazla kanamaya yol açmad klar gösterilmifltir. DMAH kullan m s ras nda da HIT ortaya ç kabilir. DMAH ile tedavide APTZ takibi gerekmedi i, herhangi bir laboratuar yöntemi ile de izlenmeden uygulanabilece i ileri sürülmektedir. Buna karfl l k takibi gereken olgularda (örn. renal yetersizlik, obezite) anti-xa aktivitesi izlenebilir. Bunun için en uygun zaman enjeksiyondan sonraki 4. saattir. Günde tek enjeksiyon yap l yor ise anti-xa aktivitesi 1-2U/mL aras nda, iki enjeksiyon al yor ise 0.6-1 U/mL aras nda tutulabilir. Uygulama s kl n n ve takip kolayl n n getirdi i avantajlar nedeniyle venöz trombozda evde tedaviye olanak sa lam fllard r. DMAH lerde ünite tan m Anti-Xa etkileri üzerinden yap l r. Afla da farkl ünite tan mlar özetlenmektedir (Tablo 6). Düflük molekül a rl kl heparinler VT un profilaksisinde ve tedavisinde, PE tedavisinde, koroner arter hastal klar n n baz koflullar nda (karars z AP in erken dönem tedavisi) kullan m endikasyonlar na sahiptirler. Fakat pratikte standart heparinin kulan ld endikasyonlara paralel olarak kullan ld klar n belirtmek yerinde olur. 166

Antikoagülan Tedavi lkeleri Tablo 6. Düflük molekül a rl kl heparinlerde ünite tan mlar ICU: Institute Choay Unit (Koagülometri) (ör: Nadroparin 0.3 ml; 7500 Anti-Xa ICU) IU: International Unit (WHO) (Kromojenik) ICU x 0.41 = IU (7500 ICU=3075 IU) IU: European Pharmacopeia (plazmas z) ICU x 0.38 = IU (1 ml = 9500 IU) (Ör: Dalteparin 1 mg = 100 IU) Düflük molekül a rl kl heparinler kanamaya neden oldu unda antitrombin aktiviteleri protamin ile nötralize edilebilir. Buna karfl l k anti-xa aktiviteleri yeterince nötralize edilemez. Ayr ca bu konuda yay nlanm fl yeterli klinik deneyim yoktur. Enjeksiyondan sonraki 8 saat içinde protaminin 1 mg n n, enoxaparinin 100 anti-xa ünitesine karfl l k geldi i belirtilmektedir. Kanaman n devam halinde protamin dozunun yar s tekrarlanabilir. Düflük molekül a rl kl heparinler ile tedavide hastan n a rl esas al narak doz belirlenmelidir (Tablo 7). Doz tayininde bu preparatler n farkl etkinlikte olduklar unutulmamal d r. APTZ takibi gerekmemesi d fl nda genel olarak uygulama süresi ve oral antikoagülan ile kombinasyon düzeni standart heparindeki gibi olmal, trombosit say lar izlenmelidir. Oral Antikoagülanlar ki çeflit oral antikoagülan bilinmektedir. Coumarin ve indanedion grubu olarak adland r lan bu antikoagülanlardan bugün yayg n olarak kullan lan coumarin türevleridir. Burada coumarin türevi olan warfarinden söz edilecektir. Coumarinler K-vitamini antagonistleridir. K-vitamini ve 2,3 epoksidinin dönüflümünü engellerler. Etkileri K-vitamini verilmesi ile giderilebilir. K-vitamini, koagülasyon faktörlerinden II, VII, IX ve X un gama karboksilasyonunda rol oynar. K-vitamini eksikli inde veya oral antikoagülan kullan m ile bu Tablo 7. Düflük molekül a rl kl heparinlerin VT tedavisinde kullan m DMAH Doz Dalteparin Enoxaparin 200 anti-xa IU/kg/gün sc (bir defal k doz 18.000 IU yi geçmemelidir) 1 mg/kg x 2/gün sc veya 1. mg/kg/gün (bir defal k doz 180 mg aflmamal d r) Nadroparin 86 anti-xa IU/kg x 2/gün sc veya 171 anti-xa IU/kg/gün (bir defal k doz 171 IU yi aflmamal ) Tinzaparin 175 anti-xa IU/kg/gün sc 167

Teoman Soysal koagülasyon faktörlerinin ikinci karboksilasyonu olan gama karboksilasyon gerçekleflemedi inden karaci erde biyolojik aktivitelerini kazanmadan sentez edilir hale gelirler. K-vitamini antagonistleri sentezleri K-vitaminine ba l olan do al inhibitörler, protein C ve protein S nin de yap m n engeller. Warfarin kemikte sentez edilen gama-karboksiglutamat proteinlerin de karboksilasyonunu engelledi inden gebelik s ras nda al nd nda fetal kemik anomalilerine yol açar. Eriflkin ve çocuklarda ise kemik metabolizmas nda de iflikli e yol açt gösterilmemifltir. Warfarinin koagülasyon faktörleri üzerindeki etkisi erken bafllamaz. Etkili antikoagülan seviyeye birkaç günde ulafl l r. Antitrombotik etkileri 6, antikoagülan etkileri ise 2-3 günde ortaya ç kar. Dahas do al inhibitör olan protein C nin erken azalmas bafllang çta bir hiperkoagülabilite nedeni olabilir. Özellikle do ufltan protein C veya protein S eksikli i olan hastalarda bu durum warfarine ba l deri nekrozu ad verilen bir duruma yol açabilir. Bu nedenle antikoagülan tedaviye heparinle bafllan r ve warfarin eklenerek 4-5 gün birlikte verildikten ve yeterli antikoagülan etki (örn. INR:2-3) sa land ktan sonra heparin kesilerek warfarin ile devam edilir. Ayr ca bafllang çta yüksek dozda uyguland nda FVII düzeyinde h zla ortaya ç kan eksilme henüz yeterince antitrombotik etki oluflmam fl olmas na ra men kanama nedeni olabilir. Bu nedenle art k yükleme dozlar ndan kaç n lmaktad r. Tablo 8 de farkl koagülasyon faktörleri ve inhibitörlerinin warfarin alt ndaki yar ömürleri verilmektedir. Tablo 8. Koagülosyonfaktörleri ve inhibitörlerinin warfarin alt ndaki yar ömürleri Yar ömür (saat) FVII - PrC 6 FIX 24 FX 30 PrS 42 Protrombin 60-96 Etkin bir antikoagülasyon 48-72 saatten önce sa lanamaz. Protein C nin erken azalmas hiperkoagülabilite nedenidir. FVII nin erken azalmas APTZ uzamas nedenidir. FVII, IX azalmas antikoagülan etkiyi, protrombin azalmas antitrombotik etkiyi sa lar. Farmakokinetik özellikler Warfarin gastrointestinal sistemden h zl emilir. Oral dozdan 90 dak. sonra maksimum kan düzeyleri oluflur. Aktif formunun dolafl mdaki T 1/2 si 168

Antikoagülan Tedavi lkeleri 36-48 saattir ve %97 oran nda proteinlere ba lan r. Sadece serbest halde etkilidir. Karaci erde metabolize edilir. Safra ve idrarla at l r. Aktif formlar süte geçmez ancak plasentadan geçebilir. Warfarin tedavisi s ras nda çeflitli nedenler tedavinin etkinli ini de ifltirebilir. Tedavinin seyri s ras nda en dengesiz ve riskli dönem bafllang ç dönemidir. Tedavi yan t nda bireysel farkl l klar olabilece i gibi ayn hastada farkl zamanlarda ayn doza ra men farkl antikoagülan yan tlar görülebilir. Hastan n g da rejiminde de ifliklikle daha fazla K-vitamini al m veya tersi yan nda ilaca uyumsuzluk, gastrointestinal emilim ya da metabolik de ifliklikler ile ilaç etkileflimleri bunlar aras nda say labilir. laçlar K-vitamini emilimini veya sentezini, koagülasyon faktörlerinin klirensini etkileyerek veya koagülasyonun di er yollar nda de ifliklikle ya da warfarin metabolizmas nda de ifliklik yaparak veya proteinlere ba lanma örne- inde oldu u gibi farmakokineti inde de iflikli e yol açarak etkileflimler yaratabilir. Ayr ca hastalarda mevcut olan ilave hastal klar da doz-etki iliflkisinde de iflikliklere yol açabilir. Karaci er hastalar n n warfarine afl r duyarl olmalar buna örnektir. Ayr ca baz ailevi coumarin direnci olgular da bilinmektedir. Tablo 9 da warfarin etkisinde de iflikli e yol açan durumlar ve Tablo 10 da ilaç etkileflimleri özetlenmektedir. Tablo 9. Warfarin etkisinde de iflikli e yol açan durumlar Warfarine afl r yan t Vit K malabsorbsyinou Vit K al m eksikli i Parazitoz Hipermetabolik durumlar Karaci er hastal laç etkileflimleri Azalm fl yan t Warfarin direnci 1- Herediter direnç 2- Kazan lm fl direnç V T K fazlal laç ekileflimleri Warfarin emilimi azalmas Oral antikoagülanlar n klinik kullan m Oral antikoagülanlar n DVT/PE tedavisi ve profilaksisinde (primer ve sekonder profilaksi), protez kalp kapakl veya atrial fibrilasyonlu hastalar n tromboemboli profilaksisinde, periferik arter hastal olanlarda veya yüksek riskli erkeklerde AMI den korunmada, AMI olgular nda inmenin, infarktüs yinelenmsinin önlenmesi veya mortaliteyi azaltmada etkili olduklar gösterilmifltir. Ayr ca kardiyoversiyon uygulamalar nda, baz mitral stenozlu olgularda, mural trombus varl nda, kardiyomyopati olgular nda da kullan l rlar. Akut myokard infarktüsünün sekonder profilaksisi amac yla kullan m n irdeleyen ileriye dönük karfl laflt rmal çal flmalarda yüksek doz warfarin kontrollere göre ve aspirinden daha etkili ancak kanama aç s ndan daha riskli bulunurken, düflük doz warfarinin aspirinle kombinasyonu tek bafl na aspirinden 169

Teoman Soysal daha fazla etkili olmad fakat kanama yönünden daha riskli oldu u bulunmufltur. Orta doz warfarinin aspirinle kombinasyonu ise aspirinden daha üstün bulunmufltur. Warfarin tedavisi s ras nda hastalar protrombin zaman (PZ) ile izlenmelidirler. Protrombin zaman tayininde kullan lan doku tromboplastinleri farkl hassasiyetleri nedeniyle ayn hastada bile farkl sonuçlar verebilmektedir.bu sak ncay gidermek amac yla farkl tromboplastin kitleri aras nda ortak bir referansla karfl laflt r labilirlik sa lanmaya çal fl lm flt r. Dünya sa l k örgütünün oluflturdu u bir doku tromboplastin örne i referans al narak preperatlar n duyarl l klar görecelendirilir. Bu nedenle her kit üzerinde ISI (International Sensitivity Index) olarak adland r lan bir de er vard r. Bu de er protrombin zaman ndan INR (International Normalized Ratio ) hesaplanmas nda kullan - l r; INR= (Hasta PZ/ortalama normal PZ) ISI. INR hastan n kan örne i uluslar aras tromboplastin referans ile çal fl ld nda elde edilebilecek PZ oran n verir. Warfarin tedavisi s ras nda hedeflenen INR düzeyi genellikle 2-3 aras ndad r. Ancak son zamanlarda daha düflük yo unluklu warfarin tedavisinin (INR:1.5-2) tromboz profilaksisindeki etkileri araflt r lmaktad r ve INR<2 düzeyinde warfarin profilaksisinin etkinli ine iflaret eden çal flma da vard r. Ancak bu konu henüz yeterince ikna edici düzeyde aç kl a kavuflmufl görünmemektedir. Baz yüksek riskli mekanik kalp kapa protezlerinde, antifosfolipid antikoru ve tromboz olan olgularda, oral antikoagülan alt nda tekrarlayan trombozlar olanlarda daha yüksek INR de erleri (2.5-3.5) tercih edilir. Ayr ca AMI tekrar n n önlenmesi için warfarin tercih edilecek ise INR düzeyini 2.5 3.5 aras nda tutulmas önerilmektedir. Antikoagülan tedavideki kullan mlar na örnek olarak derin ven trombozu veya pulmoner embolizm tedavisinde, tedavi öncesi PZ (INR) de eri al nd ktan sonra, heparinle ayn gün içinde yükleme dozu vermeksizin, 5 mg gibi bir dozla, warfarin bafllan r. Yafll lar veya beslenme bozuklu u ya da karaci er hastal veya di er nedenlerle kanama riski fazla olan olgulara daha düflük dozlarda bafllanmas önerilmektedir. Ard ndan PZ(INR) günlük olarak izlenir ve iki gün üst üste hedeflenen düzeyde ise ve 4-5 gün heparin ile birlikte verilmifl ise heparin kesilerek tedavi tek bafl na warfarin ile sürdürülür. Daha sonraki 15 günlük sürede haftada 2-3 kez kontrol edilen INR de erleri dengeli ise giderek azalan s kl kla ayda bir INR takibi yeterli olur. INR hedeflenen düzeylerde de ilse doz de iflimleri ile birlikte daha s k takip edilmelidir. Warfarin tedavisinin süresi tedavi endikasyonunun tipine göre de iflkenlik gösterebilirse de özellikle proksimal derin VT unu izleyen sekonder profilakside en az üç ayd r. Distal (bald r) derin ven trombozlar nda progresyon yoksa 6-12 hafta antikoagülan kullan m yeterlidir. Östrojen kullan m, immo- 170

Antikoagülan Tedavi lkeleri Tablo 10.Warfarinve ilaç etkileflimleri Oral antikoagülan etkisinde artma Oral antikoagülan etkisinde azalma 1. S k etkileflim bildirilenler 1. S k etkileflim bildirilenler Amiodaron Oksifenbutazon Glutetimid Androjenler Fenilbutazon Antitiroid ilaçlar Simetidin Klofibrat Barbituratlar Salisilat Cotrimoksazol Rifampin Eritromisin Sulfinpirazon Karbamazepin Glukagon Tamoksifen Kolestiramin Tiroksin Metranidazol 2. Seyrek etkileflim bildirilenler 2. Seyrek etkileflim bildirilenler Allopurinol Aminoglutetimid Omeprazol Spironolakton Ranitidine Oral kontraseptifler Kloral hidrat Tiazid diüretikler Dekstropropoksifen Griseofulvin bilite, travma, cerrahi giriflim gibi geçici bir risk faktörü alt nda VT oluflan hastalarda risk ortadan kalk ncaya kadar ve 3 aydan az olmamak kayd ile (3-6 ay) antikoagülan tedavi sürdürülür. Bu faktörler olmaks z n (idyopatik) DVT oluflan olgularda ise sekonder profilaksi amaçl oral antikoagülan en az 6 ay verilmelidir. Trombofili veya idyopatik zeminde tekrarlayan DVT u olan olgulara, yaflam riske sokan veya al fl lmam fl yerlerde oluflan trombozlardan sonra (a r PE, serebral, mezenterik veya portal ven trombozu), homozigot FV-Leiden, antifosfolipid antikor sendromu, veya antitrombin, protein C veya protein S eksikli i olup idyopatik derin ven trombozu geçirenlerle, birden fazla genetik trombofilik risk faktörü ve spontan trombozu olanlarda, mekanik kalp kapa protezi bulunanlara, kronik veya paroksismal atrial fibrilasyonda, intrakardiyak trombüs varl nda, kapak hastal ve geçirilmifl tromboembolizm öyküsü bulunanlarda ömür boyu antikoagülan uygulan r. Ayr ca kanser olgular nda da ilk trombozdan sonra uzun süreli antikoagülan uygulamak gerekir. Trombofili olgular nda antikoagülan tedavi ve profilaksi ilgili bölümde ayr nt l olarak anlat lmaktad r. Oral Antikoagülan Tedavinin Komplikasyonlar ve Kontrendikasyonlar Oral antikoagülan tedavinin en önemli komplikasyonlar kanama ve warfarine ba l deri nekrozlar d r. Uzun süreli antikoagülan tedavi s ras nda (INR: 2-3) %4-5 civar nda kanama bildirilir. Buna karfl l k majör kanama s kl %2 kadard r. Kanama riskini artt ran faktörler aras nda yüksek INR de eri (>2.5), diyette de ifliklik, ilaç etkileflimi, yafl>75, doza uyumsuzluk, gastrointestinal vd kanama öyküsü veya ülser, kontrolsüz hipertansiyon (>180/100), 171

Teoman Soysal Tablo 11.Oral antikoagülan tedavide doz afl m veya kanama varl nda yap lacaklar INR Kanama Öneri <5Yok Dozu azalt veya bir doz atla. INR teröpotik oldu unda daha düflük bir dozla tekrar bafllan r. INR nin çok hafif art fllar nda hiçbir de ifliklik yap lmayabilir. >5, <9 Yok Bir-iki doz atlan r. INR teröpotik oldu unda daha düflük bir dozla tekrar bafllan r. E er kanama riski olan bir olgu ise K-vitamini 1-2.5 mg oral verilir. INR nin h zla düzeltilmesi isteniyor ise K-vitamini 2-4 mg oral verilir, gerekirse 1 mg l k doz tekrarlan r. >9 Yok Warfarin kesilir. 2-4 mg K-vitamini oral verilir, gerekirse tekrarlan r. INR teröpotik oldu unda daha düflük bir dozla tekrar bafllan r. >20 Var Warfarin kesilir. 10 mg K-vitamini iv (yavafl) verilir, gerekirse 12 saatte bir tekrarlan r veya durumun aciliyetine göre TDP veya protrombin kompleksi infüzyonu ile de desteklenir. Hayat tehdit eden kanamalarda protrombin kompleksi infüzyonu ve 10 mg K-vitamini iv yap l r. 6 th ACCP Consensus Conference on Antithrombotic Therapy (1) serebrovasküler hastal k, karaci er hastal, afl r alkol kullan m, a r anemi ve böbrek yetersizli i say labilir. Taburcu oluflun ilk günleri de kanama aç s ndan riskli günlerdir. Oral antikoagülan kullan m s ras nda doz afl lmas veya kanama oldu unda ya oral antikoagülan kesilir ya da K-vitamini veya taze dondurulmufl plazma veya protrombin kompleksi verilir. Bu uygulamalar INR düzeyi veya kanama ya da kanama riski olup olmamas na göre belirlenir (Tablo 11). Ayr ca doz afl lmas veya INR art fl n n nedenleri de araflt r lmal - d r. INR de eri 2-3 olan bir olguda warfarin kesildi inde 4-5 gün içinde normal INR de erleri elde edilir. E er K-vitamini verilirse bu süre bir güne iner. Ayr ca kanama için ek bir neden olup olmad araflt r l r ve giderilebilir bir problem ise tedavi edilir. Oral antikoagülan tedavi s ras nda kanamas olan olgularda uzun süreli antikoagülan tedavi endikasyonu devam ediyorsa kanaman n alt nda yatan bir anatomik problem araflt r lmal ve mümkünse tedavi edilmelidir. Kanama durduktan sonra antikoagülan tedavi için önemli bir gerekçe devam ediyor ise ve hastaya kanama s ras nda yüksek doz K-vitamini verilmiflse warfarine direnç oluflmufl olaca ndan antikoagülan tedaviye heparinle bafllanmal, warfarin tekrar verilecekse daha düflük INR (<2) hedeflenmeli, hasta daha yak ndan izlenmeli veya alternatif yöntemler (vena kava filtresi, endikasyon uygunsa aspirin) denenmelidir. Oral antikoagülan tedavi için kontrendikasyon oluflturabilecek durumlar Tablo 12 de belirtilmektedir. 172

Antikoagülan Tedavi lkeleri Tablo 12. Oral antikoagülanlar n kontrendike oldu u durumlar Hemorajik diyatez Gebelik Psikoz-demans Zararl madde al flkanl Yaflam tarz n n antikoagülan kullan m na uyumsuz oluflu Warfarine karfl duyurl l k Serebrvasküler olay (hemorajik) A r hipertansiyon Renal yetersizlik Karaci er hastal G S: kanama riskli anatomik lezyonlar Hematüri Patogenezine yukar da de inilen warfarine ba l deri nekrozu olgular seyrek olarak protein C veya protein S eksikli i olmayan olgularda da ortaya ç kabilir. Tedavinin 3-8. günlerinde görülür. Deride a r l petefliler, ekimoz, hemorajik bül ve nekrozlar oluflabilir. Cilt alt ya dokunun fazla oldu u yerlerde daha s k görülür. Yar ömrü k sa olan protein C nin h zl tükenifli sonucu geliflen hiperkoagülabiliteye ba l d r. Tedavi olarak warfarin kesilir, heparine geçilir, plazma verilebilir.. Bu olgularda uzun süreli antikoagülan uygulama gereksinimi varsa tekrar tedavi dozunda heparine geçildikten sonra teröpotik düzeylere birkaç haftada ulafl lmas planlanarak giderek yavaflça artt r lmak suretiyle 2 mg gibi düflük dozda warfarin bafllanabilir. Heparine ancak bu birkaç haftadan sonra son verilmelidir. Bir di er alternatif bu olgulara DMAH ile profilaksi yapmakt r. Gebelerde Antikoagülan Kullan m Gebelik s ras nda antikoagülan kullan m endikasyonlar ; DVT ve PE tedavi ve profilaksisi, kapak hastal klar nda sistemik emboli profilaksisi ve antifosfolipid sendromu olarak özetlenebilir. Embryopati ve fetal kanama riski nedeniyle gebelerde warfarin kullan lmamal d r. Do umdan sonra gerekiyorsa verilebilir. En riskli dönem gebeli in 6-12. haftalar aras ndaki dönem olmakla birlikte warfarin yasa gebeli in tümünü kapsar. Tedavi ve profilakside heparin tercih edilmelidir. Buna tek istisna olarak heparinin tromboemboli riskini yeterince azaltmad ndan kayg duyulan yüksek tromboemboli riskli mekanik kalp kapakl gebeleri belirtenler vard r. Heparin ve DMAH plasentay geçmez ancak gebelerde yar ömrü uzundur. Osteoporoz ve trombositopeni nedeni olabilir. Do umdan 24 saat önce heparine ara verilir. Do umdan sonraki antikoagülan tedavi süresi endikasyona göre tayin edilir. 173

Teoman Soysal KAYNAKLAR 1. Ansell J, Hirsh J, Dalen J, et al. Managing oral anticoagulant therapy. Chest 2001; 119:22S-38S. 2. Fitzmaurice DA, Blann AD, Lip GYH. Bleeding risks of antithrombotic therapy. BMJ 2002; 325; 828-831. 3. Francis CW. Prevention and treatment of venous thromboembolic disease. Thrombosis and Hemorrhage, Loscalzo J, Schafer AI eds. Second Edition. Baltimore, Williams and Wilkins 1998; 1351-1376. 4. Bauer KA. Management of thrombophilia. J Thromb Haemost 2003 ;1:1429-1434. 5. Geerts WH, Heit JA, Clagett PG, et al. Prevention of venous thromboembolism. Chest 2001;119:132S-175S. 6. Haemostasis and Thrombosis Task Force, British Committee for Standards in Haematology. Guidelines on oral anticoagulation: Third Edition. British Journal of Haematology 1998; 101; 374-387. 7. Hirsh J, Dalen J, Andersen D, et al. Oral Anticoagulants: Mechanism of action, clinical effectiveness, and optimal therapeutic role. Chest 2001; 119: 8S-21S. 8. Hirsh J, FRCP (C), FRACP, FRSC, DSc; Fuster V, Ansell J, Halperin JL. American Heart Association/American College of Cardiology Foundation Guide to Waefarin Therapy. J Am Coll Cardiol 2003; 41:1633-1652. 9. Hirsch J, Warkentin TE, Shaughnesshy SG, et al. Heparin and low-molecular-weight heparin. Chest 2001; 119:64S-94S. 10. Hyers MT, Angelli G, Hull RD, et al. Antithrombotic therapy for venous thromboembolic disease. Chest 2001; 119: 176S-193S. 11. Jeske W, Messmore HLJ, Fareed J. Pharmacology of Heparin and Oral Anticoagulants. Thrombosis and Hemorrhage, Loscalzo J, Schafer AI eds. Baltimore, Williams and Wilkins, Second Edition, 1998; 1193-1214. 12. Kearon C, Ginsberg JS, Kovacs MJ, et al. Extended Low-Intensity Anticoagulation for Thrombo-Embolism Investigators. Comparison of low-intensity warfarin therapy with conventional-intensity warfarin therapy for long-term prevention of recurrent venous thromboembolism. N Engl J Med 2003; 349: 631-639. 13. Mannucci PM, Poller L. Venous thrombosis and anticoagulant therapy (Historical review). British Journal of Hematology. 2001; 114: 258-270. 14. Ridker PM, Goldhaber SZ, Danielson E, et al. PREVENT Investigators. Long-term, low-intensity warfarin therapy for the prevention of recurrent venous thromboembolism. N Engl J Med 2003; 348:1425-1434. 15. Walker ID, Greaves M, Preston FE. On behalf of the Haemostasis and Thrombosis Task Force, British Committee for Standards in Haematology. Investigation and management of heritable thrombophilia. British Journal of Hematology 2001: 114; 512-528. 174