Prof. Dr. Ulvi Reha FİDANCI 1
Lipidler Lipidler organizmanın en önemli organik gruplarındandır. Yedek enerjinin organizmada büyük oranda depolanmasını sağlar. 2
Lipidlerin organizmadaki başlıca fonksiyonları şunlardır: 1. Hücre membranlarının yapı taşıdırlar. 2. Hücresel yakıt maddesi olarak depolanırlar. 3. Gereken enerjinin taşınabilir şeklidirler. 4. Böcek ve bakterilerin hücre duvarlarında, bazı bitkilerde ve ciltte koruyucu olarak bulunurlar. 3
Lipidler organizmaya büyük oranda dışardan alınırlar. Az bir kısmı ise organizma tarafından sentezlenir. 4
Bloor a göre bir maddeye lipid diyebilmek için bulundurması gereken özellikler: Suda erimez, eter, kloroform, benzen ve aseton gibi maddelerde eriyebilir olmalı. Canlı tarafından kullanılabilir yapıda olmalı. Yağ asitlerinin esterleri ya da yağ asitleriyle esterleşebilir olmalıdır. 5
Lipidlerin Organizmada Bulunuşu Depo görevi görmeyen dokularda lipid oranı düşüktür; Embriyonal dokuda %1-2 Sperma, yumurta ve beyin dokusunda %7,5-30 oranında lipid bulunur. 6
Depo görevi gören dokulardan deri altı dokusu, mezenterik doku, yağ doku ve kemik iliğinde %90 oranında lipid bulunur. Depo dokulardaki lipidlerin çoğu trigliseritlerden oluşur. Diğer dokularda ise fosfolipid, sterol glikolipid bulunur. 7
8
9
Lipidlerin Sindirimi Besinlerle alınan lipidlerin çoğu trigliseritlerden, daha azı fosfolipidlerden, serbest ve ester kolesterolden meydana gelir. 10
Lipid sindirimi ince bağırsaklarda ester bağlarının hidrolitik olarak parçalanması şeklinde gerçekleşir. Bu parçalanma lipaz enziminin katalitik etkisiyle gerçekleşir. Pankreas tarafından salgılanan lipaz, kalsiyum, sabunlar ve safra tuzlarıyla aktifleştirilir. 11
Lipaz, lipidlerin mikroemülsiyon durumuna gelmesini sağlar. Safra asitleri yüzey gerilimini azaltıcı bir etki gösterir. Mikroemülsiyon durumundaki yağların hidrolizi sonucu trigliseritler, beta-monosakkaritlere ve serbest yağ asitlerine parçalanırlar. 12
Bağırsak kanalındaki kolesterol esterleri, kolesterol esteraz ile kolesterol ve serbest yağ asitlerine, fosfolipidler de lipaz ile fosfogliserit ve serbest yağ asitlerine ayrılırlar. Bu ürünler miselleri oluştururlar ve mukoza hücrelerine alınırlar, serbest yağ asitleri ve kolesterol proteiniyle birleşerek şilomikronları meydana getirirler. 13
Şilomikronlar doku aralarından lenf kanallarına, ordan ductus thorasicusa geçerler. Böylece dolaşıma girerler ve kalp kası, akciğer, karaciğer gibi dokulara taşınırlar. 14
Ruminantlarda Lipid Sindirimi ve Emilimi Ruminantların rasyonlarında yağ miktarı oldukça düşüktür. Bağırsaklarında az miktarda trigliserit bulunur. Bunlar bağırsak mikroflorası tarafından hidrolize edilirler sonra da hidrojenle doyurulurlar. Ruminant bağırsaklarında daha çok doymuş yağ asitleri vardır. 15
Ruminantlarda uçucu yağ asitleri emildikten sonra portal dolaşımla karaciğere giderler. Propiyonik asit en çok karbonhidrat metabolizmasında kullanılır. Asetik ve bütirik asitler de yağ asidi sentezinde kullanılırlar. 16
Lipidlerin Taşınması Lipidler özel proteinlere bağlanarak lipoproteinleri oluştururlar. Böylece suda çözünür hale gelirler. Serbest yağ asitleri de albümine bağlanarak taşınırlar. 17
Kan Lipidleri Trigliseritler, lipoproteinler, fosfolipidler, kolesterol ve serbest yağ asitleridir. 18
Yağ Asitlerinin Biyosentezi Yağ asitleri, hücrelerin büyük ölçüde indirgenmiş yakıt maddeleridirler. Yetersiz beslenme halinde okside olarak organizmaya enerji sağlarlar. Enerji ihtiyacının olmadığı durumlarda ise trigliseritlerin yapısına girerler. Ayrıca fosfolipidler ve glikolipidlerin de yapılarına girerler. 19
Yağ Asitlerinin de novo Biyosentezi Sitoplazmada de novo yağ asidi biyosentezinin ilk basamağı asetil- CoA nın irreversibl bir reaksiyonda malonil-coa ya karboksilasyonudur. Reaksiyon, ATP den sağlanan enerji ile asetil-coa karboksilaz tarafından katalizlenir; CO 2, biotin varlığında bikarbonattan sağlanır. 20
Asetil-CoA karboksilaz, prostetik grup olarak biotin içerir. Biotin, enzim molekülünün üç alt ünitesinden biri üzerindeki bir lizin kalıntısının -amino grubuna, amid bağı vasıtasıyla bağlanmıştır. Asetil-CoA karboksilazın asetil-coa yı malonil-coa ya karboksile etmesi, pirüvat karboksilazın pirüvatı oksaloasetata karboksile etmesine çok benzer. 21
İki basamaklı reaksiyonda önce bikarbonattan türeyen karboksil grubu, ATP ye bağımlı reaksiyonla biotine transfer edilir; ikinci basamakta da biotinil grubu, geçici olarak taşıdığı karboksili asetilcoa ya transfer ederek malonil-coa oluşturur. Sitoplazmada asetil-coa nın irreversibl bir reaksiyonda malonil-coa ya karboksilasyonu gerçekleştikten sonra yağ asitlerinin biyosentezi özel bir yolda ilerler. 22
Yağ asidi sentezindeki reaksiyonların tümü yağ asidi sentaz diye bilinen bir multienzim kompleksi tarafından katalizlenir. Yağ asidi sentaz multienzim kompleksinin ayrıntılı yapısı ve hücredeki lokalizasyonu türden türe farklılık gösterir. 23
Yağ asidi sentezi için, yağ asidi sentaz multienzim kompleksinin uygun açil gruplarıyla yüklenmesi gerekir. Önce asetil-coa nın asetil grubu, kompleksteki β-ketoaçil-acp sentazın Cys SH grubuna taransfer edilir ki bu reaksiyonu asetil-coa-acp transasetilaz katalizler. 24
İkinci bir reaksiyonla malonil- CoA nın malonil grubu da ACP in prostetik grubu olan 4 -fosfopanteteindeki SH grubuna transfer edilir ki bu reaksiyonu da malonil-coa- ACP transferaz (MT) katalizler. Yüklenmiş yağ asidi sentaz multienzim kompleksinde malonil ve asetil grupları birbirine çok yakındırlar ve zincir uzaması için aktiflenmişlerdir. 25
Yağ asitlerindeki uzun karbon atomları zincirlerinin kurulmasını sağlayan temel reaksiyon dizisi, dört basamaktan oluşur. Bir yağ asidi zincirinin oluşmasında ilk basamak, aktif asetil ve malonil gruplarının ACP e bağlı asetoasetil grubu oluşturmak üzere kondensasyonudur. 26
Bu reaksiyon, β-ketoaçil-acp sentaz (KS) tarafından katalizlenir ve asetoasetil-acp ile birlikte bir molekül CO 2 de oluşur CO 2, asetil-coa karboksilaz reaksiyonu vasıtasıyla HCO 3 tan malonil-coa ya giren CO 2 tir. 27
Bir yağ asidi zincirinin oluşmasının ilk basamağında aktif asetil ve malonil gruplarının kondensasyonu ile ACP e bağlı asetoasetil grubu oluştuktan sonra karbonil grubunun indirgenmesi, dehidrasyon ve son olarak çift bağın indirgenmesi basamaklarından sonra ACP e bağlı butiril grubu oluşur. 28
İkinci basamakta, β-ketoaçil-acp redüktaz (KR), asetoasetil- ACP in C-3 teki karbonil grubunu indirgeyerek β-hidroksibutiril- ACP oluşmasını sağlar. Üçüncü basamakta, β- hidroksibutiril-acp ın C-2 ve C- 3 ünden su çıkarılarak çift bağ içeren trans- 2 -butenoil-acp oluşturulur. 29
Dördüncü basamakta, butiril-acp oluşur. Bundan sonra butiril-acp deki butiril grubu, asetil-coa-acp transasetilaz etkisiyle -ketoaçil-acp sentazın Cys SH grubuna transfer edilir. 30
Yağ asidi biyosentezi, asetil-coa, ATP ve NADPH gerektirmektedir ATP, malonil-coa oluşturmak üzere asetil-coa ya CO 2 bağlamak için gerekir, NADPH ise indirgeme reaksiyonları için gerekir. 31
Yağ Asitlerinin Oksidasyonu Kandan sitozole giren yağ asitleri, mitokondriyal membranları doğrudan geçemezler, ancak bir seri enzimatik reaksiyona uğradıktan sonra oksidasyon için mitokondri matriksine alınırlar. Bunun için önce yağ asidi, dış mitokondriyal membranda bulunan yağ açil-coa sentetaz tarafından katalizlenen bir reaksiyonda aktiflenir yağ açil-coa oluşur. 32
Dış mitokondriyal membranda oluşan yağ açil-coa bileşikleri, iç mitokondriyal membrandan geçemezler, bunların mitokondriyal matrikse alınmaları için karnitin gerekir. 33
Yağ asitlerinin mitokondriyal oksidasyonu, üç evrede gerçekleşir: β oksidasyon denen ilk evrede, yağ asitlerinden, karboksilli uçtan başlayarak asetil-coa şeklinde iki karbonlu üniteler art arda çıkarılır. İkinci evrede, β oksidasyon sonucu oluşan asetil-coa nın asetil kalıntıları sitrik asit döngüsünde CO 2 e oksitlenir. Üçüncü evrede, β oksidasyon ve sitrik asit döngüsünde oluşan NADH ve FADH 2 ler solunum zincirine girerler ve oksidatif fosforilasyon sonucu ATP üretilir. 34
Keton Cisimlerinin Biyosentezi Karaciğerde yağ asitlerinin β oksidasyonu sonucu oluşan asetil-coa, sitrik asit döngüsüne girebilir veya yakıt olarak diğer dokulara gönderilmek üzere keton cisimlerine dönüştürülebilir. Keton cisimleri olan asetoasetat, β-hidroksibütirat ve aseton, karaciğerde sentezlenirler ve buradan diğer organlara gönderilirler. 35
Asetoasetatın Oluşması Karaciğerde ilk oluşan keton cismi asetoasetattır. Asetoasetat oluşmasında ilk basamak 2 molekül asetil-coa nın enzimatik kondensasyonudur. İki molekül asetil-coa nın enzimatik kondensasyonu, tiyolaz tarafından katalizlenir, yağ asitlerinin β oksidasyonunun son basamağının basit olarak geri dönüşü biçiminde gerçekleşir ve asetoasetil-coa oluşur. 36
Keton cisimleri olan asetoasetat, β-hidroksibutirat ve aseton, asetoasetil-coa dan oluşurlar. 37
β-hidroksibutirat ve Aseton Oluşumu β-hidroksibutirat, serbest asetoasetatın, mitokondriyal bir enzim olan β- hidroksibutirat dehidrojenaz etkisiyle indirgenmesi suretiyle oluşur. Aseton, sağlıklı kişilerde, asetoasetatın karboksil grubunun kaybı ile çok küçük miktarlarda oluşur. 38
Keton Cisimlerinin Yıkımı Keton cisimlerinin yıkılımı ile oluşan asetil- CoA lar sitrat döngüsünde değerlendirilerek enerji oluşumunda kullanılırlar. 39
Trigliserid Biyosentezi Organizmada sentezlenen veya besinlerle alınan yağ asitleri, organizmanın ihtiyacına göre ya metabolik enerjinin depolanması için triaçilgliserolleri (trigliseridleri) oluştururlar. Bol besinle beslenen fakat aktif olmayan organizmalar, yağ asitlerinin çoğunu depo yağları olan trigliseridler haline dönüştürürler. 40
Karbonhidrat ve proteinlerin fazla miktarda alınması durumunda glukoz ve amino asitlerden trigliserid oluşur, bu olay liponeojenez olarak tanımlanır. Liponeojenez, dihidroksiaseton fosfat ve gliserol-3-fosfat üzerinden doğrudan trigliserid sentezi şeklinde olduğu gibi, mitokondride pirüvattan oluşan asetil-coa üzerinden önce yağ asidi sentezi şeklinde de olabilir. 41
Hayvanlarda trigliserid sentezi, hormonlar vasıtasıyla düzenlenir. İnsülin, glukozun trigliseride dönüşümünü uyarır, glukagon ve epinefrin asetil-coa dan yağ asidi oluşumunu inhibe eder. 42
Şiddetli diyabetli kişilerde, insülin yetmezliğine bağlı olarak, glukozun kullanılmasının yetersizliği yanında yağ asitlerinin oksidasyonunun artması sonucu oluşan asetil-coa ların yağ asitlerine ve sonra trigliseride dönüşmesinde de yetersizlik vardır. 43
Trigliserid sentez yolunda fosfatidat, fosfatidat fosfataz vasıtasıyla, 1,2- diaçilgliserol oluşturmak üzere hidroliz edilir. 1,2-diaçilgliserol, ince bağırsak mukoza hücresinde, 2- monoaçilgliserolden bir açil transferaz vasıtasıyla da oluşturulur. 1,2-diaçilgliserol, üçüncü bir yağ açil- CoA ile reaksiyonlaşarak trigliseride dönüşür, reaksiyonu açil transferaz katalizler. 44
45
Fosfolipid Sentezi Fosfolipidler organizmadaki tüm dokulardan sentezlenebilirler. 46
Seramid Sentezi Sfingozin alkolün açil-coa ile reaksiyona girmesi sonucu seramid sentezlenir. 47
Sfingomyelin Sentezi Seramidin CDP-kolin ile reaksiyona girmesiyle sfingomyelinler sentezlenir. 48
Kolesterol Sentezi Hayvansal organizmada steroid yapısındaki bileşiklerin en önemlisi kolesteroldür. Kolesterol organizma tarafından sentezlenir. İnsan vücudunda günde 1g kolesterol sentezlenebilir. 49
Organizmada kolesterolün sentez yeri başta karaciğer ve deri olmak üzere, adrenal korteks, testisler, ince bağırsaklardır. Yağ dokusu, kas, aorta ve yetişkin beyninde kolesterol biyosentezi çok yavaştır. 50
Kolesterol sentezinde de kaynak asetil-coa dır. Sentez 3 adımda meydana gelir. 51
Birinci adımda asetil-coa ların birleşmesiyle HMG-CoA oluşur. Daha sonra HMG-CoA indirgenir ve mevalonik asit meydana gelir. İkinci adımda mevalonik asit 30 karbonlu doymamış bir hidrokarbon olan squalene dönüşür. 52
Üçüncü adımda squalen 2,3 oksit meydana gelir ve lanosterolü şekillendirir. Lanosterolden kolesterolün oluşumu zimosterol ve desmosterol üzerinden veya 24-25-dihidrolanosterol, metilkolesterol, kolesterol ve 7- dehidrokolesterol üzerinden olur. 53
Karaciğerdeki endojen kolesterol sentezi, gıdayla alınan kolesterol miktarıyla ters orantılıdır. Kolesterol organizmayı dışkıyla terkeder. 54
55
56
57
Kaynakça Tablolarla Biyokimya, Prof. Dr. Tanju ASI Lipid Metabolizması, Prof. Dr. Mustafa ALTINIŞIK Lipid Metabolizması, Prof. Dr. Arif ALTINTAŞ Lipid Metabolizması, Prof. Dr. Ulvi Reha FİDANCI Lipidler, Dr. Serkan SAYINER Lipidler, Prof. Dr. Emine KÖKOĞLU Lipid Metabolizması, Yrd. Doç. Dr. Ebru SAATÇİ Lipid Metabolizması ve Bozukluklar, Prof. Dr. Ayşe CAN 58
59